劉泉波 何忠 鄭銳

1976年，首次報(bào)道炎癥性腸病患者出現(xiàn)肺部浸潤，考慮可能是炎癥性腸病的腸外表現(xiàn)或控制病情的藥物而導(dǎo)致的副作用[1-4]。英夫利昔單抗作為一種抗腫瘤壞死因子(抗TNF)，已成為炎癥性腸病患者的關(guān)鍵治療藥物，雖然有很多關(guān)于英夫利昔單抗治療導(dǎo)致包括肺部感染的文獻(xiàn)報(bào)道，但迄今為止，大多數(shù)英夫利昔單抗所致的非感染性肺部并發(fā)癥的研究集中在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者[5-7]?，F(xiàn)報(bào)道我科收治的1例炎癥性腸病患者應(yīng)用英夫利昔單抗后出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎，并對英夫利昔單抗治療引起間質(zhì)性肺疾病的臨床特征進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

病例資料

患者，男性，73歲。因“間斷膿血便3年，氣短1個月”于2016年10月20日入院。患者入院3年前無明顯誘因出現(xiàn)排暗紅色血便，每天排便7～8次，有黏液，膿性分泌物，伴左下腹疼痛，排便后可緩解，于我院腸鏡檢查提示升結(jié)腸、回盲部粘膜炎癥改變，診斷炎癥性腸病，予強(qiáng)的松、美沙拉嗪治療后患者癥狀緩解。此后強(qiáng)的松逐漸減量至停用，美沙拉嗪繼續(xù)維持治療。5個月前再次出現(xiàn)膿血便，大便不成形，腸鏡示結(jié)腸多發(fā)潰瘍性病變，考慮克羅恩病，停用美沙拉嗪，開始予英夫利昔單抗治療(5 mg/kg)，臨床癥狀緩解，復(fù)查腸鏡示結(jié)腸多發(fā)愈合痕，累計(jì)應(yīng)用英夫利昔單抗3次，期間行胸部CT示右肺上葉及左肺下葉結(jié)節(jié)影，雙肺散在多發(fā)氣腫。1個月前患者無明顯誘因出現(xiàn)活動后氣短，咳嗽，咳少量白痰，無發(fā)熱，無胸痛，無關(guān)節(jié)痛及皮疹，無反復(fù)口腔潰瘍及雷諾現(xiàn)象，為進(jìn)一步診療就診我院?；颊呒韧L期吸煙史，有慢性咳嗽咳痰病史。入院查體：體溫36.5 ℃，心率80次/min，呼吸頻率18次/min，血壓118/80 mmHg。雙肺呼吸音粗，雙肺底可聞及帛裂音，雙下肢無浮腫，未見杵狀指。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)4.3×109/L，中性粒細(xì)胞百分比8.4%，D-二聚體(D-dimer)212 μg/L(正常)，胸部CT示雙肺散在大小不等囊性透光影，右肺上葉尖后段，左肺下葉散在結(jié)節(jié)影，雙肺模糊斑片影及索條影，考慮為肺炎，肺氣腫，予頭孢曲松他唑巴坦抗感染治療1周，氣短不見緩解，停用抗生素，進(jìn)一步完善檢查降鈣素原 0.039 ng/ml，C-反應(yīng)蛋白21.9 mg/L，類風(fēng)濕因子正常，ANCA陰性，肺炎支原體抗體1︰160，巨細(xì)胞病毒-IgM抗體陰性，一般細(xì)菌涂片及痰細(xì)菌培養(yǎng)陰性，結(jié)核菌涂片及結(jié)核菌培養(yǎng)陰性，痰真菌培養(yǎng)熱帶念珠菌生長1次，血?dú)夥治觯簆H 7.467，二氧化碳分壓32.1 mmHg，氧分壓57.9 mmHg，實(shí)際碳酸氫鹽22.7 mmol/L，標(biāo)準(zhǔn)碳酸氫鹽24.2 mmol/L，動脈血氧飽和度 91.9%?？侷gE正常，痰查嗜酸細(xì)胞陰性，外周血總T細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)515，CD8+T抑制毒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)180，CD4+T輔助細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)263，肺功能示混合性通氣功能障礙，肺彌散功能下降，見表1。完善胸部HRCT示雙下肺近胸膜處網(wǎng)格影，斑片狀磨玻璃影，肺氣腫，見圖1。臨床診斷：間質(zhì)性肺疾病。予莫西沙星片口服，噻托溴銨吸入治療，醋酸潑尼松片20毫克日一次口服，患者氣短癥狀逐漸緩解，激素治療1周后復(fù)查胸部CT示肺部浸潤影較前吸收，見圖2。出院半年后隨訪復(fù)查肺功能較前改善，肺部浸潤影較前明顯吸收。

表1 患者肺功能變化趨勢(%)

圖1 胸部HRCT示雙下肺近胸膜下可見網(wǎng)格影，斑片狀磨玻璃影

圖2 激素治療1周后復(fù)查胸部CT示肺部浸潤影較前吸收

討 論

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)為主要累及回腸、直腸、結(jié)腸的一種特發(fā)性腸道炎癥性疾病，也是一種可以累及全身的異質(zhì)性疾病，IBD腸外表現(xiàn)發(fā)生率較高(20%～40%)，其中皮膚損害、虹膜炎、關(guān)節(jié)炎、硬化性膽管炎等已被普遍認(rèn)識[8-9]。而IBD合并肺部病變的發(fā)生率較低，肺部浸潤可以表現(xiàn)為不同的類型[10]。1976年，Kraft等報(bào)道6例UC患者出現(xiàn)慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張和慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)，首次提出IBD可累及呼吸系統(tǒng)[11]。此后IBD合并肺部病變的報(bào)道見于國內(nèi)外諸多文獻(xiàn)，多數(shù)學(xué)者發(fā)現(xiàn)大部分IBD患者會出現(xiàn)肺功能減退，并能引起如支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、哮喘、肺實(shí)質(zhì)病變、肺血管疾病等肺部改變[12-13]。部分學(xué)者認(rèn)為肺部病變與IBD治療用藥的不良反應(yīng)相關(guān)，但尚有爭議[11-12]。有文獻(xiàn)報(bào)道美沙拉嗪可引起肺部不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為嗜酸粒細(xì)胞性肺炎，伴有外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多[14]。自應(yīng)用美沙拉嗪至出現(xiàn)癥狀的時間以2～6個月居多，少數(shù)病例可達(dá)44個月[2,15-16]。本例患者首次出現(xiàn)氣短癥狀時，已應(yīng)用美沙拉嗪3年余，入院后反復(fù)查外周血嗜酸細(xì)胞正常，痰嗜酸細(xì)胞陰性，所以不考慮美沙拉嗪引起的間質(zhì)性肺炎。本例患者化驗(yàn)ANA滴度1︰320，抗-nRNP陽性，抗-Sm 弱陽性，但患者無關(guān)節(jié)癥狀及皮疹，結(jié)合肺部浸潤影，需注意結(jié)締組織病肺部并發(fā)癥，肺部浸潤可先于結(jié)締組織病癥狀出現(xiàn)，但患者明確在應(yīng)用英夫利昔單抗3次后出現(xiàn)活動后氣短，影像學(xué)表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎，考慮為英夫利昔單抗引起的間質(zhì)性肺炎。

英夫利昔單抗引起間質(zhì)性肺疾病的具體發(fā)生率不詳， Perez-Alvarez等[17]研究了10 649例抗TNF劑治療的RA患者，醫(yī)生報(bào)告的ILD患病率是2.8%。呼吸困難是英夫利昔單抗引起的間質(zhì)性肺疾病的主要臨床表現(xiàn)，大部分為漸進(jìn)性氣短，少部分進(jìn)展迅速的可表現(xiàn)為急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)[18-19]。部分患者伴有發(fā)熱，咳嗽，自應(yīng)用英夫利昔單抗至出現(xiàn)癥狀的注射次數(shù)一般為1～5次，胸部影像學(xué)主要表現(xiàn)為磨玻璃影、網(wǎng)格影，少數(shù)表現(xiàn)為結(jié)節(jié)影、實(shí)變影等[20-25]。英夫利昔單抗導(dǎo)致間質(zhì)性肺疾病的機(jī)制尚不清楚，已知腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF-α)與白介素1或干擾素可能參與調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞增殖，而英夫利昔單抗對TNF-α的抑制可能導(dǎo)致這些細(xì)胞因子的促炎作用增加[26-27]。許多IBD患者同時接受了可能引起藥物性肺損傷的5-氨基水楊酸、美沙拉嗪和/或硫唑嘌呤[28-30]。因此，有時難以確定個別藥物在肺損傷病因中的作用，也可以認(rèn)為聯(lián)合治療的協(xié)同作用可能會進(jìn)一步增加肺損傷的風(fēng)險(xiǎn)。本例患者和文獻(xiàn)報(bào)道的病例在停藥后臨床癥狀及影像學(xué)都有改善，但大部分患者都使用了糖皮質(zhì)激素，提示激素治療有效。

英夫利昔單抗臨床應(yīng)用越來越廣泛，但仍有一些關(guān)于治療的安全性問題尚未明確，臨床醫(yī)生在應(yīng)用過程中應(yīng)提高警惕，尤其是使用后出現(xiàn)漸進(jìn)性呼吸困難，肺部有新發(fā)浸潤影時需考慮間質(zhì)性肺疾病的可能。