吳良寧 鄭麗欽 林國盛 陳國歡 林群英

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome, OSAHS)是指睡眠過程中反復(fù)出現(xiàn)上氣道完全或不完全阻塞，導(dǎo)致呼吸中斷或停止，臨床表現(xiàn)為打鼾、夜間睡眠質(zhì)量差、白天嗜睡沒精神、注意力不集中、工作效率低，嚴(yán)重者可出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙、性格改變、抑郁等癥狀[1-2]。2003年國內(nèi)一項(xiàng)OSAHS流行病學(xué)調(diào)查顯示我國成人OSAHS的患病率為3.62%[3]。歐美OSAHS流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，有臨床意義的中年男性O(shè)SAHS患病率為14%～49%，并且這個(gè)數(shù)據(jù)將隨著全球肥胖率的增加而增高[4]。

近年來，多項(xiàng)研究顯示OSAHS與癌癥相關(guān)[4-5]，如Palamaner等[6]對(duì)34 848例OSAHS患者和77 380例非OSAHS患者進(jìn)行系統(tǒng)回顧和薈萃分析，評(píng)估了OSAHS和癌癥發(fā)病率的關(guān)系，未經(jīng)處理的數(shù)據(jù)顯示，OSAHS組的癌癥發(fā)病率顯著高于對(duì)照組；調(diào)整傳統(tǒng)的癌癥風(fēng)險(xiǎn)后，OSAHS組的癌癥患病率仍較對(duì)照組高。Nieto等[7]對(duì)1 522例OSAHS患者進(jìn)行了22年隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)OSAHS會(huì)增加癌癥的病死率。Campos-Rodriguez等[8]對(duì)5 600例OSAHS患者進(jìn)行多中心臨床隊(duì)列分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)重度OSAHS患者因癌癥死亡的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)是正常人群的近兩倍，在男性和年齡65歲以下的患者中此種風(fēng)險(xiǎn)更高。以上研究均表明，OSAHS與癌癥存在相關(guān)性，OSAHS會(huì)增加癌癥的發(fā)病率和死亡率。

對(duì)于OSAHS與癌癥相關(guān)性研究，目前國內(nèi)外研究大多集中在系統(tǒng)回顧、薈萃分析、模擬OSAHS動(dòng)物模型研究等方面，而OSAHS患者作為腫瘤高危人群，其體內(nèi)的癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)水平是否升高，目前國內(nèi)外研究均未見此類報(bào)道。本文通過直接檢測OSAHS患者體內(nèi)血清CEA水平，能間接反應(yīng)出OSAHS與癌癥的相關(guān)性，并通過檢測OSAHS患者血清T淋巴細(xì)胞亞群(T lymphocyte subsets, T-LS)水平，分析其是否存在免疫功能改變，探討OSAHS患者體內(nèi)血清CEA水平變化是否與其免疫功能改變有關(guān)，旨在為OSAHS患者癌癥發(fā)病率增高的機(jī)制提供依據(jù)和參考。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取2015年3月至2017年1月期間因睡眠過程中打鼾、呼吸驟停、憋醒、白天嗜睡、乏力、沒精神等癥狀而到莆田學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科就診并經(jīng)完善相關(guān)檢查確診為成人OSAHS的患者共169例。嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，最終納入85例對(duì)象為觀察組，其中男性患者74例，女性患者11例，年齡18～71歲，平均(47.14±12.11)歲。同期選取32例健康體檢者作為對(duì)照組，其中男性28例，女性4例，年齡19～70歲，平均(46.28±10.31)歲。所有被納入的對(duì)象均簽署知情同意書。入院后常規(guī)記錄患者姓名、性別、年齡、體重、身高、頸圍、腹圍、發(fā)病時(shí)間等一般資料，并行血常規(guī)、生化、甲狀腺功能、心電圖等檢查。

二、評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

1. 納入標(biāo)準(zhǔn)： 所有研究對(duì)象均經(jīng)多導(dǎo)圖睡眠(polysomnography, PSG)監(jiān)測，符合2011年1月中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)睡眠呼吸障礙學(xué)組制定的《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(2011年修訂版)》OSASH診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，即存在夜間打鼾、鼾聲不規(guī)則、憋醒、夜尿增多、白天嗜睡(Epworth嗜睡量表，ESS評(píng)分≥9分)等臨床典型癥狀，查體可見上氣道任何部位的狹窄或阻塞，且呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index, AHI)大于5次/h，最低血氧飽和度(lowest pulse Oxygen saturation, LSaO2)<90%。

2. 排除標(biāo)準(zhǔn)： ①自身免疫性疾病、免疫缺陷性疾病、變態(tài)反應(yīng)性疾病、長期營養(yǎng)不良、血液內(nèi)分泌系統(tǒng)性疾病、病毒感染及使用免疫功能調(diào)節(jié)劑等可能導(dǎo)致免疫功能改變的患者；②患有癌癥或癌癥家族史、長期吸煙、酗酒、吃腌制燒烤食物、高脂肪低纖維飲食、作息不規(guī)律、職業(yè)接觸粉塵、石棉塵、長期接觸射線輻射、有害氣體、廚房油煙等會(huì)導(dǎo)致患癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加的患者；③患有急慢性肝炎、肝硬化、酒精肝、膽道阻塞、膽囊炎等肝功能異常的患者、孕產(chǎn)婦；④近一個(gè)月內(nèi)有發(fā)熱、感冒、肺炎等急性感染病史；⑤接受過持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure, CPAP)、口腔矯治器或外科手術(shù)等睡眠呼吸疾患?？浦委煹腛SAHS患者； ⑥經(jīng)詳細(xì)告知其研究目的，不愿意參與者。

三、病例分組

1. 對(duì)照組： 32例健康體檢者，近一個(gè)月內(nèi)無感冒、肺炎、急性胃腸炎等急性感染病史，且均經(jīng)PSG監(jiān)測后，AHI<5次/h，LSaO2>90%，排除 OSAHS診斷。

2. OSAHS組： 85例符合OSAHS診斷的成人OSAHS患者，根據(jù)病情嚴(yán)重程度的不同，分為輕度組、中度組和重度組。根據(jù)病程長短的不同，分為長病程組和短病程組。

(1)根據(jù)OSAHS病情分組： 按最新指南[2]，以AHI為主要判斷標(biāo)準(zhǔn)，夜間LSaO2為參考，將OSAHS患者病情嚴(yán)重程度分為輕度、中度和重度，即：輕度組：AHI：5～15，LSaO2：0.85～0.90。中度組：AHI：15～30，LSaO2：0.80～0.85。重度組：AHI>30，LSaO2<0.80。

(2)根據(jù)OSAHS病程分組： 所有入選的研究對(duì)象詳細(xì)詢問病史，按OSAHS發(fā)病長短，將病程小于5年的列為短病程組，將病程大于5年的列為長病程組。

四、研究方法

1. 實(shí)驗(yàn)儀器： 多導(dǎo)圖睡眠監(jiān)測儀(澳大利亞Compumedics公司生產(chǎn))；FACSCaliburTM流式細(xì)胞儀及配套的BD Multitest試劑盒(美國Becton Dickinson公司生產(chǎn))； i-CHROMA Reader免疫熒光分析儀及配套的癌胚抗原檢測試劑盒(韓國BoditechMed Inc公司生產(chǎn))。

2. 多導(dǎo)圖睡眠監(jiān)測： 對(duì)所有入選的患者進(jìn)行連續(xù)7 h的夜間PSG監(jiān)測，包括體位、鼻呼吸氣流、SaO2、腦電圖、心電圖、二導(dǎo)眼電圖、下頜頦肌電圖、脛前肌肌電圖、鼾聲、胸腹呼吸運(yùn)動(dòng)等。所有數(shù)據(jù)均先自動(dòng)分析再由專業(yè)人員手動(dòng)復(fù)核修正。監(jiān)測當(dāng)天不能飲用咖啡、濃茶、酒，禁止口服鎮(zhèn)靜安眠類藥物、中樞興奮類藥物。

3. 癌胚抗原檢測： 所有受試者均于次晨醒后以無菌方式采集外周靜脈血2 ml(9號(hào)非抗凝管)，由我院檢驗(yàn)科專業(yè)人員使用癌胚抗原檢測試劑盒(i-CHROMATM CEA)在i-CHROMA Reader免疫熒光分析儀上完成血清癌胚抗原濃度的檢測。

4. T淋巴細(xì)胞亞群檢測： 所有受試者均于次晨醒后以無菌方式采集外周靜脈血3 ml(EDTA-K抗凝管)，由我院檢驗(yàn)科專業(yè)人員使用BD Multitest試劑盒在FACSCaliburTM流式細(xì)胞儀上完成血清T-LS濃度的檢測。具體步驟參照文獻(xiàn)[20]。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、臨床基礎(chǔ)資料比較

1. OSAHS組與對(duì)照組臨床基礎(chǔ)資料比較: 與對(duì)照組相比，OSAHS組的AHI明顯升高(P<0.05)，LSaO2明顯下降(P<0.05)。而兩組之間的性別比例、年齡、BMI均無顯著差異(P>0.05)，見表1。

2. 不同OSAHS病情分組臨床基礎(chǔ)資料比較： 各組組之間的年齡、性別比例均無明顯差異(P>0.05)。對(duì)照組、輕度組和中度組之間的BMI無顯著差異(P>0.05)，而重度組的BMI明顯高于其他三組(P<0.05)。各組之間的AHI和LSaO2均具有明顯差異(P<0.05)，隨著病情嚴(yán)重程度的加劇，AHI逐漸升高，LSaO2逐漸下降，見表2。

3. 不同OSAHS病程分組臨床基礎(chǔ)資料： 三組之間的年齡、性別比例均無明顯差異(P>0.05)。長病程組患者的BMI高于短病程組和對(duì)照組(P<0.05)。對(duì)照組和短病程組之間BMI無明顯差異(P>0.05)。各組之間的AHI和LSaO2均具有明顯差異(P<0.05)，隨著病程的變長，AHI逐漸升高，LSaO2逐漸下降，見表3。

二、患者外周血清CEA和T-LS比較

1. OSAHS組與對(duì)照組的CEA和T-LS比較: 與對(duì)照組相比，OSAHS組患者的血清癌胚抗原水平升高(P<0.05)，CD3+CD4+T細(xì)胞百分率和CD4+/CD8+比值均明顯下降(P<0.05)。而兩組之間的血清CD3+和CD3+CD8+T細(xì)胞百分率均無顯著差異(P>0.05)，見表4。

2. 不同OSAHS病情分組CEA和T-LS比較： 重度組血清CEA水平明顯高于對(duì)照組、輕度組和中度組，差異均具有意義(P<0.05)，而另外三組之間的血清CEA均無明顯差異(P>0.05)。各組之間血清CD3+和CD3+CD8+T細(xì)胞百分率均無明顯差異(P>0.05)。輕度組和中度組血清CD3+CD4+T細(xì)胞百分率均明顯低于對(duì)照組，重度組血清CD3+CD4+T細(xì)胞百分率明顯低于對(duì)照組、輕度組和中度組(P<0.05)。輕度組和中度組之間的血清CD3+CD4+T細(xì)胞百分率無明顯差異(P>0.05)。重度組CD4+/CD8+比值明顯低于對(duì)照組、輕度組和中度組，中度組CD4+/CD8+比值明顯低于對(duì)照組，差異均具有顯著意義(P<0.05)。而對(duì)照組和輕度組之間的CD4+/CD8+比值無明顯差異(P>0.05)，見表5。

表1 OSAHS組與對(duì)照組臨床基礎(chǔ)資料比較

表2 不同OSAHS病情分組臨床基礎(chǔ)資料比較

表3 不同OSAHS病程分組臨床基礎(chǔ)資料比較

表4 OSAHS組與對(duì)照組CEA和T-LS比較

表5 不同OSAHS病情分組CEA和T-LS比較

表6 不同OSAHS病程分組T淋巴細(xì)胞亞群和CEA比較

3. 不同OSAHS病程分組CEA和T-LS比較： 長病程組血清CD3+T細(xì)胞百分率低于對(duì)照組和短病程組(P<0.05)，CEA水平明顯高于對(duì)照組和短病程組(P<0.05)。對(duì)照組和短病程組之間CD3+T細(xì)胞百分率和CEA水平均無顯著差異(P>0.05)。三組之間的血清CD3+CD8+T細(xì)胞百分率無顯著差異(P>0.05)。長病程組CD3+CD4+T細(xì)胞百分率明顯低于對(duì)照組和短病程組(P<0.05)，短病程組CD3+CD4+T細(xì)胞百分率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。對(duì)照組CD4+/CD8+比值高于短病程組和長病程組(P<0.05)。短病程組和長病程組之間的CD4+/CD8+比值無顯著差異(P>0.05)，見表6。

三、相關(guān)性分析

對(duì)OSAHS組AHI、LSaO2、T-LS及CEA進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示， OSAHS組外周血清CD3+T細(xì)胞水平與AHI、LSaO2和CEA均不存在相關(guān)性(P>0.05)。OSAHS組外周血清CD3+CD4+T細(xì)胞水平與AHI、LSaO2和CEA均存在顯著相關(guān)性(P<0.01)，其中CD3+CD4+T細(xì)胞水平與AHI和CEA水平呈負(fù)相關(guān)，與LSaO2呈正相關(guān)。OSAHS組外周血清CD3+CD8+T細(xì)胞水平與AHI、LSaO2均存在相關(guān)性(P<0.05)，其中CD3+CD8+T細(xì)胞水平與AHI呈正相關(guān)，與LSaO2呈負(fù)相關(guān)。CD3+CD8+T細(xì)胞水平與CEA水平不存在相關(guān)性(P>0.05)。OSAHS組外周血清CD4+/CD8+比值水平與AHI、LSaO2和CEA均存在顯著相關(guān)性(P<0.01)，其中CD4+/CD8+比值水平與AHI和CEA水平呈負(fù)相關(guān)，與LSaO2呈正相關(guān)。OSAHS組外周血清CEA水平與AHI、LSaO2均存在顯著相關(guān)性(P<0.01)，其中CEA水平與AHI呈正相關(guān)，與LSaO2呈負(fù)相關(guān)，見表7。

討 論

OSAHS是一種常見的具有潛在風(fēng)險(xiǎn)又容易被人們忽略的慢性睡眠呼吸障礙性疾病，其特點(diǎn)為睡眠過程中反復(fù)出現(xiàn)上呼吸道完全或不完全阻塞，導(dǎo)致通氣減少或/和呼吸中斷，病理生理特征為反復(fù)間歇性低氧、高碳酸血癥和睡眠片段化[9]。OSAHS的病因復(fù)雜且多樣，既有上氣道解剖上的狹窄，也有上氣道及全身功能上的缺陷，呼吸暫停的發(fā)生是多種因素綜合作用的結(jié)果[10]。

表7 OSAHS組患者AHI、LSaO2、T淋巴細(xì)胞亞群及CEA相關(guān)性分析(r值)

目前越來越多的研究證實(shí)OSAHS與惡性腫瘤存在相關(guān)性[4-8]，國內(nèi)外有學(xué)者亦通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)了OSAHS會(huì)促進(jìn)惡性腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移。Almendros等[11]將皮下注射黑色素瘤細(xì)胞的小鼠置于模擬OSAHS模式的反復(fù)間歇缺氧條件下觀察瘤體增長情況，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組黑色素瘤的生長速率是對(duì)照組的2倍，且肺部轉(zhuǎn)移癌的發(fā)生率明顯增加[12]。Hakim等[13]通過將植入腫瘤的小鼠暴露于模擬OSAHS的睡眠片段化模式下，研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比實(shí)驗(yàn)組的腫瘤大小和重量增長更快，且實(shí)驗(yàn)組的腫瘤突破腫瘤包膜進(jìn)入周圍組織，表明睡眠片段化會(huì)加速腫瘤的生長和侵襲轉(zhuǎn)移。

目前已發(fā)現(xiàn)的腫瘤標(biāo)志物較多，CEA是一種典型的可以反映肺癌、乳腺癌、甲狀腺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌等多種腫瘤存在的廣譜腫瘤標(biāo)志物，對(duì)這些腫瘤的篩查、病情發(fā)展、治療療效判斷和預(yù)后評(píng)估均具有重要價(jià)值[14]。

目前國內(nèi)外文獻(xiàn)尚未檢索到關(guān)于OSAHS患者血清CEA水平的研究。本文通過直接檢測OSAHS患者體內(nèi)血清CEA的水平，能間接反應(yīng)出OSAHS與癌癥的相關(guān)性。本文結(jié)果顯示OSAHS患者體內(nèi)的CEA水平較對(duì)照組升高，且主要集中在長病程和重度的OSAHS患者。輕度、中度的OSAHS患者及短病程的OSAHS患者體內(nèi)的CEA水平均無明顯升高，說明OSAHS患者CEA水平的變化與其病情嚴(yán)重程度及病程長短有關(guān)，病程長且病情重的OSAHS患者發(fā)生腫瘤的可能性更大。所以對(duì)重度的OSAHS患者應(yīng)盡早干預(yù)治療，防治病情發(fā)展惡化、癌變。

目前關(guān)于OSAHS參與癌癥發(fā)生、發(fā)展的病理生理學(xué)機(jī)制尚不清楚。較多的研究均認(rèn)為低氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia inducible factor 1, HIF-1)、血管內(nèi)皮生長因子通路的激活、免疫功能下降和交感神經(jīng)興奮等可能是OSAHS促進(jìn)癌癥的生長、轉(zhuǎn)移的重要機(jī)制[15-16]。OSAHS患者夜間反復(fù)氣道塌陷，導(dǎo)致反復(fù)低氧血癥，而低氧會(huì)誘發(fā)機(jī)體低氧性應(yīng)激反應(yīng)，誘導(dǎo)HIF-1表達(dá)增多[17]，HIF-1在惡性腫瘤惡化過程中發(fā)揮重要作用，是腫瘤轉(zhuǎn)錄的重要調(diào)節(jié)因子。有研究發(fā)現(xiàn)HIF-1可控制癌癥干細(xì)胞的可塑性，并促進(jìn)非癌癥干細(xì)胞向癌癥干細(xì)胞樣細(xì)胞轉(zhuǎn)化[18]。癌癥干細(xì)胞存在于癌細(xì)胞中，負(fù)責(zé)腫瘤形成、進(jìn)展、耐藥性、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，癌癥干細(xì)胞具有自我更新能力，這是造成腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及預(yù)后不良的主要原因[19]。因此，HIF-1可能在癌癥的形成、進(jìn)展、氧化應(yīng)激、耐藥性、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)等過程中扮演重要的角色[20]，抑制HIF-1表達(dá)有可能成為治療癌癥的新途徑。反復(fù)間歇性缺氧是OSAHS的重要病理生理學(xué)機(jī)制，對(duì)全身各個(gè)組織、系統(tǒng)均有影響，它可能是促進(jìn)癌癥發(fā)展的重要機(jī)制，一些癌癥相關(guān)通路的激活可能在腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用[21]。有研究證實(shí)反復(fù)間歇性低氧能誘導(dǎo)癌細(xì)胞氧化應(yīng)激促進(jìn)腫瘤發(fā)展[22]。反復(fù)間歇性缺氧使腫瘤組織反復(fù)缺氧和再氧化，改變維持腫瘤生長的血液張力，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增生，改變腫瘤微環(huán)境，間歇性缺氧可以積極調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)展,誘導(dǎo)腫瘤生長、血管生成，產(chǎn)生抗化療藥物、抗輻射性等作用，影響對(duì)癌癥的放療或化療效果[23]。

T淋巴細(xì)胞起源于淋巴樣干細(xì)胞，具有高度的異質(zhì)性，根據(jù)功能和表面標(biāo)志的不同，分為不同的亞群。成熟的T淋巴細(xì)胞表面均有CD3+，根據(jù)其他CD分子表達(dá)的不同，分為輔助性T淋巴細(xì)胞(CD3+CD4+T細(xì)胞)和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CD3+CD8+T細(xì)胞)，CD3+CD4+T細(xì)胞通過分泌細(xì)胞因子以及細(xì)胞直接接觸的方式，輔助B細(xì)胞活化產(chǎn)生抗體，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬活性；CD3+CD8+T細(xì)胞通過分泌穿孔素、顆粒酶及淋巴毒素等直接殺傷靶細(xì)胞或通過特異途徑誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡，且對(duì)B細(xì)胞和T細(xì)胞具有抑制作用[23],機(jī)體的免疫功能狀態(tài)是由免疫細(xì)胞的數(shù)量、活性、免疫細(xì)胞及其亞群之間的平衡決定的。一般認(rèn)為CD4+/CD8+升高表示機(jī)體免疫功能增強(qiáng)，CD4+/CD8+降低表示機(jī)體免疫功能下降[24]。TL-S的檢測廣泛應(yīng)用于自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤及免疫缺陷病的診斷、治療及預(yù)后的判斷。

目前普遍認(rèn)為OSAHS患者體內(nèi)存在T-LS水平改變。覃羽華等[25]通過對(duì)66例OSAHS患者的研究，發(fā)現(xiàn)CD3+T細(xì)胞無明顯變化，而CD8+T細(xì)胞明顯升高，CD4+/CD8+明顯降低，CD4+T細(xì)胞有所降低。黃作平等[26]研究認(rèn)為OSAHS患者存在免疫功能受損, 表現(xiàn)在基因水平上與人類白細(xì)胞抗原Ⅱ類基因DR2陽性呈密切相關(guān)，在T-LS的改變中主要是CD4+減少，CD8+增加。Domagaa-Kulawik 等[27]研究亦得出類似的結(jié)論。

本文結(jié)果顯示OSAHS組患者的血清CD3+CD4+T淋巴細(xì)胞百分率和CD4+/CD8+比值均明顯低于對(duì)照組；不同OSAHS病情分組比較結(jié)果顯示，OSAHS病情越重，CD3+CD4+T淋巴細(xì)胞百分率和CD4+/CD8+比值下降越明顯；不同OSAHS病程分組比較結(jié)果顯示，OSAHS病程越長，CD3+CD4+T細(xì)胞百分率和CD4+/CD8+比值下降越明顯。說明OSAHS患者體內(nèi)存在T-LS水平改變，且病情越重，病程越長，其水平改變越明顯，免疫功能下降越嚴(yán)重。本研究結(jié)果顯示的T-LS水平改變以CD3+CD4+T淋巴細(xì)胞水平下降為主，而CD3+CD8+T淋巴細(xì)胞水平無明顯變化，與上述同類研究的結(jié)果不相一致。其可能與以下原因有關(guān)：①本研究納入的研究對(duì)象均為初次確診，且未經(jīng)過睡眠呼吸疾病?？圃\治的患者；②部分研究對(duì)象可能有潛在某些影響免疫功能的疾病而未被發(fā)現(xiàn)；③本研究發(fā)現(xiàn)重度組和長病程組的OSAHS患者的CD3+CD8+T淋巴細(xì)胞水平均有所上升，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明病情嚴(yán)重程度及病程長短可能也是影響T-LS改變的原因之一。另外，由于儀器設(shè)備的不同、材料與方法的差異及病例數(shù)偏少等也存在局限性，故尚需要進(jìn)一步行統(tǒng)一儀器設(shè)備、材料與方法的多中心、大樣本的研究加以進(jìn)一步證實(shí)。

OSAHS患者體內(nèi)的T-LS水平變化的原因目前尚不清楚，可能是OSAHS患者反復(fù)間歇性缺氧，缺氧與復(fù)氧交替出現(xiàn)，這個(gè)過程與“缺血再灌注”相類似，誘導(dǎo)產(chǎn)生大量的超氧陰離子，使機(jī)體的炎癥細(xì)胞增多，從而引起一系列損傷[28]。有研究證實(shí)OSAHS患者體內(nèi)的超敏C反應(yīng)蛋白升高，且與OSAHS患者免疫功能下降存在相關(guān)性[29-30]，而且這種改變可以被CPAP治療所逆轉(zhuǎn)，表明炎癥反應(yīng)和免疫損傷共同參與了OSAHS的發(fā)生、發(fā)展過程[31]。

相關(guān)性分析結(jié)果顯示，OSAHS組患者外周血清CD3+CD4+T淋巴細(xì)胞水平與AHI和CEA水平呈負(fù)相關(guān)，與LSaO2呈正相關(guān)；CD3+CD8+T淋巴細(xì)胞水平與AHI呈正相關(guān)，與LSaO2呈負(fù)相關(guān)；CD4+/CD8+比值水平與AHI和CEA水平呈負(fù)相關(guān)，與LSaO2呈正相關(guān)；CEA水平與LSaO2呈負(fù)相關(guān)，與AHI呈正相關(guān)，說明OSAHS患者的病情越重，免疫功能下降越明顯，CEA水平越高，且CEA水平升高可能與OSAHS患者的免疫功能下降有關(guān)。說明OSAHS患者體內(nèi)CEA水平升高，可能與其免疫功能下降有關(guān)，提示免疫因素可能是OSAHS患者癌癥患病率增高的原因之一[16]。其機(jī)制可能是因?yàn)镺SAHS引起患者免疫功能紊亂，T-LS、B淋巴細(xì)胞、自然殺傷(natural killer, NK)細(xì)胞數(shù)量減少或功能缺陷，使其對(duì)癌癥細(xì)胞的殺傷和抑制作用減弱[32]。也可能與OSAHS患者免疫功能低下，使癌細(xì)胞的免疫逃逸機(jī)會(huì)增多有關(guān)。Gaoatswe等[32]通過流式細(xì)胞術(shù)檢測33例OSAHS患者的NK細(xì)胞水平，并評(píng)估暴露于低氧下24 h對(duì)細(xì)胞凋亡、細(xì)胞毒性、細(xì)胞因子的生成的影響，結(jié)果顯示重度OSAHS患者NK細(xì)胞有顯著減少(0.18%)。NK細(xì)胞與AHI、SaO2下降指數(shù)、SaO2<90%指數(shù)均呈負(fù)相關(guān)。經(jīng)12個(gè)月CPAP治療后，NK細(xì)胞較前明顯增加。該研究認(rèn)為OSAHS導(dǎo)致NK細(xì)胞數(shù)量減少，缺氧導(dǎo)致NK細(xì)胞功能受損，這可能與OSAHS患者的癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

本文有以下不足之處：①病程分組是通過詢問患者發(fā)病時(shí)間而得，而大多數(shù)研究對(duì)象平時(shí)均未重視OSAHS，無法給出精確的時(shí)間，大都是粗略估算其發(fā)病時(shí)間；②很多疾病或因素均可以影響CEA和T-LS水平變化，本研究制定的排除標(biāo)準(zhǔn)可能仍不全面，且有些患者可能對(duì)病情隱瞞，仍可能被納入試驗(yàn)中；③缺少干預(yù)組實(shí)驗(yàn)，如經(jīng)CPAP治療3個(gè)月后，再檢測CEA和T-LS水平。

總之，OSAHS是一種常見的具有多種潛在風(fēng)險(xiǎn)的慢性睡眠呼吸疾病，目前關(guān)注較多的是OSAHS會(huì)引起全身多系統(tǒng)的并發(fā)癥，但OSAHS引起癌癥的發(fā)病率和死亡率增加正逐漸被重視。OSAHS與癌癥相關(guān)聯(lián)的機(jī)制及后續(xù)治療仍有相當(dāng)多的問題需要解決，尚需要多學(xué)科緊密合作及更深入的研究探討。