秦雪榮 陶利軍

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院（呼和浩特010050）

認(rèn)知功能障礙是中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能介于正常老化和癡呆之間的功能狀態(tài)，據(jù)統(tǒng)計(jì)，65歲以上成年人認(rèn)知功能障礙的發(fā)病率為10%～20%，每年約有12%的患者進(jìn)展為癡呆［1］。最新的研究結(jié)果表明，低鈉血癥是認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［2］。即使研究者選擇更保守的血清鈉離子水平作為臨界值（≤137 mmol/L），與對(duì)照組相比，認(rèn)知損害的差異也是顯著不同的［3］。但是目前對(duì)于認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制和病理生理學(xué)尚沒有明確定論，就其主要的危險(xiǎn)因素而言，國(guó)內(nèi)外一致認(rèn)為主要包括：高齡、受教育程度低、電解質(zhì)紊亂、低氧血癥、合并肺部感染等。在排除其他干擾因素后，低鈉血癥患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加2.36倍［4］，因此早期重視低鈉血癥的防治，有助于減少認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。

1 低鈉血癥的分類

根據(jù)血漿滲透壓的不同，可以將低鈉血癥分為高滲性、低滲性和等滲性。其中最常見的是低滲性，包括高容量性、低容量性和等容量性。高容量性常見于心力衰竭、肝硬化和腎功能衰竭等；低容量性常見于利尿劑的應(yīng)用等藥物因素；等容量性常見于抗利尿激素分泌異常綜合征（syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone，SIADH）。高滲性一般由高血糖或甘露醇等的應(yīng)用引起，等滲性多發(fā)生于術(shù)中大量沖洗液沖洗之后，例如宮腔鏡、膀胱沖洗等。

2 低滲狀態(tài)下腦細(xì)胞的變化

血清鈉離子濃度是細(xì)胞外滲透壓的主要決定因素，在生理?xiàng)l件下，腦滲透壓與細(xì)胞外液滲透壓平衡。當(dāng)血漿滲透壓降低時(shí)，由于滲透梯度的影響，水由細(xì)胞外液進(jìn)入腦細(xì)胞，導(dǎo)致腦水腫。與該過(guò)程關(guān)系最密切的是星形膠質(zhì)細(xì)胞，它是一種神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，也是血腦屏障的主要組成成分，對(duì)于維持腦細(xì)胞間隙的液體及電解質(zhì)濃度具有重要意義。最新的研究表明［5］，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞膜上的水通道蛋白（aquaporin，AQP），特別是AQP1亞型和AQP4亞型對(duì)于腦細(xì)胞滲透壓的維持具有重要意義。當(dāng)血漿鈉離子濃度降低時(shí)，由于滲透壓的作用，水通過(guò)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致腦細(xì)胞腫脹。相反，如果細(xì)胞外高滲，水在滲透壓的作用下由細(xì)胞內(nèi)進(jìn)入細(xì)胞外，引起細(xì)胞收縮。已有研究表明［6］，正常的細(xì)胞體積與細(xì)胞內(nèi)離子濃度，對(duì)于維持細(xì)胞的正常功能是至關(guān)重要的。

細(xì)胞自身通過(guò)幾種機(jī)制來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞外低滲狀態(tài)對(duì)細(xì)胞體積的有害影響，這些機(jī)制統(tǒng)稱為調(diào)節(jié)性細(xì)胞容積減?。╮egulatory volume decrease，RVD），其目的是恢復(fù)由低滲狀態(tài)引起的細(xì)胞腫脹。通過(guò)對(duì)離體腦細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)［7］，RVD主要發(fā)生在星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元中，暴露于低滲狀態(tài)下的神經(jīng)元細(xì)胞在第1分鐘內(nèi)體積快速增大至2倍，然后經(jīng)過(guò)體積緩慢減小后，最終在15 min內(nèi)恢復(fù)60%～80%從而達(dá)到體積的穩(wěn)定狀態(tài)，膠質(zhì)細(xì)胞也是如此。但是，并不是所有神經(jīng)元細(xì)胞在低滲狀態(tài)下的表現(xiàn)都相同。

3 低鈉血癥患者認(rèn)知功能障礙的表現(xiàn)

3.1 輕度低鈉血癥的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 低鈉血癥通常根據(jù)血清鈉水平分為輕度（130～135 mmol/L）、中度（125～129 mmol/L）和重度（＜125 mmol/L）。輕度低鈉血癥通常被認(rèn)為是無(wú)癥狀的，但是，在過(guò)去的幾年中，大量的證據(jù)表明忽視低鈉血癥是存在一定風(fēng)險(xiǎn)的。一系列的研究已經(jīng)證實(shí)，輕度低鈉血癥與疾病的預(yù)后不好有關(guān)。PODESTA等［8］在671例沒有心血管疾病、中風(fēng)或癌癥病史的社區(qū)人群中，跟蹤調(diào)查了輕度低鈉血癥的影響，平均隨訪時(shí)間為6.3年，發(fā)現(xiàn)鈉離子水平≤134 mmol/L的患者的年齡、性別、糖尿病、吸煙、心率變異和C-反應(yīng)蛋白等數(shù)據(jù)進(jìn)行校正后，與對(duì)照組相比，認(rèn)知功能明顯減退。老年患者特別容易受到輕度低鈉血癥的不利影響。在老年人群中，低鈉血癥與認(rèn)知功能受損和步態(tài)不穩(wěn)有關(guān)［9］。在一項(xiàng)病例對(duì)照研究中，由于慢性穩(wěn)定性低鈉血癥，在3年內(nèi)就診過(guò)急診科的患者，與對(duì)照組相比，有明顯的認(rèn)知功能損害。也是在此研究中，研究者觀察了16例由于SIADH導(dǎo)致的慢性無(wú)癥狀性低鈉血癥患者，在限制液體攝入量或使用尿素治療后，進(jìn)行了步態(tài)和注意力測(cè)試，鈉離子校正后的低鈉血癥患者與對(duì)照組相比，結(jié)果相似。但是，在低鈉血癥患者組，測(cè)試數(shù)據(jù)卻明顯下降，提示低鈉血癥損害注意力和步態(tài)控制。

3.2 重度低鈉血癥的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn) 重度低鈉血癥包括廣泛的神經(jīng)癥狀和體征，頭痛、躁動(dòng)、意識(shí)的改變、呼吸窘迫、癲癇發(fā)作和死亡［10］，通常稱為低鈉性腦病，已經(jīng)證實(shí)低鈉性腦病中的一些危險(xiǎn)因素與預(yù)后不好有關(guān)，其中大多數(shù)因素是不可控的危險(xiǎn)因素，性別和年齡是一個(gè)典型的例子：由于雌激素通過(guò)抑制Na+-K+-ATP酶來(lái)降低大腦對(duì)低鈉血癥的適應(yīng)性，因此育齡期女性患病的風(fēng)險(xiǎn)增高［11］。

在臨床上，通常很難區(qū)分急性低鈉血癥和慢性低鈉血癥，而且血清Na+水平在125 mmol/L閾值以下時(shí)，臨床表現(xiàn)常比較嚴(yán)重［12］，雖然在院患者數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，較低的Na+水平會(huì)增加患者病死率，但是Na+濃度與病死率并不成線性關(guān)系［13］。所以，將低鈉血癥劃分為重度時(shí)依賴的是臨床癥狀，惡心、意識(shí)錯(cuò)亂和頭痛通常認(rèn)為是中度低鈉血癥，而嘔吐、呼吸窘迫、嗜睡、癲癇發(fā)作以及格拉斯哥昏迷量表（Glasgow）評(píng)分＜8分定義為重度低鈉血癥。雖然中度低鈉血癥患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)較低，但是其病情可能會(huì)迅速惡化。這種分類方法可以進(jìn)行更好的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以便進(jìn)一步的分層治療。

3.3 急性低鈉血癥的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀是低鈉血癥的主要表現(xiàn)，并且與低鈉血癥的嚴(yán)重程度和發(fā)病速度密切相關(guān)。急性低鈉血癥（＜48 h）引起腦細(xì)胞腫脹，如果持續(xù)進(jìn)展，則導(dǎo)致顱內(nèi)壓增高，其臨床表現(xiàn)主要是由滲透性腦水腫引起的混亂、昏迷和癲癇發(fā)作，逐步發(fā)展為死亡。

3.4 慢性低鈉血癥的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn) 慢性低鈉血癥進(jìn)展緩慢，臨床癥狀不典型，容易被忽視，然而，最近的研究表明，慢性低鈉血癥與注意力缺陷和認(rèn)知障礙有關(guān)［14］。在慢性低鈉血癥中，通過(guò)滲透壓的平衡調(diào)節(jié)，腦水腫的程度減輕，從而降低了中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的嚴(yán)重程度。慢性低鈉血癥可導(dǎo)致的輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impair?ment，MCI）［15-16］，這與之后進(jìn)展為癡呆［17］或死亡［18］的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。而且，由低鈉血癥引起的MCI是短暫的，當(dāng)?shù)外c血癥被糾正后，認(rèn)知功能將逐漸恢復(fù)。

動(dòng)物研究證實(shí)，慢性低鈉血癥引起步態(tài)失調(diào)、記憶損害（聯(lián)想記憶）、增加焦慮水平。谷氨酸是已知的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，在持續(xù)14 d低鈉血癥后，小鼠腦細(xì)胞中的谷氨酸減少38.6%［19］，表明低鈉血癥影響突觸的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)傳遞，但是具體的機(jī)制還不清楚。慢性低鈉血癥還會(huì)影響線粒體功能，減少ATP的產(chǎn)生，導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙，而且慢性低鈉血癥導(dǎo)致的行為異常也是可逆的。

4 低鈉血癥導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙可能的機(jī)制

首先，腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin angiotensin sys?tem，RAS）的激活可能在認(rèn)知功能障礙的形成中起作用，低鈉血癥不僅是其標(biāo)志物，而且也是RAS活化的促成因素，RAS活化可以導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，斑塊破裂的患者會(huì)引起中風(fēng)和腦損傷［20］；其次，低鈉血癥被認(rèn)為是炎癥的標(biāo)志，在慢性低鈉血癥患者中觀察到炎性細(xì)胞因子水平升高，這些炎性因子增加導(dǎo)致淀粉狀蛋白連接產(chǎn)生肽，這是阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）的中心致病因子。第三，之前的研究表明，低鈉血癥可誘發(fā)線粒體功能障礙［21］和氧化應(yīng)激［22］，這也是AD發(fā)病的關(guān)鍵因素。第四，海馬在引發(fā)認(rèn)知功能障礙中起重要作用，慢性低鈉血癥通過(guò)降低海馬細(xì)胞ATP的產(chǎn)生誘導(dǎo)記憶喪失。第五，動(dòng)物研究表明，低鈉血癥增加了β淀粉樣蛋白的敏感性，從而導(dǎo)致認(rèn)知障礙［23］。

5 認(rèn)知功能障礙的評(píng)估方法

目前對(duì)于認(rèn)知功能障礙的評(píng)估尚沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，臨床上常根據(jù)研究目的的不同，選擇不同的評(píng)估方法。簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（mini-mental state examination，MMSE）是目前國(guó)內(nèi)外應(yīng)用最廣泛、最有影響力的評(píng)估方法，但其內(nèi)容簡(jiǎn)單，對(duì)于MCI敏感性低，而且受到年齡和受教育程度的影響。蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal cognitive assess?ment，MoCA）是在MMSE的基礎(chǔ)上結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)制定的評(píng)估方法，可重點(diǎn)測(cè)試患者的記憶受損功能，主要包括視空間與執(zhí)行能力、命名、抽象思維、注意力、語(yǔ)言流暢等，其主要功能是篩查MCI，也可以用于診斷和隨訪。與MMSE相比，MoCA的優(yōu)點(diǎn)是可以區(qū)分認(rèn)知功能障礙和癡呆［24］。臨床癡呆評(píng)定量表和日常生活能力量表主要評(píng)估患者的日常生活能力和社交能力。

影像學(xué)檢查如功能性核磁共振成像、結(jié)構(gòu)性MRI以及磁共振波普均可幫助檢測(cè)有無(wú)認(rèn)知功能受損，認(rèn)知功能障礙患者海馬、海馬旁回和扣帶回后部的激活能力降低，且其降低程度與認(rèn)知障礙程度相關(guān)。認(rèn)知功能障礙患者的影像學(xué)檢查還會(huì)呈現(xiàn)出內(nèi)側(cè)顳葉的灰質(zhì)萎縮現(xiàn)象，包括海馬、海馬旁回、杏仁核、丘腦等。通過(guò)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)海馬是否存在萎縮，可間接反映實(shí)際組織受損和神經(jīng)元丟失情況。除此之外，定量腦電圖也可以用來(lái)作為評(píng)估認(rèn)知功能障礙的輔助手段［25］。

6 低鈉血癥的防治

嚴(yán)重的低鈉血癥不宜快速糾正以避免神經(jīng)系統(tǒng)損傷和滲透脫髓鞘綜合征（osmotic demyelinating syndrome，ODS）。ODS是一種與髓鞘損傷有關(guān)的，以急性麻痹和神經(jīng)認(rèn)知功能障礙為特征的神經(jīng)系統(tǒng)病變，主要累積腦橋的中央?yún)^(qū)（腦橋髓鞘溶解癥），也累積大腦的其他區(qū)域，比如丘腦、內(nèi)囊和大腦皮層深部（腦橋外髓鞘溶解癥）［26］。病理學(xué)標(biāo)志包括少突膠質(zhì)細(xì)胞的丟失，凋亡細(xì)胞的出現(xiàn)，巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，但是神經(jīng)元和軸突相對(duì)正常［27］。

低鈉血癥癥狀的嚴(yán)重程度決定了治療的緊迫性和治療目標(biāo)。研究報(bào)道，中度或重度嚴(yán)重癥狀的患者需要緊急治療以降低急性和慢性并發(fā)癥的發(fā)生率，因?yàn)槟X水腫的不良后果遠(yuǎn)高于ODS［28］。因此，對(duì)于出現(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐和癲癇發(fā)作等癥狀的患者，應(yīng)該迅速糾正。延遲糾正低鈉血癥可能會(huì)加重腦水腫，導(dǎo)致不同程度的神經(jīng)損傷和細(xì)胞死亡。

血管加壓素受體拮抗劑（vaptans）或尿素等方法已被證明可逆轉(zhuǎn)中度低鈉血癥［29］。最新的研究表明［30］，用尿素糾正低鈉血癥，相比較vaptans或高滲鹽水而言，試驗(yàn)血癥性脫髓鞘病變發(fā)生率更低，而且用尿素過(guò)度糾正低鈉血癥導(dǎo)致的病死率和神經(jīng)系統(tǒng)損害明顯低于其他兩種。

治療低鈉血癥時(shí)要考慮的另一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題是，即使通過(guò)不同的可用方案進(jìn)行正確的估計(jì)，其治療效果也經(jīng)常是難以預(yù)測(cè)的，因此，在糾正低鈉血癥的過(guò)程中，不斷監(jiān)測(cè)血漿Na+濃度是非常重要的。

低鈉血癥的最佳治療策略尚未明確，但是不適當(dāng)?shù)倪^(guò)度糾正可能導(dǎo)致比疾病本身更為嚴(yán)重的后果，因此臨床醫(yī)生需要意識(shí)到延誤診斷和不恰當(dāng)管理的風(fēng)險(xiǎn)。

7 結(jié)語(yǔ)

已經(jīng)有足夠臨床研究表明低鈉血癥可以導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，但是其確切的發(fā)病機(jī)制還不明確，因此目前大多是根據(jù)疾病的臨床癥狀進(jìn)行對(duì)癥治療。臨床醫(yī)生需要加強(qiáng)疾病的預(yù)防，盡早發(fā)現(xiàn)低鈉血癥等危險(xiǎn)因素，及時(shí)糾正，但同時(shí)低鈉血癥最佳的治療原則也是目前有待考證的問(wèn)題。以上這些均是未來(lái)需要重點(diǎn)研究的領(lǐng)域。