秦 雪

乳腺癌是1種全身性疾病，癌細(xì)胞生長時間長，且轉(zhuǎn)移部位無固定順序，可直接進(jìn)入血液循環(huán)，所以，早期乳腺癌可能是全身播散性疾病[1]，以化療為主的全身治療應(yīng)用逐漸廣泛，尤其是在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的應(yīng)用。臨床研究發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類聯(lián)合方案與紫杉醇類序貫化療顯示出了更好的療效，可以降低多種藥物同時使用時毒性的疊加，最大限度提高劑量強(qiáng)度，減少不良反應(yīng)，同時序貫應(yīng)用作用機(jī)制不同的藥物，可以減少耐藥的發(fā)生[1]。本實(shí)驗(yàn)研究了EC→T序貫療法的臨床療效及不良反應(yīng)，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例入選標(biāo)準(zhǔn)

①Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌患者；②均為初治單側(cè)乳腺癌患者，不包括復(fù)發(fā)性乳腺癌及炎性乳腺癌；③患者原發(fā)腫瘤最大徑均>2.0 cm，患者均經(jīng)組織學(xué)檢查確診為乳腺癌，并進(jìn)行雌激素受體、孕激素受體、血管表皮生長因子受體2相關(guān)免疫組化指標(biāo)檢測；④一般情況良好，Kamofskv評分>80分，心、肺、肝、腦、腎等重要器官功能無明顯異常；⑤本實(shí)驗(yàn)前未接受其他輔助化療者；⑥對本實(shí)驗(yàn)藥物無禁忌，耐受性較好。

1.2 一般資料

2010年1月以來我科確診的106例乳腺癌患者，均為女性，年齡33～75歲，中位年齡50.5歲，隨機(jī)分為治療組和對照組。治療組54例，年齡33～75歲，平均年齡(44.6±6.8)歲；腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移12例；浸潤性導(dǎo)管癌23例，高分化管狀腺癌16例，中-低分化腺癌15例。對照組52例，年齡33～74歲，平均年齡(46.3±7.5)歲；腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移13例；浸潤性導(dǎo)管癌21例，高分化管狀腺癌14例，中-低分化腺癌17例。所有患者均在我院接受標(biāo)準(zhǔn)的保乳術(shù)治療。所有患者均自愿參與本次實(shí)驗(yàn)，并簽署知情同意書，本實(shí)驗(yàn)經(jīng)過本院倫理委員會批準(zhǔn)進(jìn)行。

1.3 方法

1.3.1 手術(shù)方法 參照相關(guān)研究[2-3]，對患者行保乳術(shù)：腫塊切除或象限切除，同時進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)清掃。

1.3.2 術(shù)后化療方案 對術(shù)后2組患者行化療。表柔比星(E)90 mg/m2，靜脈滴注，第1天；環(huán)磷酰胺(C)600 mg/m2，靜脈滴注，第1天；紫杉醇(T)175 mg/m2，靜脈滴注，3 h內(nèi)滴完，第1天。對照組患者給予6周期TEC方案化療，21 d為1個周期；治療組患者給予4周期EC方案治療，14 d為1個周期，EC方案結(jié)束后，序貫應(yīng)用10個周期T化療，7 d為1個周期。2組治療期間給予常規(guī)止吐治療，如出現(xiàn)2級以上粒細(xì)胞減少，給予注射重組人粒細(xì)胞刺激因子150 μg治療。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照相關(guān)文獻(xiàn)[4-5]，通過免疫組化法判斷ER、PR和HER-2陽性。ER陽性：陽性細(xì)胞>10%；PR陽性：陽性細(xì)胞比例≥5%；HER-2陽性根據(jù)HER-2蛋白表達(dá)強(qiáng)度進(jìn)行判定，(-)/(+)視為陰性，(+++)視為陽性，(++)視為未確定、可疑陽性。HER-2(-)：完全沒有染色或腫瘤細(xì)胞中<10%有細(xì)胞膜染色；(+)：>10%的腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)微弱、不完整細(xì)胞膜著色；(++)：ER 10%的腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)弱至中度完整細(xì)胞膜著色；(+++)：>10%的腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)強(qiáng)的、完整的細(xì)胞膜著色。

1.5 不良反應(yīng)

化療期間每周檢查2～3次血常規(guī)，每周化療前后檢查肝腎功能及心電圖?；煻拘詤⒄彰绹┌Y研究所2009年公布的常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)4.0版分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價[6-7]。

化療期間密切觀察并記錄WBC計(jì)數(shù)及ANC計(jì)數(shù)最低值、WBC計(jì)數(shù)<4.0×109/L及ANC計(jì)數(shù)<2.0×109/L出現(xiàn)時間、持續(xù)時間及病例數(shù)。

1.6 隨訪

采用門診復(fù)查登記、信件及電話隨訪結(jié)合方式?；熐昂笏谢颊呔M(jìn)行乳腺+腋窩彩超、胸部X線片、心電圖、腹部B超、腫瘤標(biāo)志物、生化、肝功能及血常規(guī)檢查。治療結(jié)束后的前3年每3個月隨訪1次，第4～5年每6個月隨訪1次，以后每12個月隨訪1次。主要研究終點(diǎn)為無病生存率(DFS)，次要終點(diǎn)為總生存率(OS)。DFS為化療開始到出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，或非腫瘤相關(guān)死亡，或末次隨訪時間。OS為化療開始到任何原因引起死亡或末次隨訪的時間。

1.7 數(shù)據(jù)分析

2 結(jié)果

2.1 近期療效

所有患者均接受了隨訪，中位隨訪44個月(8～80個月)。治療組3年無病生存率和總生存率分別為79.63%(43/54)和85.19%(46/54)，對照組3年無病生存率和總生存率分別為59.62%(31/52)和67.31%(35/52)，2組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.035，P=0.025<0.05；χ2=4.698，P=0.030<0.05)。治療組5年無病生存率和總生存率分別為53.70%(29/52)和66.67%(36/52)，對照組5年無病生存率和總生存率分別為32.69%(17/52)和42.31%(22/52)，2組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.761，P=0.029<0.05；χ2=6.344，P=0.012<0.05)。

2.2 不良反應(yīng)

結(jié)果顯示，治療組有28例(51.85%)出現(xiàn)白細(xì)胞減少癥，其中3～4級白細(xì)胞減少3例(5.56%)，對照組有43例(82.69%)出現(xiàn)白細(xì)胞減少癥，其中3～4級白細(xì)胞減少11例(21.15%)，2組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療組有19例(35.19%)出現(xiàn)血小板減少癥，主要為1～2級，對照組有20例(38.46%)血小板減少癥，3～4級血小板減少癥4例(7.69%)，2組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組貧血、惡心/嘔吐和周圍神經(jīng)毒性均較常見，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；2組心律失常和肝損傷均少見，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表1。

表1 2組主要不良反應(yīng)對比/例

2.3 2組化療方法對白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的影響

化療前，2組患者的WBC和ANC計(jì)數(shù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療組化療過程中WBC和ANC計(jì)數(shù)的最低值分別為(3.33±0.57)×109/L和(1.46±0.33)×109/L，對照組分別為(2.40±0.46)×109/L和(0.62±0.09)×109/L，2組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療組WBC降低至2.0×109/L～4.0×109/L的持續(xù)天數(shù)顯著少于對照組(P<0.05)，ANC降低至2.0×109/L～4.0×109/L的持續(xù)時間同樣顯著少于對照組(P<0.05)，見表2。

3 討論

化療藥物的合理的使用順序可以取得良好的治療和治療指數(shù)(療效/毒性)。隨著細(xì)胞生長動力學(xué)模型的發(fā)展，實(shí)體瘤Compertziang生長模型認(rèn)為腫瘤的生長并非按照恒定的對數(shù)生長，Norton-Simon理論認(rèn)為

表2 2組化療方法對白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的影響

化療藥物對腫瘤細(xì)胞的殺滅與腫瘤細(xì)胞的生長速度呈正比，即化療對生長快的小腫瘤的殺滅效果優(yōu)于生長慢的大腫瘤[8-9]。序貫療法在乳腺癌術(shù)后輔助化療應(yīng)用逐漸受到重視。序貫療法，又稱區(qū)組序貫療法，是指前期給予最適劑量A藥物幾個周期，后期給予最適劑量B藥物幾個周期的化療方式，其中的A和B既可以是單藥也可以是聯(lián)合的既定方案[10]。序貫療法可以避免同時足量使用各種藥物毒性反應(yīng)的增加，減少腫瘤細(xì)胞再增殖與耐藥細(xì)胞的形成，發(fā)揮各種藥物優(yōu)勢，提高療效。首次研究序貫療法的是Bonadonna等人[11]，其在淋巴結(jié)陽性患者中開展了一項(xiàng)對比研究，對比4個療程環(huán)磷酰胺+8療程CMF方案和2個療程CMF方案+1個療程環(huán)磷酰胺方案療效，2個方案各進(jìn)行12個療程，結(jié)果顯示序貫治療組的總生存率和無復(fù)發(fā)生存率顯著高于交替治療組(P=0.002)，且序貫治療組患者的耐受性良好。由于蒽環(huán)類藥物對轉(zhuǎn)移性和局部晚期乳腺癌患者顯示了較高的活性[12]，早期的序貫療法主要采用蒽環(huán)類和非蒽環(huán)類聯(lián)合方案，以蒽環(huán)類→CMF(環(huán)磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶)方案為主。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，蒽環(huán)類→CMF序貫方案可以顯著降低患者復(fù)發(fā)危險、死亡危險，復(fù)發(fā)和死亡危險比分別為0.69(95%可信區(qū)間0.55～0.82，P<0.001)和0.67(0.55～0.82，P<0.001)，2～5年的無復(fù)發(fā)生存率、總生存率均顯著高于CMF單獨(dú)化療組(91% vs 76%，85% vs 69%)，且不良反應(yīng)優(yōu)于CMF單獨(dú)化療組。紫杉醇問世以來，顯示出了較高的抗乳腺癌療效，對初治的晚期乳腺癌的有效率為32%～67%[13]。Bonilla等[14]對以紫杉醇序貫化療與常規(guī)化療進(jìn)行薈萃分析，序貫治療具有更好的總生存期(HR=0.84；95%CI：0.72～0.98)及無病生存期(HR=0.83;95%CI：0.73～0.94)。Norton-Simon理論也認(rèn)為，實(shí)體瘤中的很多癌細(xì)胞并不處于增殖期，而是處于G0期，在常規(guī)化療間歇期，這些細(xì)胞重新回到循環(huán)周期中，而通過增加化療密度可以有效殺死這些細(xì)胞[6-8，15]，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。因此，基于該理論產(chǎn)生的方案區(qū)組序貫化療逐漸進(jìn)入臨床研究。

本實(shí)驗(yàn)采用EC→T序貫療法用于術(shù)后乳腺癌的輔助化療，以期結(jié)合不同作用機(jī)制的化療藥物，提高療效，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。微管是真核細(xì)胞組成成分，是由a和p亞單位構(gòu)成的微管二聚體組成，正常情況下，微管和微管蛋白二聚體之間存在動態(tài)平衡，紫杉醇可破壞該動態(tài)平衡，誘導(dǎo)和促進(jìn)微管蛋白聚合，防止解聚，穩(wěn)定微管，將細(xì)胞周期阻斷于G2/M期，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞在有絲分裂時不能形成紡錘體和紡錘絲，從而抑制腫瘤細(xì)胞的分裂和增殖，發(fā)揮抗腫瘤的作用[16]。環(huán)磷酰胺是雙功能烷化劑及細(xì)胞周期非特異性藥物，在體外無抗腫瘤活性，進(jìn)入肝臟后，在微粒體功能氧化酶作用下，轉(zhuǎn)化成醛磷酰胺，醛磷酰胺分解成酰胺氮芥，醛磷酰胺可干擾DNA以及RNA功能，尤其對DNA影響較大，可與DNA發(fā)生交叉聯(lián)結(jié)，抑制DNA合成，對S期作用顯著[17]。表柔比星是蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，其抗腫瘤機(jī)制是通過直接嵌入DNA核堿對之間，干擾轉(zhuǎn)錄過程，mRNA形成，從而抑制DNA和RNA的合成，為一細(xì)胞周期非特異性藥物[18]。本研究治療組3年無病生存率和總生存率與對照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療組5年無病生存率和總生存率與對照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；同時，毒性研究結(jié)果顯示：治療組白細(xì)胞減少癥和血小板減少癥的發(fā)生情況顯著低于對照組(P<0.05)。2組貧血、惡心/嘔吐、周圍神經(jīng)毒性、心律失常和肝損傷發(fā)生情況無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

綜上所述，EC→T序貫療法對乳腺癌的療效顯著，引起患者白細(xì)胞減少和血小板減少不良反應(yīng)較少。

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