朱群山,王 昊,鄭廣萬,陳 平,王霏宇,吳 正
(1.揚州市江都人民醫(yī)院 普外科,江蘇 揚州 225200;2.江蘇省蘇北人民醫(yī)院 普外科,江蘇 揚州 225200)
結直腸癌(colorectal cancer,CRC)是嚴重危害人類健康的消化道惡性腫瘤,發(fā)病率逐年上升。當前進展期結直腸癌主要采取以根治性手術輔以靜脈全身化療的綜合性治療,但仍有較多患者發(fā)生術后局部復發(fā)和遠處轉移[1]。腫瘤術后亞臨床殘留直接影響腫瘤復發(fā)轉移及遠期生存率,CRC最常見的轉移方式是術后腹膜種植轉移,而術中腹腔保留化療藥物用于預防和治療CRC腹膜種植轉移得到國內外學者的逐步重視。腹腔化療(intraperitoneal chemotherapy)具有獨特藥物代謝動力學優(yōu)勢,腹腔藥物濃度高,而血漿-腹膜屏障(peritoneal-plasma barrier)致血藥濃度相對較低,臨床耐受性及安全性較高。雷替曲塞(Raltitrexed)是一種胸腺合成酶抑制劑,被細胞主動攝取后很快被代謝為一系列聚谷氨酸,具有更強抑制胸腺合成酶作用,繼而抑制細胞DNA的合成,且能潴留在細胞內,長時間發(fā)揮抑制作用[2]。雷替曲塞療效與5-氟尿嘧啶作用相似,但雷替曲塞的副反應發(fā)生率低,研究證實以雷替曲塞為主的腹腔給藥,或腹腔和(或)靜脈給藥可改善晚期結直腸癌患者生存質量,提高5年生存率[3-4]?,F(xiàn)對其腹腔化療的耐受性及安全性進行探討。
1.1 一般資料 選取我院2012年1月~2016年12月收治的直、乙狀結腸癌患者68例。術前經病理學確診,根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)/國際抗癌聯(lián)盟TMN分期系統(tǒng)(2010年第7版)行臨床TMN分期(TMNⅡ、Ⅲ)。術前評估能夠完成腹腔鏡下根治手術,無同時性肝、肺、骨等遠處轉移證據(jù)。術前未接受過新輔助放化療,KPS評分≥80分,術前血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、心電圖檢查無明顯異常,無嚴重心肺基礎疾病,能耐受化療。男41例,女27例;年齡35~77歲,中位年齡66歲。隨機分為2組,A組31例:術中創(chuàng)面雷替曲塞噴灑并術后盆腔保留化療6 h;B組37 例:術中熱蒸餾水手術創(chuàng)面沖洗并保留6 h。2組臨床資料差異無統(tǒng)計學意義,術前均簽署化療知情同意書。
1.2 方法 2組患者均采用氣管插管靜脈麻醉,取膀胱截石位。腹腔鏡操作步驟如下:臍部下1~2 cm處切開,建立二氧化碳氣腹,氣腹壓力約13 mmHg,探查臟器轉移及腫瘤種植灶,超聲刀游離乙狀結腸、直腸系膜,廓清腸系膜下動脈根部淋巴結(No.253),距腫瘤遠端2~5 cm用直線切割閉合器(Endo-GIA)切斷腸管。取下腹部正中切口,長約5 cm,保護切口,移除手術標本,近端腸管置入吻合器抵釘座,重建氣腹。創(chuàng)面徹底止血,生理鹽水沖洗腹腔后吸凈。A組:雷替曲塞4 mg(注射用雷替曲塞2 mg/瓶)予生理鹽水200 mL(43 ℃)稀釋后噴灑游離創(chuàng)面,并保留(43 ℃液體可提高細胞膜的通透性,增加惡性腫瘤細胞對化療藥物的攝取量,更多的藥物能夠進入腫瘤細胞內,提高療效[5])。行直腸-結腸端端吻合,自肛門注入空氣100 mL未見吻合口空氣溢出(我們稱此操作為補胎試驗)。骶前置雙套管一根自右側腹壁Trocar孔引出,術后2 h常規(guī)短暫開放骶前引流管10~30 min不等,觀察引流液性狀,排除術后腹腔出血,繼續(xù)夾閉骶前引流管至術后6 h。B組:重建氣腹后以43 ℃蒸餾水沖洗腹盆腔創(chuàng)面,并于盆腔保留,余方法同A組。術后監(jiān)測體溫,術后第3天行骶前引流液常規(guī)細菌培養(yǎng)了解腹腔感染情況,術后第7天復查血常規(guī)、肝腎功能、免疫細胞活性。術后密切觀察患者消化道反應及腹部癥狀、體征等。術后第2天下床活動,術后24 h預防性低分子肝素鈉抗凝治療。
2.1 圍手術期消化道癥狀及并發(fā)癥發(fā)生情況比較 2組均無死亡病例,未發(fā)生腹腔感染;A組圍手術期惡心嘔吐、腹脹、腹瀉發(fā)生率高于B組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),經對癥處理后患者臨床癥狀很快緩解;2組腹痛發(fā)生率、術后切口感染、包裹性積液、腸梗阻、吻合口瘺發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。術后出現(xiàn)3例吻合口瘺,A組2例,B組1例,予保留骶前雙套管引流,甲硝唑、生理鹽水低壓沖洗,未再次手術。術后切口感染加強換藥后痊愈。腸梗阻發(fā)生在術后7~10日,對癥處理后緩解。A組1例術后出現(xiàn)包裹性積液,表現(xiàn)為下腹部隱痛不適,無發(fā)熱及腸梗阻表現(xiàn)未予特殊處理(見表1)。
表1 2組圍手術期消化道癥狀及術后并發(fā)癥發(fā)生情況
分組A組(n=31)B組(n=37)χ2P惡心嘔吐是825.600.02否2335腹痛是640.980.32否2533腹脹是1484.270.04否1729腹瀉是935.080.02否2234腹腔感染是000.020.90否3137切口感染是240.400.53否2933包裹性積液是101.210.27否3037腸梗阻是210.560.45否2936吻合口瘺是210.560.45否2936死亡是000.020.90否3137
2.2 術后自主排尿時間、骶前引流管拔除時間及腸蠕動恢復時間比較 2組患者術中常規(guī)留置骶前雙套管引流,除3例出現(xiàn)術后吻合口瘺留置骶前雙套管沖洗引流外,2組術后雙套管拔除時間差異無統(tǒng)計學意義?;颊咝g中均留置尿管,術后常規(guī)口服坦洛新緩釋膠囊(改善尿道、膀胱頸平滑肌功能),2組術后自主排尿時間、腸蠕動恢復時間差異無統(tǒng)計學意義(見表2)。
2.3 術后肝腎功能白細胞計數(shù)及細胞免疫功能比較 2組患者手術前1周內、術后第7天肝腎功能、白細胞計數(shù)及細胞免疫功能比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);2組術前與術后肝腎功能、白細胞計數(shù)及細胞免疫功能指標的差值比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表3。
表2 2組術后自主排尿時間、骶前引流管拔除時間及腸蠕動恢復時間比較
自主排尿時間/d骶前引流管拔除時間/d腸蠕動恢復時間/dA組2.9±0.95.2±2.13.2±1.4B組3.1±1.14.7±1.92.7±0.9t0.81011.03021.7788P0.42080.30670.0799
表3 術前術后肝腎功能白細胞計數(shù)及免疫指標比較
指標組別術前1周術后第7天 d±sd配對tP肝功能ALT/(U/L)A組(n=31)19.11±8.2621.23±9.403.14±1.1315.470.00B組(n=37)15.84±10.0118.47±7.692.79±1.1414.890.00t1.27P0.21AST/(U/L)A組(n=31)18.99±6.7120.72±8.791.27±0.977.290.00B組(n=37)16.99±9.1219.14±7.881.18±1.126.410.00t0.36P0.72腎功能BUN/(mmol/L)A組(n=31)4.96±1.565.29±2.472.03±1.5215.470.00B組(n=37)5.27±1.706.01±2.761.37±1.515.520.00t1.79P0.08Cr/(μmol/L)A組(n=31)66.19±15.2165.46±16.290.790.4110.730.00B組(n=37)61.39±27.4870.30±23.120.77±0.489.760.00t0.19P0.85血常規(guī)WBC/(×109/L)A組(n=31)5.78±2.114.91±2.540.78±0.3114.010.00B組(n=37)6.11±1.987.24±2.230.66±0.458.920.00t1.30P0.20免疫指標CD3+/%A組(n=31)49.19±3.9944.31±3.172.85±1.5210.440.00B組(n=37)52.11±4.9847.23±5.762.01±1.587.740.00t2.23P0.06CD4+/%A組(n=31)42.25±6.2730.28±4.113.25±2.776.530.00B組(n=37)38.89±6.5326.11±5.462.89±2.536.950.00t0.56P0.58CD8+/%A組(n=31)31.27±3.9726.90±4.133.17±3.045.810.00B組(n=37)26.55±3.7921.38±4.652.54±2.795.540.00t0.88P0.38NK/%A組(n=31)22.79±1.9910.89±2.145.77±4.267.540.00B組(n=37)21.53±3.6612.31±2.114.53±3.517.850.00t1.29P0.20
直、乙狀結腸癌是臨床常見的惡性腫瘤,多數(shù)患者首診已達中晚期,易出現(xiàn)腹膜種植轉移,僅通過手術并不能徹底消除腹腔內微小種植病灶,因此預防腹膜種植轉移對改善CRC患者的預后,提高5年生存率極具臨床意義。CRC浸潤一旦突破腸壁漿膜,腹腔灌洗脫落細胞學檢查往往呈陽性,即使術中擴大淋巴結廓清范圍,術后局部復發(fā)、轉移率仍較高。惡性腫瘤的復發(fā)轉移主要有以下途徑:血行播散、淋巴道轉移、局部蔓延或種植轉移。對于根治性切除術后的消化道惡性腫瘤,術中腫瘤細胞脫落種植于腹膜腔以及微小癌灶的殘留是術后復發(fā)和轉移最常見的原因[6]。結直腸癌最常見的復發(fā)和轉移部位主要是腹膜,據(jù)報道直腸癌術后腹膜復發(fā)轉移率約為 58%~68%[7-8]。術中腹腔保留高濃度的化療藥物,腫瘤原發(fā)部位的腹膜組織所接觸的藥物濃度明顯高于血漿,化療藥物經腹膜吸收,經門靜脈系統(tǒng)和腹膜后淋巴系統(tǒng)入血,因此腹腔化療不僅能殺滅術中脫落的游離癌細胞,而且還能殺滅淋巴系統(tǒng)、肝臟中轉移的微小病灶,減少發(fā)生同時性、異時性腹腔廣泛轉移的機會[9]。因此,術中保留腹腔化療對預防和治療腹腔種植轉移,改善結直腸癌患者的預后非常重要。術中保留腹腔化療提高了化療藥物局部的有效濃度,降低了靜脈化療的副作用[6]。姜海毅等研究證實,圍手術期腹腔內化療具有獨特的藥代動力學優(yōu)勢,能降低腫瘤細胞的腹腔種植率、減少或延緩復發(fā)、提高生存率[10-11]。
本研究使用雷替曲塞行術中腹腔化療,局部組織藥物濃度高,持續(xù)性腹膜吸收≥6 h,相對靜脈化療血藥濃度低,在殺傷腹腔游離腫瘤細胞及微轉移灶的同時,未見嚴重的術后并發(fā)癥,不影響術后肝腎功能、免疫細胞活性。部分病例術后出現(xiàn)白細胞計數(shù)下降(Ⅰ~Ⅱ級骨髓抑制),經刺激粒細胞再生很快恢復正常,不影響后續(xù)靜脈化療的進行。保留雷替曲塞術中化療操作方便,技術要求不高,臨床上易于開展。不足之處在于本研究病例數(shù)較少,腹腔保留雷替曲塞最佳濃度有待后期進一步調整,對患者術后腹腔局部復發(fā)轉移率及5年生存率影響未進一步深入研究,期待后期大樣本的隨機對照試驗進一步探討。
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