王乃堃,陳雯奕,張曉燕, 陸麗娟

1.徐州醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，江蘇 徐州 221004；2.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院疼痛科，南京 210008陸麗娟：教授，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，中華醫(yī)學(xué)會疼痛學(xué)分會微創(chuàng)學(xué)組委員，中國女醫(yī)生協(xié)會疼痛學(xué)分會常務(wù)委員

疼痛嚴(yán)重影響人類的生活質(zhì)量，它不僅僅是衡量疾病的第五大生命體征，慢性疼痛還是一種疾病。臨床疼痛的常規(guī)治療包括非藥物療法(針刺療法、物理因子治療等)、藥物治療、微創(chuàng)介入治療及手術(shù)等。藥物治療因其效價優(yōu)良、適用范圍廣而成為基礎(chǔ)的治療方式，但藥物應(yīng)用須遵循規(guī)范化治療原則：有效、安全及個體化，即有效地消除疼痛，最大可能地減少不良反應(yīng)的發(fā)生，個體化用藥，以提高患者依從性，旨在提高患者的生活質(zhì)量。

1 疼痛藥物治療現(xiàn)狀

藥物治療是疼痛治療最基本、最常用的治療方法。常用的藥物為阿片類鎮(zhèn)痛藥、非甾體抗炎藥、抗抑郁藥和抗驚厥藥物等，這些藥物在解除患者的疼痛中發(fā)揮了極大作用，但仍不能完全滿足臨床需要。一方面，藥物的不良反應(yīng)，如非甾體抗炎藥的胃腸道反應(yīng)、過敏、肝損傷等，阿片類藥物的呼吸抑制、成癮等，限制了其臨床應(yīng)用，且劑量過大時相應(yīng)的不良反應(yīng)也會增強(qiáng)。另一方面，因藥物局限性，不少疼痛難以通過單一用藥得到有效控制。

疼痛的病理生理機(jī)制復(fù)雜，治療時需要針對不同機(jī)制進(jìn)行聯(lián)合用藥，即同時使用兩種及以上不同機(jī)制的藥物，如非甾體抗炎藥聯(lián)合阿片類藥物，以達(dá)到最佳治療效果。同時減少單方藥物的給藥劑量或給藥次數(shù)，增加其安全性，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，因而據(jù)此提出了“復(fù)方鎮(zhèn)痛藥物”這一概念。

2 復(fù)方阿片類藥物的治療作用

復(fù)方鎮(zhèn)痛藥在臨床的應(yīng)用日益廣泛，與單一用藥相比，復(fù)方制劑中每種藥物的劑量比單方使用時降低，并且通過藥物的協(xié)同作用，其鎮(zhèn)痛效果常優(yōu)于單方。復(fù)方制劑的不良反應(yīng)發(fā)生率也因各自劑量的降低而下降，患者的依從性也大大提高。

目前，復(fù)方阿片類鎮(zhèn)痛藥主要有氨酚曲馬多、氨酚待因、洛芬待因、氨酚氫可酮、氨酚羥考酮。

2.1 氨酚曲馬多

2.1.1 藥理及應(yīng)用 氨酚曲馬多(對乙酰氨基酚325 mg/曲馬多37.5 mg)是由對乙酰氨基酚與鹽酸曲馬多組成的復(fù)方制劑。曲馬多為非阿片類中樞性鎮(zhèn)痛藥，具有較弱的μ受體激動作用，并對去甲腎上腺素和5-羥色胺的再攝取有弱抑制作用。由于曲馬多的鎮(zhèn)痛作用相較于其他阿片類較弱，且其安全性也無明顯優(yōu)勢，故一般不推薦為一線用藥[1]。對乙酰氨基酚是一種非阿片、非水楊酸類藥物，可能具有多重作用機(jī)制，包括抑制NMDA或P物質(zhì)介導(dǎo)的NO合成及抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中前列腺素的釋放[2]。對乙酰氨基酚對血小板及凝血機(jī)制無影響，可用于對阿司匹林過敏、不耐受或不適于應(yīng)用阿司匹林的患者(如血友病及其他出血性疾病等)。

氨酚曲馬多適用于各種中重度急慢性疼痛的治療，如癌性疼痛[3]、外傷后及術(shù)后疼痛、骨性關(guān)節(jié)炎、慢性腰痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛(PHN)、糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)的治療[4]。

2.1.2 不良反應(yīng) 氨酚曲馬多最常見的不良反應(yīng)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)(頭暈和嗜睡)和胃腸道系統(tǒng)(惡心、嘔吐和便秘)[5]。

2.2 氨酚待因

2.2.1 藥理及應(yīng)用 氨酚待因(對乙酰氨基酚300 mg/磷酸可待因15 mg，對乙酰氨基酚500 mg/磷酸可待因8.4 mg)是對乙酰氨基酚與磷酸可待因的復(fù)方制劑。磷酸可待因是嗎啡的甲基衍生物，為中樞型的弱阿片類藥物,其鎮(zhèn)咳作用約為嗎啡的1/4，鎮(zhèn)痛作用約為嗎啡的1/10[6],但仍然比普通解熱鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)，要通過抑制前列腺素合成酶，引起下丘腦前列腺素合成減少，在一定程度上阻斷疼痛信號的傳遞[7]。

氨酚待因是中等強(qiáng)度的鎮(zhèn)痛藥，對創(chuàng)傷性疼痛和兼有發(fā)熱、咳嗽的疼痛尤為適用，常用于治療手術(shù)后疼痛、骨折、中度癌痛、骨關(guān)節(jié)疼痛、軟組織損傷、牙痛等[8]。

2.2.2 不良反應(yīng) 氨酚待因服用常規(guī)劑量偶可出現(xiàn)頭昏、出汗、惡心及嗜睡等不良反應(yīng)。此外，便秘也是氨酚待因常見的不良反應(yīng)。磷酸可待因可提高胃腸道及其括約肌張力，抑制腸道的推進(jìn)性蠕動；并能減少膽汁和胰液分泌，延長胃排空時間，使內(nèi)容物變干變硬引起便秘。此外，磷酸可待因有中樞抑制作用，能使排便反射減弱引起便秘。因此，老年患者或習(xí)慣性便秘患者服用此藥時要慎重。另外，氨酚待因亦有嚴(yán)重不良反應(yīng)，如急性溶血、腎功能衰竭[9]及肝損傷的報道。

2.3 洛芬待因

2.3.1 藥理及應(yīng)用 洛芬待因(布洛芬200 mg/磷酸可待因12.5 mg,布洛芬200 mg/磷酸可待因13 mg)由布洛芬和磷酸可待因組成。布洛芬是目前國內(nèi)應(yīng)用最廣泛且較安全的非甾體抗炎藥，通過對環(huán)氧合酶的抑制減少前列腺素的合成而產(chǎn)生抗炎、抗風(fēng)濕和鎮(zhèn)痛作用，并通過下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞而起到解熱的作用?？纱蚴侨醢⑵愃幬?，可通過中樞和外周的阿片受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，同時具有明顯的鎮(zhèn)咳作用，目前是慢性非癌痛中度疼痛的一線用藥[10]。

洛芬待因主要適用于多種原因引起的中等程度急慢性疼痛，尤其在骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)增生、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等炎性疼痛更具有優(yōu)勢[11]。洛芬待因亦可使中度癌痛的患者獲得較高的鎮(zhèn)痛緩解率，對重度疼痛亦有一定療效，可作為二階梯鎮(zhèn)痛藥推薦臨床應(yīng)用[12]。

2.3.2 不良反應(yīng) 洛芬待因常見不良反應(yīng)為胃部不適，偶有頭昏、惡心嘔吐、便秘和皮疹，臨床使用中安全性較高，沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)[13]。

2.4 氨酚氫可酮

2.4.1 藥理及應(yīng)用 氨酚氫可酮(對乙酰氨基酚500 mg/氫可酮5 mg)是對乙酰氨基酚與氫可酮的復(fù)方制劑。氫可酮為半合成中效阿片類鎮(zhèn)痛止咳藥，μ阿片受體激動劑，作用于中樞性神經(jīng)系統(tǒng)和平滑肌，鎮(zhèn)痛作用比嗎啡稍強(qiáng)，不良反應(yīng)與可待因相似。氫可酮主要經(jīng)肝臟肝藥酶細(xì)胞色素P450中CYP2D6和CYP3A4分別代謝為氫嗎啡酮和甲氫可酮，而氫嗎啡酮對μ阿片受體的親和力比原型藥物高，因此CYP2D6表型影響其鎮(zhèn)痛效果[14]，其變異可使藥物鎮(zhèn)痛效果不佳或者產(chǎn)生不良反應(yīng)[15]。對乙酰氨基酚以外周鎮(zhèn)痛作用為主，兩者進(jìn)行配伍可起到協(xié)同鎮(zhèn)痛作用。氨酚氫可酮是中重度慢性非癌痛的一線用藥[10]，起效快、持續(xù)時間長、副作用較少是其優(yōu)點，可用于術(shù)后疼痛、創(chuàng)傷性疼痛、骨骼肌關(guān)節(jié)疼痛等[16]。氨酚氫可酮也可作為癌痛治療第二階梯的藥物。

2.4.2 不良反應(yīng) 常見的不良反應(yīng)包括頭暈、鎮(zhèn)靜及惡心嘔吐。嚴(yán)重不良反應(yīng)可有呼吸抑制、不規(guī)則呼吸或周期性呼吸的可能[17]。

2.5 氨酚羥考酮

2.5.1 藥理及應(yīng)用 氨酚羥考酮(對乙酰氨基酚325 mg/羥考酮5 mg)是對乙酰氨基酚和鹽酸羥考酮的復(fù)方制劑。羥考酮是從生物堿蒂巴因中提取合成的半合成阿片類激動藥物,主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和平滑肌,其鎮(zhèn)痛作用與其在脊髓和下行抑制系統(tǒng)中的受體激動活性有關(guān)[18]。對乙酞氨基酚是乙酰苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥,具有周圍神經(jīng)鎮(zhèn)痛的作用。氨酚羥考酮對中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)具有雙重鎮(zhèn)痛作用,并且低劑量羥考酮和對乙酰氨基酚組成的組方藥物可以降低對乙酚氨基酚相關(guān)肝毒性的風(fēng)險。

2.5.2 臨床應(yīng)用 氨酚羥考酮適用于各種原因引起的中重度急慢性疼痛。用于術(shù)后疼痛方面，氨酚羥考酮能明顯緩解全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后的疼痛,促進(jìn)早期功能康復(fù),提高患者對手術(shù)的滿意度,且并發(fā)癥發(fā)生率低[19]。在治療骨性關(guān)節(jié)炎方面，氨酚羥考酮片可以提供有效的鎮(zhèn)痛效果[20]，明顯改善生活質(zhì)量。也可應(yīng)用于輕、中度癌痛及暴發(fā)痛的控制。亦有研究表明，在非甾體類抗炎藥基礎(chǔ)上聯(lián)合使用氨酚羥考酮治療急性腰背痛時，不會增加疼痛緩解和功能改善的療效[21]。

2.5.3 不良反應(yīng) 氨酚羥考酮常見不良反應(yīng)為頭昏、眩暈、嗜睡、惡心嘔吐，亦可有便秘、皮疹等。需要注意其嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，如呼吸抑制、循環(huán)衰竭、低血壓和休克。

3 結(jié)語

疼痛影響著患者的生活質(zhì)量，隨著現(xiàn)代生活節(jié)奏的加快以及社會老齡化的到來，疼痛的發(fā)病率不斷上升，成為全世界關(guān)注的重要健康問題之一。藥物治療是疼痛治療的重要組成部分，需要遵循規(guī)范化治療原則，合理使用鎮(zhèn)痛藥物，而如何發(fā)揮藥物最大療效、降低藥物不良反應(yīng)一直是臨床研究的目標(biāo)和努力方向。但疼痛治療絕不只是藥物治療，在藥物治療效果不佳時，須及時選擇微創(chuàng)介入等治療手段，最大程度地減輕患者疼痛，臨床治療疼痛的最終目的是提高患者的生存質(zhì)量。