張雯+杜昊+俎麗

[摘要] 目的 系統(tǒng)評價子宮內(nèi)膜異位癥腹腔鏡術(shù)后不同治療方法的臨床療效。 方法 檢索PubMed、CNKI、CBM、維普和萬方數(shù)據(jù)庫，搜集2007～2017年近十年來有關(guān)子宮內(nèi)膜異位癥腹腔鏡術(shù)后治療的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）。對納入符合標(biāo)準(zhǔn)的RCT并進(jìn)行質(zhì)量評價，提取數(shù)據(jù)后使用Stata 14.0和RevMan 5.3軟件對腹腔鏡術(shù)后治療的臨床效果進(jìn)行Meta分析，并按治療的有效率、復(fù)發(fā)率以及妊娠率分別進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)Meta排序。 結(jié)果 總共納入13篇RCT，包括1263例子宮內(nèi)膜異位癥患者。中西結(jié)合療法在子宮內(nèi)膜異位癥腹腔鏡術(shù)后治療中的有效率高于單純中藥療法以及西藥療法，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。單純西藥和中藥療法治療的有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。按治療的有效率、復(fù)發(fā)率以及妊娠率優(yōu)劣排序均為中西結(jié)合、中藥、西藥、安慰劑。 結(jié)論 子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔鏡術(shù)后應(yīng)用中西結(jié)合療法的臨床療效最為突出，可以有效提高子宮內(nèi)膜異位癥的治療效果，降低復(fù)發(fā)率和不孕率。但本研究在納入研究時可能存在一定的選擇性偏倚，還需要更多高質(zhì)量的RCT提供更準(zhǔn)確的依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 子宮內(nèi)膜異位癥；術(shù)后治療；網(wǎng)絡(luò)Meta分析

[中圖分類號] R711.71 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）01（c）-097-05

[Abstract] Objective To systematically evaluate the clinical efficacy of different treatment methods for endometriosis after laparoscopic surgery. Methods RCTs about endometriosis after laparoscopic surgery from 2007 to 2017 nearly ten years were searched in the database of PubMed， CNKI， CBM， VIP and Wanfang. Eligible RCTs were included and the quality of RCTs were evaluated. The data were extracted and the clinical efficacy of after laparoscopic surgery was Meta analyzed by Stata 14.0 and RevMan 5.3 software. And according to the effective rate of treatment， recurrence rate and pregnancy rate， the network Meta sequencing was ranked. Results A total of 13 RCTs were included in， including 1263 patients with endometriosis. The effective rate of laparoscopy combined with Chinese and Western medicine was higher than that of traditional Chinese medicine therapy and Western medicine therapy， the differences were statistically significant （P < 0.05）. There was no significant difference in the effective rate between simple western medicine and traditional Chinese medicine （P > 0.05）. According to the treatment efficiency， recurrence rate and pregnancy rate ranking order was the combination of Chinese and western， traditional Chinese medicine， western medicine and placebo. Conclusion The clinical curative effect of combined therapy of Chinese and Western in patients with endometriosis after the uterus is most prominent， can effectively improve the treatment efficiency of patients with endometriosis， reduce the recurrence rate and infertility rate. But there may be some selective bias to be included in the study， also need to provide more accurate basis to more high quality RCT.

[Key words] Endometriosis； Laparoscopy； Network Meta-analysis

子宮內(nèi)膜異位癥（Endometriosis，EMS）是一種育齡女性中常見的激素依賴性疾病。它可以通過多種途徑對患者生育產(chǎn)生不良影響，與不孕癥的發(fā)生密切相關(guān)[1]。子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)制尚不明確，在臨床實(shí)踐中具有難治愈、易復(fù)發(fā)的特征。隨著微創(chuàng)技術(shù)的快速發(fā)展，腹腔鏡手術(shù)已成為診斷和治療子宮內(nèi)膜異位癥的主要手段[2]，但其術(shù)后的進(jìn)一步輔助治療卻存在爭議。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，以激素為主的西醫(yī)治療尚不能改變其高復(fù)發(fā)率和低受孕率的結(jié)局[3]，而在子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后治療中采用中西結(jié)合治療比單獨(dú)使用西藥具有更好的療效。目前在國內(nèi)已有不少關(guān)于該主題的臨床對照試驗(yàn)報道[4]，但它們的試驗(yàn)設(shè)計和數(shù)據(jù)結(jié)果各不相同。為了綜合評估這些證據(jù)，對行腹腔鏡手術(shù)的子宮內(nèi)膜異位癥患者各種術(shù)后不同治療方法進(jìn)行療效評估，本研究進(jìn)行了網(wǎng)絡(luò)薈萃分析（network Meta-analysis，NMA），現(xiàn)報道如下：endprint

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機(jī)檢索PubMed、CNKI、CBM、維普和萬方數(shù)據(jù)庫，搜集2007～2017年近十年來有關(guān)子宮內(nèi)膜異位癥腹腔鏡術(shù)后治療的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）。此外，手動搜索納入研究的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充可能遺漏的相關(guān)文獻(xiàn)。檢索采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行，中文檢索詞包括：“子宮內(nèi)膜異位癥”“腹腔鏡術(shù)后”“中醫(yī)”“西醫(yī)”“中西結(jié)合療法”；英文檢索詞包括“endometriosis”“l(fā)aparoscopy”“Chinese traditional medicine”“Combination therapy of Chinese and Western Medicine”。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①已公開發(fā)表的關(guān)于子宮內(nèi)膜異位癥腹腔鏡術(shù)后治療的RCT；②主要干預(yù)措施包含西藥療法、中藥療法、中西結(jié)合療法及安慰劑療法；③有較公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)以及療效判定標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①會議論文；②重復(fù)發(fā)表；③無診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效評價標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)；④不能獲得有效人數(shù)的研究；⑤研究數(shù)據(jù)錯誤的研究；⑥非臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)

1.3 文獻(xiàn)檢索與數(shù)據(jù)提取

由2位研究者分別獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)的檢索與數(shù)據(jù)提取工作。資料提取內(nèi)容包括：①納入研究的第一作者和發(fā)表年份等；②研究對象的流行病學(xué)特征；③治療措施；④試驗(yàn)結(jié)果包括有效率、復(fù)發(fā)率及有效妊娠率。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評估

采用Jadad量表對納入的試驗(yàn)質(zhì)量進(jìn)行評估[6]，包括是否隨機(jī)及方法是否正確、是否采用單盲/雙盲法評價以及是否具體報告了研究對象的脫落情況等條目，分值1～5分，其中4～5分為高質(zhì)量的研究，其余為低質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

使用Stata 14.0和 RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料采用風(fēng)險比（RR）為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出其估計值和 95%置信區(qū)間。研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行檢驗(yàn)（檢驗(yàn)水平α=0.1），采用I2來進(jìn)一步評估研究間異質(zhì)性。如不存在明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；若存在明顯異質(zhì)性，則應(yīng)進(jìn)一步分析來源，并使用隨機(jī)效應(yīng)模型，檢驗(yàn)水平為α=0.05。采用漏斗圖評估研究是否存在發(fā)表偏倚。采用比值比比率（ratio of two odds ratios，RoR）來評價直接比較和間接比較的一致性，結(jié)果接近1視為一致性較好，否則認(rèn)為研究存在明顯不一致性。網(wǎng)絡(luò) Meta 分析采用頻率學(xué)方法，生成累積排序概率圖，以累積排序概率圖下面積（Surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）預(yù)測各治療措施療效排序，范圍包含0%～100%，面積越大其為最佳療法的可能性越大。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢出相關(guān)文獻(xiàn)34篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入13項研究，均為中文文獻(xiàn)。見圖1。

2.2 納入研究的質(zhì)量評估以及基本特征

本研究納入13個RCT，Jadad評分均≥3分，均為描述隨機(jī)分組，均沒有使用盲法。13個RCT共計1263例子宮內(nèi)膜異位癥患者。研究涉及干預(yù)措施有中藥、西藥、中西結(jié)合、安慰劑共4種，其中7項研究報道了中藥療法、10項研究報道了西藥、5項研究報道了中西結(jié)合、3項研究使用了安慰劑。4種治療措施中兩臂試驗(yàn)12個，三臂試驗(yàn)1個。納入研究的基本特征見表1。

2.3 證據(jù)網(wǎng)絡(luò)

納入13項研究共形成12個雙臂試驗(yàn)，圖2顯示4種治療措施之間的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖。兩個圓點(diǎn)間連線代表兩種干預(yù)措施之間有直接比較的臨床試驗(yàn)，無連線則代表無直接比較的臨床試驗(yàn)，但可采用頻率學(xué)家法進(jìn)行間接比較。線的粗細(xì)明白其對應(yīng)的兩黑點(diǎn)所代表的治療方法的對照試驗(yàn)個數(shù)，圓點(diǎn)直徑大小則代表使用該治療方法的樣本量總數(shù)。

2.4 一致性檢測

4種治療措施共形成2個閉環(huán)。一致性檢測結(jié)果顯示兩個環(huán)的比值比比率RoR均接近1（P < 0.05），提示各閉環(huán)一致性良好。見圖3。

2.5 發(fā)表偏倚

對納入的13項研究涉及的12個干預(yù)措比較-校正漏斗圖，結(jié)果顯示漏斗對稱，都分布在預(yù)期的虛線區(qū)域內(nèi)提示不存在明顯的發(fā)表偏倚（P < 0.05）。見圖4。

2.6 臨床療效分析結(jié)果

臨床療效分析結(jié)果[7-19]顯示：中西結(jié)合療法對子宮內(nèi)膜異位癥腹腔鏡術(shù)后治療有效率高于單純中藥療法以及西藥療法，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義[相對于中藥療法logRR=2.40，95%CI=（1.23，4.66），P < 0.01；相對于西藥療法logRR=4.12，95%CI=（2.25，7.53），P < 0.01]。單純西藥和中藥療法治療的有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[logRR=0.58，95%CI=（0.38，0.90），P > 0.05]。中藥、西藥、中西藥結(jié)合三種療法的效果均顯著高于安慰劑，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見圖5。

2.7 網(wǎng)絡(luò)Meta排序

對于治療有效率，其優(yōu)劣排序及對應(yīng)的SUCRA分別為中西結(jié)合（99.9%）、中藥（66.6%）、西藥（33.4%）、安慰劑（0.2%）；對于治療復(fù)發(fā)率，其排序?yàn)橹形魉幗Y(jié)合（83.8%）、中藥（82.0%）、西藥（15.3%）、安慰劑（18.8）（圖5）；對于妊娠率，其排序?yàn)橹形魉幗Y(jié)合（91.0%）、中藥（62.0%）、西藥（41.5）、安慰劑（5.6）（圖6）。

3 討論

子宮內(nèi)膜異位癥具有很高的復(fù)發(fā)性，而且易引發(fā)不孕，這目前仍是臨床治療的難點(diǎn)和熱點(diǎn)課題。腹腔鏡手術(shù)雖然是治療子宮內(nèi)膜異位癥的首選方法，但術(shù)后患者的受孕率與輸卵管的通暢程度和用藥緊密相關(guān)。諾雷德屬于促黃體生成素釋放激素的類似物，可緩解痛經(jīng)，減輕子宮內(nèi)膜損傷，是臨床治療子宮內(nèi)膜異位癥的術(shù)后常用藥物。但是，患者在使用后可能引起圍絕經(jīng)期綜合征如陰道干澀、盜汗等癥狀[20]，而且最終也無法改變子宮內(nèi)膜異位癥高復(fù)發(fā)率和低受孕率的結(jié)局。雖然隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，個體化治療日趨成熟，但目前對于本病的應(yīng)用仍然存在治療上的普適性。在這樣的背景下，我國學(xué)者提出中西結(jié)合治療可能可以改變以上的局面[21]。據(jù)中醫(yī)理論，子宮內(nèi)膜異位癥不孕癥屬月經(jīng)不調(diào)、痛經(jīng)、癥瘕、不孕等范疇，其主要發(fā)病機(jī)制是“瘀血內(nèi)停”，因此治療應(yīng)以活血化瘀、消癥散結(jié)為主[22]。補(bǔ)腎類中藥具有類性激素樣效應(yīng)，可以調(diào)理性腺軸的生理功能，促進(jìn)卵泡發(fā)育成熟，增加血流量，改善微循環(huán)，進(jìn)而提高排卵率[23]。為證明中醫(yī)治療的療效，多名學(xué)者報道了相關(guān)的 RCT。為了將這些 RCT 數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合分析，本研究采用了網(wǎng)絡(luò)Meta分析的方法。endprint

網(wǎng)絡(luò)Meta分析又稱多干預(yù)因素Meta分析（multiple-treatments Meta-analysis，MTM），是一種對治療措施的有效性或安全性進(jìn)行評價，并通過隨機(jī)臨床對照試驗(yàn)所形成的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖進(jìn)行證據(jù)合成的統(tǒng)計學(xué)分析方法。相對于傳統(tǒng)Meta分析僅能對2種干預(yù)措施進(jìn)行比較，網(wǎng)絡(luò)Meta分析最大優(yōu)點(diǎn)在于其可以同時比較多種治療方法，并對臨床終點(diǎn)的優(yōu)劣進(jìn)行概率排序[24]。在本研究中，證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖很好地展示了子宮內(nèi)膜異位癥患者術(shù)后進(jìn)行各種治療的臨床試驗(yàn)證據(jù)分布。它直觀地顯示出各療法間的直接和間接比較研究個數(shù)以及使用該療法的樣本量大小。通常來說研究數(shù)量越多、樣本量越大、證據(jù)結(jié)果越可靠。一致性檢測結(jié)果顯示兩個環(huán)的RoR均接近1（P < 0.05），提示各閉環(huán)一致性良好，分析結(jié)果可信度高。研究還呈現(xiàn)對稱的漏斗分布，提示不存在明顯的發(fā)表偏倚。Meta分析結(jié)果提示，中西結(jié)合治療效果優(yōu)于單獨(dú)使用西藥或中藥，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05），而單純應(yīng)用中藥和西藥療法治療的有效率差異無統(tǒng)計意義（P > 0.05）。而對治療有效率、復(fù)發(fā)率、妊娠率進(jìn)行評估后，療法的優(yōu)劣排序都是中西結(jié)合、中藥、西藥和安慰劑，分析結(jié)果表明對于子宮內(nèi)膜異位癥患者行腹腔鏡手術(shù)后采用中藥結(jié)合傳統(tǒng)西藥治療的療效最優(yōu)，能夠有效改善子宮內(nèi)膜異位癥患者高復(fù)發(fā)率和低受孕率的結(jié)局。因此在臨床實(shí)踐中在應(yīng)用諾雷德等激素類藥物的基礎(chǔ)上可以考慮加用中藥進(jìn)行辨證施治，改善盆腔淤血和局部微循環(huán)，調(diào)節(jié)患者的卵巢功能，提高受孕率[25-25]。

綜上所述，子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔鏡術(shù)后應(yīng)用中西結(jié)合療法的臨床療效最為突出，可以有效提高子宮內(nèi)膜異位癥的治療有效率、降低復(fù)發(fā)率和不孕率。本次研究中納入研究時可能存在一定的選擇性偏倚，還需要更多高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)提供更準(zhǔn)確的依據(jù)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Petri H. The pathogenesis of endometriosis；a historic-critical evaluation from the discovery by Freund-v. Recklinghausen up to the traumatic theory with an exhaustive bibliography [J]. Z Geburtshilfe Gynakol，1953，138（1）：16-34.

[2] 徐福彥.腹腔鏡聯(lián)合藥物治療子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕的療效觀察[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2016，54（26）：58-60.

[3] 彭祥熾，黃巧靈，劉燕，等.腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合GnRH-α治療子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕癥患者的療效觀察[J].數(shù)理醫(yī)藥學(xué)雜志，2014（3）：297-299.

[4] DE Oliveira R，Adami F，Mafra FA，et al. Causes of endometriosis and prevalent infertility in patients undergoing laparoscopy without achieving pregnancy [J]. Minerva Gin?ecol，2016，68（3）：250-258.

[5] Uccella S，Cromi A，Casarin J，et al. Laparoscopy for ureteral endometriosis：surgical details，long-term follow-up，and fertility outcomes [J]. Fertil Steril，2014，102（1）：160-166.

[6] Whitehill K，Yong PJ，Williams C. Clinical predictors of endometriosis in the infertility population： is there a better way to determine who needs a laparoscopy？ [J]. J Obstet Gynaecol Can，2012，34（6）：552-557.

[7] 盧如玲，葉敦敏，陶莉莉，等.腹腔鏡結(jié)合中醫(yī)周期療法治療子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕癥療效評價[J].安徽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2007，23（4）：19-22.

[8] 王希波，劉欣，柳林，等.腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合中藥治療子宮內(nèi)膜異位癥34例臨床觀察[J].中醫(yī)雜志，2008，49（2）：125-127.

[9] 巫朝霞，黃敏，馮虹，等.補(bǔ)腎祛瘀法預(yù)防中重度子宮內(nèi)膜異位癥腹腔鏡保守性手術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床研究[J].新中醫(yī)，2008，40（8）：61-62.

[10] 陳體平.腹腔鏡手術(shù)結(jié)合中醫(yī)治療子宮內(nèi)膜異位的臨床觀察[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2010，29（12）：19-20.

[11] 馬玲.中西醫(yī)聯(lián)合預(yù)防卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫術(shù)后復(fù)發(fā)的研究[J].中國婦幼保健，2011，26（3）：364-365.

[12] 吳瑩，曹保利.子宮內(nèi)膜異位癥腹腔鏡術(shù)后應(yīng)用復(fù)方莪術(shù)散的療效探討[J].吉林中醫(yī)藥，2011，31（2）：146-147.

[13] 蔣德菊，黃碧萍.活血化瘀中藥對腹腔鏡手術(shù)治療子宮內(nèi)膜異位癥療效的影響[J].廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2012， 29（1）：13-14.

[14] 雷換麗.子宮內(nèi)膜異位癥腹腔鏡術(shù)后中西醫(yī)結(jié)合治療的臨床研究[D].新鄉(xiāng)：新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院，2014：10-12.

[15] 蕭潔媚，卜亞麗，葉敦敏.清熱解毒活血化瘀中藥治療Ⅲ～Ⅳ期子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者腹腔鏡術(shù)后療效觀察[J].廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2013，18（3）：333-336.endprint

[16] 黎譯勵.腹腔鏡手術(shù)輔助藥物治療子宮內(nèi)膜異位癥囊腫的療效分析[J].中國醫(yī)藥指南，2013，9（22）：586-587.

[17] 狄曉麗.對行腹腔鏡手術(shù)的不孕癥合并子宮內(nèi)膜異位癥患者進(jìn)行中醫(yī)綜合治療的療效觀察[J].當(dāng)代醫(yī)藥論叢，2014，16（4）：70-71.

[18] 葉青，孫立蘭，何雙.活血化瘀補(bǔ)腎中藥治療聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)治療子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者臨床研究[J].中國性科學(xué)，2016，15（6）：139-143.

[19] 李燕.知柏地黃沖劑對腹腔鏡下卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剝除術(shù)后卵巢儲備功能的影響[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2016， 54（20）：18-21.

[20] 龔月香，楊亞萍，甘雪英.子宮內(nèi)膜異位癥患者術(shù)后聯(lián)合諾雷德治療的護(hù)理[J].中國實(shí)用護(hù)理雜志，2008，24（21）：33-34.

[21] 王志蓮.子宮內(nèi)膜異位癥的免疫機(jī)理及其與中醫(yī)辯證分型的關(guān)系[D].山西：山西醫(yī)科大學(xué)，1997：6-8.

[22] 蔡宇萍，陳穎異，余曉曉，等.子宮內(nèi)膜異位癥痛經(jīng)的中醫(yī)藥治療概況[J].江西中醫(yī)藥，2010，41（5）：76-78.

[23] 楊紅，齊聰，周華.中醫(yī)藥治療子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后復(fù)發(fā)的機(jī)理研究概況[J].中醫(yī)雜志，2011，52（7）：616-619.

[24] Higgins JP，Del GC，Chaimani A，et al. Evaluating the Quality of Evidence from a Network Meta-Analysis[J]. Value Health，2014，17（7）：A324.

[25] Higgins JP，Welton NJ. Network meta-analysis：a norm for comparative effectiveness [J]. Lancet，2015，386（9994）：628-630.

[26] 湯偉偉，馬小平，朱利，等.補(bǔ)腎活血湯對子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)性不孕患者子宮內(nèi)膜容受性的影響[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2016，13（）25）：122-124，129，封3.

（收稿日期：2017-09-30 本文編輯：任 念）endprint