賈釗，胡希鑒，朱亦堃，武彩琴，靳晶

(山西醫(yī)科大學，山西 太原 030001)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)即多原因作用致使患者在睡眠時反復出現(xiàn)低通氣和呼吸中斷，引起間歇性血氧分壓及血氧飽和度下降，伴高碳酸血癥以及睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，進而出現(xiàn)全身多系統(tǒng)病理生理改變。已有研究表明，阻塞性睡眠呼吸暫停是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的獨立危險因素之一，特別多見于成年后起病的糖尿病患者，據(jù)報道合并有阻塞性睡眠呼吸暫停的患者約占77%。美國于2011年公布的糖尿病綜合治療方案的指南第一次明確了應對糖尿病患者完善多導睡眠監(jiān)測篩查，及時對可能存在的阻塞性睡眠呼吸暫停行相關(guān)診療措施。近年來有關(guān) 2型糖尿病及阻塞性睡眠呼吸暫停的交互影響的研究越來越受到重視。糖尿病及OSAHS的患者均可出現(xiàn)骨代謝失衡，共同導致骨代謝紊亂的因素如缺氧狀態(tài)下的炎癥因子分泌、氧化應激等，本文試通過闡述相關(guān)機制來對2型糖尿病合并OSAHS患者的骨代謝變化作一綜述。

1 2型糖尿病與OSAHS相互影響機制

目前國內(nèi)外多項實驗表明OSAHS是2型糖尿病的獨立危險因素之一。睡眠呼吸紊亂可以影響患者的葡萄糖有效代謝、胰島B細胞正常的功能及胰島素敏感指數(shù)等。OSAHS患者均有程度不一的胰島素抵抗，臨床特征為空腹胰島素分泌增加、胰島素敏感指數(shù)下降。有數(shù)據(jù)表明，相對于正常人，輕度 OSAHS患者胰島素敏感性下降約26.7%、中度 OSAHS患者胰島素敏感性下降約36.5%、重度 OSAHS患者胰島素敏感性下降約43.7%[1]。 OSAHS患者碎片化睡眠及間斷性低氧血癥可導致或加重胰島素抵抗，進而發(fā)展為2型糖尿病，其可能的機制有：a)間歇性缺氧。間歇性缺氧狀態(tài)下機體葡萄糖經(jīng)無氧氧化代謝增加，少量丙酮酸代謝成為乳酸進入肝臟維持血糖在正常水平；同時缺氧也會造成外周組織胰島素受體敏感性降低，受體內(nèi)酪氨酸激酶活性下降，使葡萄糖的有效利用減少。 Liyori等[2]實驗發(fā)現(xiàn)，將非肥胖的小鼠暴露于模擬OSAHS的間歇性缺氧環(huán)境中，其全身胰島素敏感性下降，肝糖原輸出沒有減少的情況下，肌肉組織對血清葡萄糖的攝取減少，表明機體在非超重情況下，間歇性低氧仍可造成胰島素抵抗。b) OSAHS時發(fā)生的低氧血癥，可短暫但重復性地刺激中樞和外周化學感受器，使交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增強，下丘腦-垂體-腎上腺軸功能紊亂，導致兒茶酚胺、皮質(zhì)醇等升糖激素水平升高，引起胰島素抵抗增強，導致空腹血糖及餐后血糖升高。Oltmanns等[3]實驗證明，將健康受試者置于氧飽和度75%的環(huán)境30min后行高胰島素正葡萄糖鉗夾檢測，監(jiān)測維持穩(wěn)定血糖水平所需的葡萄糖濃度，通過測量兒茶酚胺和皮質(zhì)醇濃度以及心血管參數(shù)來評估神經(jīng)激素應激反應。與正常氧濃度環(huán)境內(nèi)人群相比，受試者們在缺氧開始后的150min內(nèi)，葡萄糖注射率顯著下降，心率增快，血漿腎上腺素濃度增加，二者均有統(tǒng)計學意義，表明交感神經(jīng)興奮，糖耐量受損。c)睡眠剝奪加重胰島素抵抗。OSAHS患者普遍存在微覺醒，引起睡眠質(zhì)量差、睡眠時間不足、睡眠過程碎片化等表現(xiàn)，這些因素能夠影響下丘腦-垂體-腎上腺軸，導致機體糖皮質(zhì)激素水平增加，使胰島β細胞功能異常，胰島素分泌減少，脂肪動員增加，加重胰島素抵抗。Buxton等[4]的實驗證實，健康成年男性每晚睡眠時間為5h，相較于每晚睡眠時間為10 h時糖耐量會減低，胰島素敏感性減低。d)全身性炎性反應加重胰島素抵抗。在OSAHS患者長期處于反復的間歇性缺氧條件下，NF-κB途徑、低氧誘導因子-1(Hypoxia-inducible factor-1，HIF-1)等通路激活，體內(nèi)炎癥因子如白細胞介素6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等釋放增加，炎癥因子通過影響脂類代謝、脂聯(lián)素代謝、骨骼肌對糖類的攝取等加重胰島素抵抗?？傊琌SAHS可能通過上述機制引起、加重胰島素抵抗，參與2型糖尿病起病。

反之，近年來有學者認為2型糖尿病誘發(fā)、加重 OSAHS可能與糖尿病神經(jīng)病變、微血管病變、胰島素抵抗、呼吸中樞損傷等有關(guān)。 a)肥胖致使患者咽喉部局部解剖結(jié)構(gòu)及代謝水平改變。2型糖尿病患者中約有80%存在超重或肥胖，兩者有可能通過肥胖相互關(guān)聯(lián)?；颊叩闹窘M織易在上下頜部堆積，氣道容易受到壓迫，進而導致氣道上段狹窄塌陷；此外2型糖尿病患者多為中心型肥胖，存在脂肪異位分寸，腹部脂肪組織堆積，腹部壓力增高，膈肌向頭側(cè)移位致使肺活量下降，當患者休息平臥時，氣道負荷進一步加大，在睡眠期容易發(fā)生氣道阻塞事件。Alam等[5]研究表明，人類內(nèi)臟脂肪組織參與激素分泌及炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，如糖皮質(zhì)激素分泌、IL-6，TNF-α、脂聯(lián)素等，可能干擾胰島素信號的表達，下調(diào)PPAR-γ受體的表達，引起或加重OSAHS。 b)糖尿病神經(jīng)病變及微血管病變可加重呼吸運動異常。Bottini等[6]的實驗證明，合并有神經(jīng)病變的2型糖尿病患者較無神經(jīng)病變的患者睡眠期間最低血氧含量更低，呼吸暫停指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI)更高，均具有統(tǒng)計學意義，這可能與支配上呼吸道外圍肌肉的自主神經(jīng)受損有關(guān)；Resnick 等[7]研究證明，糖尿病神經(jīng)病變可能與呼吸中樞功能紊亂有關(guān)；kabitz等[8]實驗證明糖尿病多發(fā)神經(jīng)病變與患者呼吸神經(jīng)肌肉功能損害有關(guān)；高血糖的糖毒性可導致腦細胞缺氧，損害呼吸中樞，進而作用于呼吸運動的調(diào)節(jié)。 T2DM常見并發(fā)癥包括腦出血、腦動脈硬化、腦梗死，均會損傷延髓內(nèi)呼吸中樞，使機體對于呼吸運動的調(diào)控收到影響，誘發(fā)和加重OSAHS。

2 2型糖尿病合并OSAHS對骨骼的作用

近年來大量研究表明2型糖尿病與OSAHS均可導致骨代謝失衡，這兩種疾病引起骨質(zhì)疏松或其他骨病的作用機制既相互獨立，又相互聯(lián)系?？赡芘c以下機制有關(guān)。

2.1 高血糖對骨代謝的影響 2型糖尿病高血糖對于骨代謝的影響，可能通過以下機制實現(xiàn)：a)高血糖對破骨細胞的作用：在鏈脲佐菌素誘導+高脂飲食的糖尿病大鼠模型中，可見大鼠體內(nèi)破骨細胞樣細胞數(shù)量增多，破骨細胞相關(guān)的細胞因子，例如TNF、巨噬細胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor，MCSF)、核因子κB受體活化因子配體(receptor activator for nuclear factor-κB ligand，RANKL)、血管內(nèi)皮生長因子-A(vascular endothelial growth factor A，VEGFA)等表達升高，促進破骨細胞分化[9-11]。b)高血糖對成骨細胞的影響：最近一項體外研究表明，高血糖一方面能夠顯著抑制成骨細胞樣 MG-63細胞的生長，降低骨保護素(osteoprotegerin，OPG) mRNA表達；另一方面改變成骨細胞骨礦化進程，表達多種成骨細胞相關(guān)標記物，如 runt-相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子-2(runt-related transcription factor 2，RunX-2)、1型膠原蛋白等，降低人骨肉瘤細胞MG-63對甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)和活性維生素D的反應性[12]，使過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ)、抵抗素mRNA表達上調(diào)，誘導骨髓脂肪聚集，使骨髓內(nèi)成骨細胞優(yōu)勢性轉(zhuǎn)變?yōu)橹炯毎麅?yōu)勢性，使得骨髓內(nèi)分化成熟的成骨細胞數(shù)量減少，影響骨形成[13，14]。c)晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycationend end products，AGEs)對骨代謝的影響：AGEs是過量的糖和蛋白質(zhì)結(jié)合的產(chǎn)物。相關(guān)動物實驗證實AGEs增加與骨密度和骨強度呈負相關(guān)[15，16]。與破骨細胞表面的非酶糖化終產(chǎn)物受體結(jié)合，介導產(chǎn)生IL-1、IL-6、TNF等，這些物質(zhì)可刺激破骨細胞，使骨表面吸收陷窩的面積擴大，數(shù)目增加，破骨增強；AGEs使骨膠原糖基化，對生長因子促骨原始細胞分化有負面影響，成骨作用受損。

2.2 低氧血癥對骨代謝影響 低氧血癥一方面能夠作用于成骨細胞的增殖、凋亡，同時可以誘導破骨細胞的生成，參與破骨細胞功能的調(diào)節(jié)[17-18]。研究表明，慢性缺氧能夠抑制成骨細胞分化，促進破骨細胞活性，從而加快骨吸收[19-20]。反復發(fā)作低氧血癥會導致應激反應的發(fā)生，產(chǎn)生過多的活性氧(reactive oxygen species，ROS)，進而對骨代謝產(chǎn)出不利影響[21]。此外，OSAHS患者大部分存在炎癥介質(zhì)如IL-6、TNF-α和 C反應蛋白(C-Reactive protein，CRP)分泌增多的現(xiàn)象，這也是骨量丟失的重要危險因素之一。因長期低氧血癥所致酸中毒及炎癥反應，也對骨骼造成不良影響。在動物模型中，酸中毒可激活破骨細胞，抑制骨礦鹽沉積[22-23]。缺氧環(huán)境對骨細胞有較明顯影響，低氧血癥促進小鼠成骨細胞分化為骨細胞[24]，降低大鼠骨硬化蛋白表達[25]。在人類中，炎癥與骨折有關(guān)[26-27]。在阻塞性睡眠呼吸暫停患者中出現(xiàn)的間歇性夜間缺氧會導致骨骼表面局部的反復性的缺血損傷，炎癥因子釋放增加，酸性微環(huán)境形成。

2.3 交感神經(jīng)對骨代謝的影響 2型糖尿病合并OSAHS患者常有交感神經(jīng)興奮性增加。動物實驗可見小鼠成骨細胞上表達腎上腺素能受體，長期緩慢的超出生理濃度的去甲腎上腺素能物質(zhì)通過抑制骨形成和增加骨吸收導致骨量丟失[28]。在慢性應激中，神經(jīng)肽-Y(neuropeptide Y，NPY)的釋放能夠抑制促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)和兒茶酚胺來保護骨骼，而正常生理情況下NPY則有很強的相反的效果，因此，交感神經(jīng)興奮性對骨質(zhì)的影響可能取決于它的病程長短。當交感神經(jīng)興奮性較低時，骨標志物值常常達到頂峰。OSAHS的交感神經(jīng)張力可能會擾亂正常的夜間骨重塑高峰，從而導致骨結(jié)構(gòu)、密度和強度均受到影響。

2.4 NF-κB通路的激活 2型糖尿病合并OSAHS患者缺氧狀態(tài)增強了機體的氧化應激，可激活骨保護素/核因子κB受體激活因子/核因子κB受體活化因子配體(OPG/RANK/RANKL)通路，這是破骨細胞分化中的一個重要信號傳導通路。OPG和RANKL結(jié)構(gòu)相似，均為RANK的配體，能夠競爭性的與RANK結(jié)合，調(diào)節(jié)破骨細胞的活性；RANKL與破骨細胞表面的RANK結(jié)合后，最終可以促進破骨細胞的活化；而OPG與RANK結(jié)合能夠抑制破骨細胞的分化和成熟。黃海濤等[29]認為，當體內(nèi)氧自由基增多時會引起RANKLE表達增多，OPG表達減少，從而是促進破骨細胞分化、成熟，最終造成骨組織損傷。在模擬缺氧環(huán)境下的小鼠，氧化應激與骨吸收增高、骨量減少有關(guān)。Melhus等[30-33]認為低抗氧化水平與骨質(zhì)疏松癥和骨折風險增加有關(guān)。

3 2型糖尿病合并OSAHS的干預治療

3.1 胰島素強化降糖治療 楊歡等[34]的實驗結(jié)果顯示，在對2型糖尿病合并OSAHS的患者采用胰島素強化降糖治療(諾R+諾N)4周后，發(fā)現(xiàn)對照組患者的呼吸暫停及紊亂指數(shù)有所降低，特別是在超重的人群中，改善更為明顯?？赡艿脑蚴且葝u素強化治療后迅速將血糖水平控制在達標水平，減少了高血糖的毒性作用，阻斷2型糖尿病與OSAHS之間相互作用的共同通路，呼吸暫停及呼吸紊亂得以改善。本實驗樣本量較小，臨床上胰島素強化降糖治療對改善OSAHS患者的呼吸功能的療效仍需進一步證實。

3.2 口服藥降糖治療 服用噻唑烷二酮類降糖藥的患者骨折概率明顯高于對照組。糖尿病進展試驗(adiabetes outcome progression trial，ADOPT)研究顯示，在女性糖尿病患者中，服用羅格列酮發(fā)生骨折的風險是服用二甲雙胍的1.9倍，是服用磺脲類藥物的患者的2.3倍。二甲雙胍則與噻唑烷二酮類相反，可以使成骨細胞生成增加，促進骨骼形成及修復，發(fā)生骨折的風險有所降低[35]。合并有OSAHS的T2DM患者血糖波動較大，使用降糖藥時應規(guī)律監(jiān)測血糖，避免低血糖反應，特別是夜間低血糖時間的發(fā)生。

3.3 持續(xù)正壓通氣治療(Continuous Positive Airway Pressure，CPAP) CPAP是目前治療中重度OSAHS方案的首選，它的原理是通過氣道內(nèi)持續(xù)正壓送氣，使上呼吸道持續(xù)充盈擴張，能夠明顯的改善夜間鼾癥、提升睡眠質(zhì)量、改善睡眠結(jié)構(gòu)、糾正夜間缺氧。對于CPAP能否改善胰島素抵抗，是否能夠降低糖化血紅蛋白，目前學界看法并不一致。Dawson等[36]對OSAHS患者實行CPAP治療，動態(tài)血糖監(jiān)測可見夜間血糖水平及變異性均降低，HbAlc在治療前后無下降；West等[37]進行的研究表明，接受CPAP治療組的糖化血紅蛋白和胰島素抵抗情況并沒有得到改善。研究結(jié)果的差異可能與兩組實驗中患者接受治療時間較短、樣本量較少、觀察時間較短有關(guān)。

3.4 外科手術(shù)治療改善OSAHS 當患者存在先天性的氣道狹窄、鼻甲肥厚、鼻中隔偏曲等生理結(jié)構(gòu)異常時，在控制血糖的基礎(chǔ)上，可請耳鼻喉科行相關(guān)整形手術(shù)，包括鼻中隔成形術(shù)、懸雍垂顎咽成形術(shù)、Repose系統(tǒng)骨螺釘舌根(骨)懸吊術(shù)等，恢復正常上氣道結(jié)構(gòu)，達到緩解病情的目的。

OSAHS是易累及多系統(tǒng)的睡眠呼吸疾病，也是T2DM患者中較為常見的并發(fā)癥之一，近年來在糖尿病的診療過程中越來越受到重視。T2DM合并OSAHS患者骨代謝研究尚未有大規(guī)模系統(tǒng)性臨床研究資料，仍需要不同科室醫(yī)務人員加深認識，在流行病學、發(fā)病機制、干預治療等方面加大合作，進行更深層次的研究工作。