馬文波，滕 躍，王 晶，吳 迪

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院：1.放射線科；2.婦科，黑龍江哈爾濱 150001)

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)是以普通型間質(zhì)性肺炎(UIP)為特征性表現(xiàn)的一種慢性炎性間質(zhì)性肺疾病，其發(fā)病機(jī)制尚無統(tǒng)一定論。有研究證實(shí)，其發(fā)病與免疫炎性損傷存在密切聯(lián)系[1]；也有研究指出，IPF患者成纖維細(xì)胞異常的自噬調(diào)節(jié)途徑在其病理過程中扮演重要角色[2]。IPF主要臨床表現(xiàn)為彌漫性肺泡炎、肺泡單位結(jié)構(gòu)紊亂和肺纖維化[3]。該病起病隱匿，但進(jìn)展較快，且缺乏特異性治療方法，使其預(yù)后較差[4]，患者5年生存率不到50%[5]，高分辨計(jì)算機(jī)斷層掃描(HRCT)是診斷IPF的主要方法，能發(fā)現(xiàn)患者肺部的早期影像學(xué)改變，而HRCT半定量評(píng)分是評(píng)價(jià)患者預(yù)后情況的重要指標(biāo)[6-7]。本研究采用參龍煎劑顆粒聯(lián)合潑尼松治療IPF，并對(duì)比分析患者治療前后各項(xiàng)指標(biāo)的變化，為該病的臨床治療提供有效依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年5月至2016年5月于本院呼吸科就診的IPF患者84例作為研究對(duì)象，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《IPF診斷和治療指南(草案)》[3]。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組42例。觀察組男24例，女18例；年齡41～75歲，平均(61.3±8.1)歲；平均病程為(24.2±3.8)個(gè)月。對(duì)照組男26例，女16例；年齡43～77歲，平均(61.8±7.8)歲；平均病程為(24.5±3.6)個(gè)月。2組患者的性別、年齡及病程間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 對(duì)照組接受常規(guī)激素療法，采用醋酸潑尼松片(天津天藥藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H12020689，規(guī)格每片5 mg)治療，每天口服0.5 mg/kg，持續(xù)4周；每天口服0.25 mg/kg，持續(xù)8周；此后每天口服0.125 mg/kg。觀察組患者在潑尼松治療的同時(shí)使用參龍煎劑顆粒，每天1.2 g/kg，參龍煎劑顆粒由黃芪25 g、沙參30 g、地龍10 g、熟地黃10 g、當(dāng)歸15 g、川芎15 g、甘草10 g配伍組成[8]，由西安佛慈制藥有限公司制備。療程均為6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) (1)HRCT半定量評(píng)分[9-10]：采用德國西門子SOMATOM Sensation 6排螺旋計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)對(duì)所有患者治療前后進(jìn)行胸部掃描，設(shè)置掃描條件為20 mA，層厚1 mm，增量0.7 mm；根據(jù)患者體質(zhì)量調(diào)節(jié)電壓[11]，<60 kg者采用100 kV，≥60～<80 kg者采用120 kV，>80 kg者采用140 kV；CT輻射劑量約0.8～1.5 mSv(100～140 kV)，中位CT輻射劑量為0.95 mSv。肺組織受累程度HRCT半定量評(píng)分方法，見圖1。(2)肺功能：采用英國比特BTL-08肺功能測(cè)量儀檢測(cè)患者治療前后的肺功能相關(guān)指標(biāo)，包括肺總量(TLC)、用力肺活量(FVC)、第一秒用力呼氣量(FEV1)及最大呼氣峰流速(PEF)。(3)血?dú)夥治觯菏褂煤商m菲利浦IRMA血?dú)夥治鰞x測(cè)定患者治療前后的動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)和動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)的變化。(4)6 min步行試驗(yàn)(6MWT)：對(duì)所有患者治療前后進(jìn)行6MWT，記錄患者6 min內(nèi)步行的總距離。

注：A圖狀態(tài)相似記1分，B圖狀態(tài)相似記2分，C圖狀態(tài)相似記3分，D圖狀態(tài)相似記4分

圖1 HRCT圖像改變

2 結(jié) 果

2.1 2組患者HRCT半定量評(píng)分結(jié)果比較 組內(nèi)比較，2組患者治療后HRCT半定量評(píng)分較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。組間比較，治療前對(duì)照組與觀察組的HRCT半定量評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患者的HRCT半定量評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患者治療前后HRCT半定量評(píng)分的差值高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者HRCT半定量評(píng)分結(jié)果比較分)

2.2 2組患者肺功能指標(biāo)比較 組內(nèi)比較，2組患者治療后TLC、FVC、FEV1及PEF均高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。組間比較，治療前對(duì)照組與觀察組的各項(xiàng)指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患者肺功能相關(guān)指標(biāo)均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患者治療前后肺功能相關(guān)指標(biāo)的差值均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3 2組患者血?dú)夥治龊?MWT結(jié)果比較 組內(nèi)比較，2組患者治療后PaO2及6MWT水平高于治療前，PaCO2水平低于治療前減少，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。組間比較，治療前對(duì)照組與觀察組的PaO2、PaCO2及6MWT等各項(xiàng)指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患者PaO2及6MWT水平均高于對(duì)照組，PaCO2水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患者治療前后上述指標(biāo)的差值均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表2 2組患者肺功能指標(biāo)比較

表3 2組患者血?dú)夥治龊?MWT結(jié)果比較

3 討 論

潑尼松作為一種糖皮質(zhì)激素，是治療IPF的常用藥物，其作用原理主要是在炎性反應(yīng)中，通過抑制肺泡巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子來抑制炎性反應(yīng)過程，降低白細(xì)胞介素(IL)-13、IL-18等炎性因子水平，進(jìn)而有助于減慢患者的肺纖維化進(jìn)程，改善患者的肺功能[12]。也有研究證實(shí)，單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素治療IPF的療效并不理想，且長期使用激素會(huì)使患者產(chǎn)生大量不良反應(yīng)[13]。關(guān)于IPF的治療意見中，有專家們提出不推薦單獨(dú)使用激素治療IPF[14-15]，但對(duì)于急性加重的患者則仍應(yīng)使用激素。有研究提出[16]，中醫(yī)藥對(duì)于IPF的治療具有針對(duì)性強(qiáng)、作用持久、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)。IPF在中醫(yī)古代書籍中并無完全對(duì)應(yīng)的病名，針對(duì)其相關(guān)癥狀的描述，多將其歸為“肺痿”“肺痹”的范疇。痿者，從本虛而言，意為肺之痿弱不用；痹者，從邪實(shí)而言，意為肺之痹阻不通[17]。本研究根據(jù)以上中醫(yī)理論的指導(dǎo)，探討參龍煎劑顆粒聯(lián)合潑尼松對(duì)IPF患者的療效。參龍煎劑中的黃芪、地龍、當(dāng)歸、川芎是清朝王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》中“補(bǔ)陽還五湯”的主要成分，具有補(bǔ)氣活血通絡(luò)的功效；《本草綱目》中提出沙參能“清肺火，治久咳肺萎”，此方劑所含藥物聯(lián)合使用可達(dá)到祛瘀通絡(luò)、清補(bǔ)靈動(dòng)、益氣養(yǎng)陰、養(yǎng)血行血、補(bǔ)肺益腎的作用，可改善患者的呼吸道癥狀。

本研究結(jié)果顯示，參龍煎劑顆粒聯(lián)合潑尼松治療后，觀察組HRCT半定量評(píng)分及PaCO2低于對(duì)照組，TLC、FVC、FEV1、PEF、PaO2及6MWT等相關(guān)指標(biāo)均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。HRCT空間分辨率高，能清晰地顯示肺部的細(xì)微結(jié)構(gòu)，對(duì)于了解患者的纖維化情況、肺氣腫程度，評(píng)價(jià)患者的肺功能具有較高的臨床價(jià)值[18]。本研究中，觀察組患者HRCT半定量評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其可能原因是使用激素等藥物后，肺部炎性反應(yīng)得到緩解，影像學(xué)表現(xiàn)有所改善，說明參龍煎劑顆粒聯(lián)合潑尼松治療能有效改善患者的肺部炎性表現(xiàn)、肺纖維化及肺氣腫狀況。IPF患者由于肺氣腫和氣道結(jié)構(gòu)的重塑，肺組織彈性回縮力下降，使氣道阻塞、呼吸流速受到抑制，從而導(dǎo)致TLC、FVC、FEV1、PEF等水平下降。此外，IPF還會(huì)引起患者的肺順應(yīng)性下降，使通氣/換氣功能發(fā)生障礙，使PaO2水平下降、PaCO2水平升高，臨床表現(xiàn)為低氧血癥和高碳酸血癥中毒。觀察組患者經(jīng)過參龍煎劑顆粒聯(lián)合潑尼松治療，其肺功能相關(guān)指標(biāo)TLC、FVC、FEV1、PEF均高于治療前，且高于治療后的對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明參龍煎劑顆粒聯(lián)合潑尼松治療對(duì)于改善IPF患者肺功能的效果更好。PaO2和PaCO2水平比較顯示，參龍煎劑顆粒聯(lián)合潑尼松治療能有效改善患者的低氧血癥和高碳酸中毒，減少缺氧及二氧化碳潴留對(duì)機(jī)體造成更大的損傷，使通氣/換氣功能得到改善。6MWT水平能夠客觀地評(píng)價(jià)患者的運(yùn)動(dòng)耐量，對(duì)患者的呼吸、循環(huán)、血液、神經(jīng)、肌肉系統(tǒng)進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，已被廣泛用于評(píng)估重度心肺疾病患者對(duì)治療(包括手術(shù)和藥物)的反應(yīng)[19]。本研究中觀察組患者治療后6MWT水平較高于治療前和治療后的對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明參龍煎劑顆粒聯(lián)合潑尼松治療能有效改善患者的運(yùn)動(dòng)耐量。

綜上所述，參龍煎劑顆粒聯(lián)合潑尼松治療能更好地緩解IPF患者的肺纖維化及肺氣腫狀況，改善患者的肺功能及運(yùn)動(dòng)耐量，具有一定的臨床價(jià)值。

[1]顧盼,羅本芳,易祥華,等.特發(fā)性肺纖維化和特發(fā)性非特異性間質(zhì)性肺炎中細(xì)胞因子的表達(dá)及分析[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2014,37(9):664-670.

[2]NHO S,HERGERT P.IPF fibroblasts are desensitized to type Ⅰ collagen matrix-induced cell death by suppressing low autophagy via aberrant Akt/mTOR kinases[J].PLoS ONE,2014,9(4):e94616.

[3]DUCK A,PIGRAM L,ERRHALT P,et al.IPF care:a support program for patients with idiopathic pulmonary fibrosis treated with pirfenidone in Europe[J].Adv Ther,2015,32(2):87-107.

[4]霍艷霞,王志華,李愛敏,等.纈沙坦聯(lián)合潑尼松治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的臨床觀察[J].中國藥房,2016,27(6):734-736.

[5]吳鍵鋒,劉云,張晨光,等.纈沙坦聯(lián)合潑尼松治療特發(fā)性肺纖維化對(duì)高分辨率CT半定量評(píng)分的影響[J].中國老年學(xué)雜志,2015,35(10):2741-2743.

[6]BEHR J,KREUTER M,HOEPER M,et al.Management of patients with idiopathic pulmonary fibrosis in clinical practice:the INSIGHTS-IPF registry[J].Eur Respir J,2015,46(1):186-196.

[7]呂曉東,龐立健,王琳琳.參龍煎劑對(duì)博萊霉素致大鼠肺纖維化肺組織腫瘤壞死因子-α及mRNA表達(dá)的影響[J].中華中醫(yī)藥雜志,2011,26(1):171-174.

[8]疏欣楊,黃振國,李勇,等.肺痿沖劑方治療特發(fā)性肺纖維化前后高分辨率CT比較研究[J].中華中醫(yī)藥雜志,2013,28(6):1896-1898.

[9]李睿,李春平,郭丹丹,等.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎肺部病變的HRCT表現(xiàn)和吸煙的相關(guān)性研究[J].臨床放射學(xué)雜志,2012,31(10):1415-1419.

[10]TELENGA D,OUDKERK M,OOIJEN M,et al.Airway wall thickness on HRCT scans decreases with age and increases with smoking[J].BMC Pulm Med,2017,17(1):27-29.

[11]鞠善良,李超,王在義.N-乙酞半胱氨酸聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化療效的Meta分析[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志,2013,13(6):717-722.

[12]趙文清,鄭敏宇.特發(fā)性肺纖維化的中西醫(yī)治療進(jìn)展[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2016,34(2):402-405.

[13]RAGHU G,COLLARD H R,EGAN J J,et al.An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement:idiopathic pulmonary fibrosis:evidence-based guidelines for diagnosis and management[J].Am J Respir Crit Care Med,2011,183(6):788-824.

[14]KOEGELENBERG F,AINSLIE M,DHEDA K,et al.Recommendations for the management of idiopathic pulmonary fibrosis in South Africa:a position statement of the South African Thoracic Society[J].J Thorac Dis,2016,8(12):3711-3719.

[15]冷萍,付義,王一帆.中醫(yī)藥對(duì)特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化診治的研究進(jìn)展[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2016,34(4):801-803.

[16]毛文麗,李竹英.劉建秋教授治療特發(fā)性肺纖維化經(jīng)驗(yàn)[J].中華中醫(yī)藥雜志,2015,30(9):3182-3184.

[17]YAMAUCHI H,BANDO M,BABA T,et al.Clinical course and changes in high-resolution computed tomography findings in patients with idiopathic pulmonary fibrosis without honeycombing[J].PLoS ONE,2016,11(11):e0166168.

[18]CHENIVESSE C,BOULANGER S,LANGLOIS C,et al.Oxygen desaturation during a 6-minute walk test as a predictor of maximal exercise-induced gas exchange abnormalities in sarcoidosis[J].J Thorac Dis,2016,8(8):1995-2003.

[19]LIU Y,MEIJER K,DELBRESSINE M,et al.Reproducibility and validity of the 6-Minute walk test using the gait Real-Time analysis interactive Lab in patients with COPD and healthy elderly[J].PLoS ONE,2016,11(9):e0162444.