李岸鳳 趙詠梅 劉運(yùn)秋

肺癌是臨床上常見的惡性腫瘤，是惡性腫瘤最常見的死亡原因。小細(xì)胞未分化癌(簡稱小細(xì)胞癌)是其中的一種，惡性程度最高，約占肺癌患者的20%[1]。小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)的2年生存率僅為1%[2]。對于SCLC的診斷多依靠CT、PET等影像學(xué)檢查手段進(jìn)行，檢查費(fèi)用昂貴，且副作用較多。近年來，具備靈敏度、特異度高的腫瘤標(biāo)志物成為人們檢測腫瘤的重要手段，通過對腫瘤標(biāo)志物的水平檢測從而對腫瘤進(jìn)行診斷在臨床上廣泛應(yīng)用，對于癌癥的早期診斷、病理類型的判斷和分期具有重要意義[3]。本研究通過對SCLC患者的神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-spedfic enolase,NSE)以及胃泌素釋放肽前體(pro-gastrin-releasingpeptide,ProGRP)進(jìn)行檢測，以評價其在SCLC不同病理分期中的水平差異與相關(guān)性。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取2010年1月至2015年12月在我院接受化療的138例小細(xì)胞肺癌患者為SCLC組。所有病例均經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)檢查確診為SCLC。其中男性124例，女性14例；年齡36～67歲，平均(52.76±4.66)歲；局限期(LD-SCLC)67例，廣泛期(ED-SCLC)71例；TNM分期：Ⅰ期16例，Ⅱ期37例，Ⅲ期56例，Ⅳ期29例。同期就診的肺部良性疾病患者30例，男性19例，女性11例，年齡32～63歲，平均(52.85±4.45)歲；正常對照組30例，男性18例，女性12例，年齡32～63歲，平均(51.21±4.32)歲。

1.2 檢測方法

標(biāo)本采集：所有研究對象清晨空腹抽取外周血2 ml，旋轉(zhuǎn)離心，3 000 r/min，10 min后取血漿(ProGRP)、血清(NSE)在-70 ℃下保存?zhèn)溆?。儀器及試劑：采用cobas e601電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀對NSE水平進(jìn)行檢測，羅氏配套試劑盒；采用雅培ARCHITECT i2000SR化學(xué)發(fā)光免疫分析儀對ProGRP水平進(jìn)行檢測，雅培配套試劑盒。若NSE>15 ng/ml或ProGRP>62.9 pg/ml則無陽性。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 3組間NSE和ProGRP水平比較

正常對照組、肺部良性疾病組及SCLC組三組間NSE和ProGRP水平存在顯著性差異 (P<0.05)；兩兩比較結(jié)果顯示，肺部良性疾病組與正常對照組NSE和ProGRP水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，SCLC組NSE和ProGRP水平均顯著高于肺部良性疾病組與正常對照組，差異具統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2 不同類型SCLC間NSE、ProGRP水平比較

LD-SCLC組、ED-SCLC組、SCLC組三組間NSE和ProGRP水平存在顯著性差異(P<0.05)；兩兩比較結(jié)果顯示，ED-SCLC組NSE、ProGRP水平顯著高于其他兩組(P<0.05)，LD-SCLC組NSE和ProGRP水平低于其他兩組(P<0.05)。見表2。

表1 三組間NSE和ProGRP水平比較

表2 不同類型SCLC間NSE、ProGRP水平比較

2.3 不同SCLC分期間NSE、ProGRP水平比較

不同病理分期間NSE、ProGRP水平存在顯著性差異 (P<0.05)，病理分期越高，NSE、ProGRP水平越高，兩者呈正相關(guān)，見表3。

表3 不同SCLC分期間NSE、ProGRP水平比較

2.4 NSE與ProGRP在SCLC中表達(dá)的相關(guān)性

SCLC患者中ProGRP與NSE表達(dá)均陽性者79例，均正常者18例，兩者呈顯著相關(guān)性(P<0.05)，見表4。

表4 NSE與ProGRP在SCLC中表達(dá)的相關(guān)性/例

3 討論

小細(xì)胞肺癌(SCLC)是原發(fā)性支氣管肺癌的常見類型之一，具有特殊的生物學(xué)特性。SCLC好發(fā)于50歲以上男性，男女發(fā)病比例約為2∶1，絕大部分患者有吸煙史[4]。SCLC具有呈快速和侵襲性生長，廣泛性壞死和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移常見，存在多個散在腫瘤病灶，影像學(xué)檢查常難以發(fā)現(xiàn)[5]。腫瘤標(biāo)志物是近年來出現(xiàn)的腫瘤檢測物質(zhì)，由于腫瘤癌基因表達(dá)過程中會生成抗原或其他物質(zhì)，這類物質(zhì)在正常組織中含量極少甚至沒有，因此將這類物質(zhì)視為腫瘤標(biāo)志性物質(zhì)，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著密切關(guān)系，在臨床中廣泛應(yīng)用[6]。

SCLC是1種惡性程度很高的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤，可分泌多種物質(zhì)，包括NSE、突觸素(SYN)、嗜鉻蛋白A(CgA)、神經(jīng)細(xì)胞黏附分子(NCAM)及胃泌素(GRP)等[7]，約占肺癌的25%～30%，轉(zhuǎn)移早，擴(kuò)散快，早期診斷困難，手術(shù)治愈率和2年生存率很低[8]。神經(jīng)細(xì)胞特異性烯醇化酶(NSE)一般特異性地存在于神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的胞質(zhì)中[9]。SCLC患者中NSE表達(dá)水平明顯較高。檢測SCLC的NSE陽性率可高達(dá)65%～100%[10]，被公認(rèn)可作為SCLC高特異性，高靈敏性的腫瘤標(biāo)志物，但在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)中表達(dá)并不明顯，因此是區(qū)別SCLC以及NSCLC的重要診斷依據(jù)[11]。在對SCLC的監(jiān)測病情、療效評價及預(yù)測復(fù)發(fā)也具有重要的臨床價值。

研究發(fā)現(xiàn)，與其他常用的血清標(biāo)志物如CEA、CYFRA、CA125、SCC相比，ProGRP的診斷ROC曲線下面積最大[12]。ProGRP是SCLC特異性的標(biāo)志物，可輔助用于SCLC的早期診斷，為肺部結(jié)節(jié)判斷是否為肺癌提供早期信息；用于肺癌的組織學(xué)的鑒別診斷，為是否進(jìn)行手術(shù)，放療/化療的快速決策提供依據(jù)；ProGRP單獨(dú)或聯(lián)合NSE有助于SCLC治療療效的監(jiān)測，為是否需要更換治療方案的快速決策提供依據(jù)。本組研究結(jié)果顯示，SCLC組的NSE和ProGRP水平均顯著高于肺部良性疾病組與正常對照組間，差異具統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。與之前報道相一致[13]。

ProGRP是GRP穩(wěn)定的前體。GRP的生理學(xué)功能包括刺激胃部的G細(xì)胞分泌胃泌素；參與平滑肌細(xì)胞的收縮；促進(jìn)細(xì)胞間的相互作用，在上皮細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移和細(xì)胞擴(kuò)散中發(fā)揮重要作用。腫瘤細(xì)胞中，糖酵解加強(qiáng)，而隨著病情的進(jìn)展，細(xì)胞增殖速度增快，更多的NSE進(jìn)入血液。因此在本組病例中，ED-SCLC組NSE、ProGRP水平顯著高于其他兩組(P<0.05)，同病理分期間NSE、ProGRP存在顯著性差異 (P<0.05)，病理分期越高，NSE、ProGRP水平越高，兩者呈正相關(guān)。與相關(guān)的理論基礎(chǔ)相一致[14]。

NSE可用于病情監(jiān)測，以判斷化療的療效，被認(rèn)為是提示療效和生存的獨(dú)立預(yù)后因子。而ProGRP則為評估SCLC復(fù)發(fā)敏感性最高的標(biāo)志物，可達(dá)74%[15]。當(dāng)SCLC治療后ProGRP升高，常提示患者生存不佳或預(yù)后不良。SCLC根據(jù)病變范圍可分為局限期(局限在胸腔)和廣泛期(擴(kuò)展到胸腔外)，后者預(yù)后較差，同時按照傳統(tǒng)的TNM分期，隨著病情的進(jìn)展與惡化，患者的治療療效及預(yù)后均會帶來較大影響。

NSE在SCLC應(yīng)用中的局限性主要表現(xiàn)在：在局限期SCLC具有低敏感性；神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤特異的腫瘤標(biāo)志物，其他惡性腫瘤也可出現(xiàn)一過性升高，約10%～15%的NSCLC也可見NSE升高；紅細(xì)胞和血小板含有NSE，因此標(biāo)本溶血易出現(xiàn)假陽性。與NSE相比，ProGRP的優(yōu)勢在于：在正常人和SCLC人群差異較大；在SCLC的中位值顯著高于NSE，臨床更容易進(jìn)行決策；比NSE敏感性高，包括對局限期SCLC；溶血樣本不會出現(xiàn)假陽性。研究結(jié)果顯示，SCLC患者中ProGRP與NSE的測量結(jié)果呈顯著相關(guān)性(P<0.05)。因此可用兩者聯(lián)用提高檢測的敏感性。

綜上所述，NSE和ProGRP均為SCLC較敏感的腫瘤標(biāo)志物，在SCLC的早期診斷、病理分期等方面具有重要意義，兩者聯(lián)合應(yīng)用可在SCLC的診療過程中發(fā)揮重要價值。

[1] Hubers AJ,Heideman DA,Yatabe Y,et al.EGFR mutation analysis in sputum of lung cancer patients:A multitechnique study〔J〕.Lung cancer,2013,82(1):38-43.

[2] Miao Y,Li J,Qiu X,et al.MIR-27a regulates the self renewal of the H446 small cell lung cancer cell line in vitro〔J〕.Oncol Rep,2013,29(1):161-168.

[3] 楊 光,劉會寧,張國亮,等.小細(xì)胞肺癌患者血清NSE、CEA、SCC水平變化及意義〔J〕.山東醫(yī)藥,2014,37(46):77-78.

[4] Sakaeda M,Sato H,Ishii J,et al.Neural lineage-specific homeoprotein BRN2 is directly involved in TTF1 expression in small-cell lung cancer〔J〕.Lab Invest,2013,93(4):408-421.

[5] Hamanaka W,Motoi N,Ishikawa S,et al.A subset of small cell lung cancer with low neuroendocrine expression and good prognosis:A comparison study of surgical and inoperable cases with biopsy〔J〕.Hum Pathol,2014,45(5):1045-1056.

[6] 李曉瑩,王志剛,劉 海.小細(xì)胞肺癌患者血清CYFRA21-1、NSE水平與化療敏感性的關(guān)系〔J〕.重慶醫(yī)學(xué),2014,39(28):3774-3775.

[7] V Laffert M,Warth A,Penzel R,et al.Anaplastic lymphoma kinase (ALK) gene rearrangement in non-small cell lung cancer (NSCLC):Results of a multi-centre ALK-testing〔J〕.Lung cancer,2013,81(2):200-206.

[8] 徐廣文,馬冬春.非小細(xì)胞肺癌患者血清CA21-1、CEA、NSE手術(shù)前后表達(dá)水平變化及意義〔J〕.安徽醫(yī)藥,2013,15(03):415-416.

[9] Rezaei MK,Nolan NJ,Schwartz AM.et al.Surgical pathology of lung cancer〔J〕.Semin Respir Crit Care Med,2013,34(6):770-786.

[10] Miao Y,Wang L,Liu Y,et al.Overexpression and cytoplasmic accumulation of Hepl is associated with clinicopathological parameters and poor prognosis in non-small cell lung cancer〔J〕.Tumour Biol,2013,34(1):107-114.

[11] Ishii J,Sato H,Sakaeda M,et al.POU domain transcription factor BRN2 is crucial for expression of ASCL1,ND1 and neuroendocrine marker molecules and cell growth in small cell lung cancer〔J〕.Pathol Int,2013,63(3):158-168.

[12] Fu HY,Li C,Yang W,et al.FOXP3 and TLR4 protein expression are correlated in non-small cell lung cancer:Implications for tumor progression and escape〔J〕.Acta Histochem,2013,115(2):151-157.

[13] 尹顏軍,榮長利,鄭 華.proGRP、NSE在小細(xì)胞肺癌鑒別診斷中的意義〔J〕.放射免疫學(xué)雜志,2013,23(3):312-314.

[14] Chen W,Zhang S,Zou X.Evaluation on the incidence,mortality and tendency of lung cancer in China〔J〕.Thorac Cancer,2010,1(1):35-40.

[15] Lei B,Liu S,Qi W,et al.PBK/TOPK expression in non-small-cell lung cancer:Its correlation and prognostic significance with Ki67 and p53 expression〔J〕.Histopathology,2013,63(5):696-703.