陳 涵，萬(wàn)守謙，張紅霞，崔治晶

（甘肅省康復(fù)中心醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000）

中國(guó)人口基數(shù)大，人們?cè)谝酝纳钪行纬傻纳盍?xí)慣和慢性疾病在進(jìn)入老年以后凸顯出來(lái)，而腫瘤尤其是惡性腫瘤就成為死亡率居首位的慢性疾病，中國(guó)的惡性腫瘤每10萬(wàn)人中有285.91人發(fā)病。我國(guó)目前60歲以上人口占總?cè)丝跀?shù)的14.3%，而癌癥的患病人數(shù)卻占了中國(guó)全部患癌人數(shù)的3/5[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)資料顯示，目前我國(guó)每年新增的癌癥患者近五百萬(wàn)，占到全球新增癌癥患者人數(shù)的1/5，因?yàn)榘┌Y死亡的人數(shù)近三百萬(wàn)[2]。2017年2月國(guó)家癌癥中心發(fā)布的最新數(shù)據(jù)通過(guò)匯總分析全國(guó)347家癌癥登記點(diǎn)整合而成的數(shù)據(jù)后得出“癌癥有八大風(fēng)險(xiǎn)”的結(jié)論，其中男性因?yàn)槲鼰?、飲酒及職業(yè)等危險(xiǎn)因素和生活壓力大等相關(guān)因素更多的是患惡性腫瘤[3]。腫瘤的發(fā)生機(jī)制主要為細(xì)胞增殖—擴(kuò)散遷移—血管形成—快速增長(zhǎng)[4]，5-氮雜-2’-脫氧胞苷（5-Aza-CdR）具有甲基轉(zhuǎn)移酶的活性，可以用來(lái)治療腫瘤，雖然目前對(duì)其研究鮮有，但在某些腫瘤的治療中已經(jīng)初步被證實(shí)。本文將從5-Aza-CdR抗腫瘤的主要機(jī)制（去甲基化、血管生成、細(xì)胞因子）方面進(jìn)行綜述，旨在為以后的臨床應(yīng)用和研究提供理論基礎(chǔ)和推廣依據(jù)。

1 抑制血管生成阻斷腫瘤機(jī)理研究

1.1 腫瘤血管生成機(jī)制

目前諸多的研究學(xué)者已經(jīng)證實(shí)任何腫瘤的生成與生成之后的擴(kuò)散轉(zhuǎn)移均與血管生成相關(guān)性極大。腫瘤在機(jī)體血管中產(chǎn)生腫瘤細(xì)胞并分泌多種促生長(zhǎng)因子，經(jīng)過(guò)基底膜降解、細(xì)胞增殖、遷移等過(guò)程逐漸形成新的腫瘤血管的典型機(jī)制[5]。腫瘤在微小直徑（2 mm）期生長(zhǎng)較為緩慢，因此原發(fā)性的腫瘤也僅僅是局部的浸潤(rùn)吞噬，一般不發(fā)生轉(zhuǎn)移反應(yīng)，此時(shí)期的腫瘤相對(duì)處于一個(gè)潛伏階段。但是當(dāng)腫瘤繼續(xù)緩慢生長(zhǎng)超過(guò)2 mm時(shí)，腫瘤擴(kuò)散轉(zhuǎn)移的載體腫瘤血管生成，雖然此時(shí)為微小血管但是所帶來(lái)的是腫瘤在人體迅速生長(zhǎng)，此時(shí)期會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移與擴(kuò)散[6]。而腫瘤體內(nèi)的微血管多少與轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的速度和范圍成正比，有研究者發(fā)現(xiàn)，在臨床中以黑色素瘤和乳腺癌患者為觀察對(duì)象，以預(yù)后為觀察目標(biāo)，結(jié)果顯示腫瘤體內(nèi)的微血管數(shù)目增多者預(yù)后基本不佳[7]。這種不良預(yù)后的原因還有血管生成時(shí)需要的血管生成素和生長(zhǎng)因子，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子等可以促進(jìn)血管生長(zhǎng)而加快腫瘤轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。由此可見(jiàn)，腫瘤新生血管在為腫瘤迅速生長(zhǎng)提供養(yǎng)分的同時(shí)也是作為腫瘤轉(zhuǎn)移后侵襲機(jī)體的重要致病因素。

1.2 血管生成阻斷治療機(jī)制

血管生成的最好治療方式是在初始生成時(shí)便給予阻斷劑進(jìn)行抑制與控制，但不是所有的抑制劑均能抑制血管的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移擴(kuò)散，因?yàn)橛胁糠忠种苿┰隗w外培養(yǎng)時(shí)不能抑制腫瘤血管的生長(zhǎng)?；谝陨涎芯渴聦?shí)，我們認(rèn)為尋找在體內(nèi)和體外均能達(dá)到抑制腫瘤血管生成的抑制劑是目前最需要解決的問(wèn)題?？鼓[瘤血管生成抑制劑的作用機(jī)制可能是通過(guò)以下方面起作用的。腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的發(fā)病基因組相對(duì)較為穩(wěn)定，針對(duì)這種穩(wěn)定性能進(jìn)行的治療首先不容易發(fā)生耐藥反應(yīng)；機(jī)體正常組織中也有血管內(nèi)皮細(xì)胞，但是均處于靜止?fàn)顟B(tài)，而腫瘤血管中的內(nèi)皮細(xì)胞增殖非常活躍，會(huì)出現(xiàn)正常時(shí)不會(huì)出現(xiàn)的特異性分子標(biāo)記物，如有VEGF受體、E-selectin、Tie受體等，它們的表達(dá)為靜止細(xì)胞的50倍以上，有部分藥物是通過(guò)它們的這種活性進(jìn)行靶向治療[8]；腫瘤血管作為腫瘤的營(yíng)養(yǎng)提供者，當(dāng)抑制劑藥物作用后首先會(huì)到達(dá)血管本身，是藥物針對(duì)的靶標(biāo)部位，也是抑制劑濃度最高的部位；研究顯示一個(gè)內(nèi)皮細(xì)胞在腫瘤血管中可能為50～100個(gè)腫瘤細(xì)胞提供養(yǎng)分，使其生成，通過(guò)抑制劑直接干預(yù)此細(xì)胞的效果更為有效[9]。很多腫瘤的生長(zhǎng)還會(huì)依賴血液中非實(shí)體的腫瘤，甚至在骨髓中也是通過(guò)血管的生成進(jìn)行生長(zhǎng)。所以通過(guò)以上機(jī)制抗腫瘤，具有廣譜性，適用于針對(duì)任何腫瘤的治療。Folkman在1971年通過(guò)自己的研究和總結(jié)之前相關(guān)研究首次提出阻斷血管生成來(lái)遏制腫瘤的生長(zhǎng)這一理論[10]。研究認(rèn)為，5-Aza-CdR抗腫瘤的血管機(jī)制為抑制腫瘤血管生長(zhǎng)因子（tumor angiogenesis factor，TAF），阻止其觸發(fā)血管生成，通過(guò)抑制TAF直接針對(duì)新生的血管，使血管停止供養(yǎng)，將腫瘤遏制在1～2 mm的無(wú)血管狀態(tài)，使其不能生長(zhǎng)和擴(kuò)散?？鼓[瘤血管生成是在腫瘤及其周圍組織中形成缺氧狀態(tài)，使血管生長(zhǎng)因子和5-Aza-CdR抑制的平衡轉(zhuǎn)變?yōu)?-Aza-CdR占優(yōu)勢(shì)，減少血管的通透性和舒張，阻止產(chǎn)生新的血管，最終使腫瘤細(xì)胞不再分裂增殖[11]。

2 5-Aza-CdR去甲基化逆轉(zhuǎn)腫瘤機(jī)制研究

腫瘤表觀遺傳學(xué)認(rèn)為癌癥的發(fā)生是因?yàn)榘┌Y基因啟動(dòng)區(qū)的島高甲基化致使抑制癌癥基因失活而發(fā)生的，而這種導(dǎo)致基因失活的過(guò)程是可以逆轉(zhuǎn)的，因此目前研究認(rèn)為去甲基化藥物應(yīng)該具有使癌癥基因啟動(dòng)時(shí)甲基化水平表達(dá)和相關(guān)蛋白質(zhì)表達(dá)恢復(fù)正常的功能，從而逆轉(zhuǎn)抑癌基因失活這一關(guān)鍵機(jī)制[12]。5-Aza-CdR能夠和DNA甲基轉(zhuǎn)移酶相結(jié)合，以此來(lái)降低甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的生物活性，通過(guò)降低甲基化水平來(lái)起到調(diào)節(jié)基因表達(dá)的作用，而5-Aza-CdR目前已被證實(shí)可以用來(lái)治療癌癥因子啟動(dòng)甲基化的基因變異而導(dǎo)致的疾病[13]。把它作為一種針對(duì)甲基化特異性的轉(zhuǎn)移酶抑制劑是被很多研究證實(shí)的，而最多的研究結(jié)果顯示機(jī)制為去甲基化作用使諸多島高甲基化抑制癌癥基因表達(dá)重新恢復(fù)，以此抑制癌癥。這也使5-Aza-CdR逐漸成為去甲基化抑癌基因藥物之一，它在臨床中能夠使基因的甲基化狀態(tài)得到逆轉(zhuǎn)恢復(fù)表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞的非正常生物學(xué)特征得到糾正[14]。因?yàn)樗膹V泛抑制作用，目前研究證實(shí)，多種惡性腫瘤可被它抑制，如前列腺癌、肺癌、胃癌等，主要抑制機(jī)制為通過(guò)去甲基化來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，可以說(shuō)是目前在體外實(shí)驗(yàn)中作用最強(qiáng)的抑制劑。國(guó)外臨床研究認(rèn)為5-Aza-CdR針對(duì)肺癌化療，能夠增強(qiáng)細(xì)胞毒性藥物的敏感性，以此提高化療效果[15]。同時(shí)國(guó)內(nèi)研究也表明，在非小細(xì)胞肺癌化療中，5-Aza-CdR可以改善靶向藥物的敏感性，抑制細(xì)胞增殖和加快癌細(xì)胞的凋亡及誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生分化，激活人體內(nèi)靜止的抗癌細(xì)胞和基因[16]。在實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，低劑量的5-Aza-CdR能夠抑制腫瘤細(xì)胞的活性，使抑癌基因產(chǎn)生去甲基化反應(yīng)，這種結(jié)果導(dǎo)致的后果是腫瘤細(xì)胞重新甲基化要通過(guò)數(shù)代細(xì)胞繁殖才能恢復(fù)[17]。

任何腫瘤血管開始均為單一的細(xì)胞發(fā)生，逐漸通過(guò)細(xì)胞增殖而使數(shù)目增多，原有血管細(xì)胞繁殖產(chǎn)生新生血管，以此更替，此過(guò)程類似于人類胚胎的產(chǎn)生，通過(guò)細(xì)胞的增殖來(lái)為腫瘤血管提供營(yíng)養(yǎng)，而腫瘤血管反之又分泌多種因子促使整個(gè)過(guò)程加快，比如甲基化水平升高，形成循環(huán)。

3 5-Aza-CdR阻滯血管內(nèi)皮細(xì)胞抑制腫瘤機(jī)制研究

如前所述，腫瘤的擴(kuò)散轉(zhuǎn)移需要依靠新生血管的形成，而新生血管的生成是多種細(xì)胞參與的復(fù)雜過(guò)程，且血管在初始狀態(tài)時(shí)需要血管內(nèi)皮細(xì)胞（Endothelial Cell，EC）參與得以形成。

研究發(fā)現(xiàn)，EC的增殖和遷移是血管生成的首要步驟，腫瘤細(xì)胞正是通過(guò)將內(nèi)皮細(xì)胞的黏附力降低來(lái)造成血管內(nèi)皮的損傷，以達(dá)到轉(zhuǎn)移擴(kuò)散腫瘤的目的，在此生成的血管也是在改變EC與基底膜的黏附來(lái)促進(jìn)自身發(fā)展[18]。EC的遷移是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)程，其主要是通過(guò)內(nèi)皮頂端細(xì)胞（endothelial tip cell）和內(nèi)皮柄細(xì)胞（endothelialstalk cell）進(jìn)行遷移擴(kuò)散的，內(nèi)皮頂端細(xì)胞由于位置在血管分支的最前端，起到高度極化的作用，也為它在刺激血管生成時(shí)的遷移方向進(jìn)行環(huán)境探索。內(nèi)皮柄細(xì)胞依附于細(xì)胞頂端，形成觸角，主要作用為導(dǎo)航，對(duì)內(nèi)環(huán)境進(jìn)行探索，最后引導(dǎo)細(xì)胞遷移，它們共同使細(xì)胞增殖，形成腫瘤血管管腔循環(huán)血液[19]。

EC除了啟動(dòng)反應(yīng)之外還是感應(yīng)和調(diào)控部位，當(dāng)血管中的養(yǎng)分不能提供足夠的腫瘤需要時(shí)，就會(huì)影響腫瘤的生長(zhǎng)速度，EC會(huì)進(jìn)行調(diào)節(jié)，加速分化、分支，形成新的管腔，以此建立連接，輸送養(yǎng)分，并產(chǎn)生相關(guān)因子，幫助血管新建和改善局部微環(huán)境，形成新的足夠供給和調(diào)節(jié)血液流動(dòng)的網(wǎng)絡(luò)[20]。此過(guò)程主要是EC在芽生中通過(guò)遷移、增殖，建立網(wǎng)狀集結(jié)點(diǎn)，形成基底膜，此時(shí)腫瘤細(xì)胞便可以黏附血管內(nèi)皮完成遷移，但EC個(gè)體間縫隙較大，腫瘤細(xì)胞也在通過(guò)各種方式破壞個(gè)體EC間的連接，主要目的是使血管內(nèi)皮滲透性增強(qiáng)，失去屏障保護(hù)能力，便于自己向細(xì)胞外游走時(shí)更加容易[21]。EC在此種情況下也會(huì)不斷增加自身血管的生成或減弱腫瘤細(xì)胞的遷移來(lái)降低它們胞外基質(zhì)的侵襲能力。研究認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞與EC黏附后可以使EC表面受體與細(xì)胞骨架間的信號(hào)進(jìn)行傳導(dǎo)，在MLCK和Rho/Rho激酶等信號(hào)物質(zhì)的作用下，磷酸化會(huì)明顯增加，誘導(dǎo)肌球和肌動(dòng)蛋白互相作用，從而引起肌動(dòng)蛋白帶頭的骨架蛋白重新進(jìn)行分布排列，影響EC的連接和黏附作用，致使EC皺縮、間隙增大，腫瘤細(xì)胞趁機(jī)游走擴(kuò)散[22]。

5-Aza-CdR通過(guò)調(diào)節(jié)EC遷移，將其作為抑制血管生成的關(guān)鍵和基礎(chǔ)，達(dá)到血管生成因子間的平衡度，可以精密地調(diào)控血管生成。近年來(lái)的研究也充分證實(shí)，5-Aza-CdR通過(guò)抵抗腫瘤血管形成來(lái)阻滯細(xì)胞的繁殖，而這種作用的發(fā)生便是以EC為靶點(diǎn)的，因?yàn)樵谀[瘤刺激下的功能變化使得EC在血液檢測(cè)中首先被檢測(cè)，便于被更早發(fā)現(xiàn)[23]。而5-Aza-CdR作為藥物治療時(shí)，EC也是最先中標(biāo)的靶點(diǎn)細(xì)胞。

4 討論

大量研究證實(shí)，在惡性腫瘤生長(zhǎng)的微環(huán)境中，如果處于低氧狀態(tài)影響生長(zhǎng)時(shí)，自身會(huì)持續(xù)產(chǎn)生促進(jìn)血管生成的因子來(lái)刺激EC保持持續(xù)生長(zhǎng)，新生的血管也會(huì)不斷地為腫瘤細(xì)胞提供氧氣和營(yíng)養(yǎng)，在流通時(shí)補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)帶走代謝物質(zhì)，腫瘤細(xì)胞可以直接通過(guò)EC獲得啟動(dòng)因素，如果被阻，其腫瘤擴(kuò)散活動(dòng)將會(huì)被抑制，逐漸導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，腫瘤細(xì)胞和EC其實(shí)就是互相的營(yíng)養(yǎng)供給[24]。

5-Aza-CdR的甲基轉(zhuǎn)移酶抑制作用主要是能夠與DNA甲基轉(zhuǎn)移酶結(jié)合來(lái)降低后者的生物活性，從而抑制基因的DNA甲基化水平，調(diào)節(jié)基因表達(dá)，并誘使受甲基化調(diào)控的那些基因進(jìn)行抑制表達(dá)，這也就是常被用來(lái)治療由于甲基化導(dǎo)致基因表達(dá)缺失的疾病尤其是惡性腫瘤。而最新研究發(fā)現(xiàn)，5-Aza-CdR可以經(jīng)過(guò)加工激活抑癌基因和體內(nèi)RNA免疫基因進(jìn)行抵抗惡性腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)致使凋亡。這是目前新發(fā)現(xiàn)的抗癌的重要機(jī)制之一[25]。

5-Aza-CdR抗EC治療正在作為一種新的治療方法成為研究熱點(diǎn)，得到眾多研究者的重視。這是因?yàn)槟[瘤血管生成本身就是一個(gè)復(fù)雜的演變過(guò)程，干預(yù)其中任何一個(gè)環(huán)節(jié)都會(huì)影響其生成，起到抑制腫瘤作用。腫瘤血管與正常血管的生成不同，最主要的區(qū)別在于不可控性和未知成熟與否，這個(gè)機(jī)制受到血管生成因子和抑制因子的影響很大。5-Aza-CdR依靠干預(yù)血管生成起到治療作用的主要目的是調(diào)節(jié)生成因子的平衡，從而抑制生成因子表型的變化，終極目的是使腫瘤轉(zhuǎn)移保持休眠狀態(tài)甚至凋亡[26]。

我們?cè)谇捌谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)，5-Aza-CdR作為一種特異性的甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，能夠抑制實(shí)體腫瘤細(xì)胞。因此，充分利用5-Aza-CdR其抗腫瘤的廣譜性、去甲基化作用和抑制EC的增殖、遷移及血管因子的表達(dá)抑制作用，可以使5-Aza-CdR成為有效、安全、快速抑制腫瘤的新型藥物和抑制劑，對(duì)于目前治療腫瘤有重要的意義。

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