延華，張粉利，王甜，趙媛，徐邦強(qiáng)

(陜西省人民醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，西安710068)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種與胰島素抵抗(IR)和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟損傷。除酒精和其他肝臟損害因素之外，以肝細(xì)胞脂肪變和脂質(zhì)蓄積為特征的臨床病理綜合征。近年來，隨著人們生活水平提高及飲食結(jié)構(gòu)改變，NAFLD成為全球常見肝病之一，而2型糖尿病(T2DM)合并NAFLD 的患病率也逐年上升趨勢。本研究旨在探討老年2型糖尿病合并NAFLD患者的相關(guān)危險(xiǎn)因素，為臨床診治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2014年2月至2016年2月住院的T2DM患者112例。男60例，女52例；平均年齡(70.1±13.5)歲，平均病程(6.5±5.5)年；其中合并NAFLD組62例，非NAFLD組50例。T2DM診斷參照2010年《中國2型糖尿病防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。NAFLD診斷依據(jù)中華肝臟病學(xué)會(huì)脂肪肝及酒精性肝病學(xué)組 2010 年制定的非酒精性脂肪性肝病診療指南中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，同時(shí)排除病毒性、藥物性、自身免疫性肝病、遺傳性肝病、酒精性肝病的患者。

1.2 方法 分析T2DM患者的身高、體質(zhì)量、腰圍(WC)、臀圍(HC)，并計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)和腰臀比(WHR)。

1.2.1 實(shí)驗(yàn)室檢測 所有患者禁食10 h，次日清晨抽血送檢，檢查總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、堿性磷酸酶(ALP)。采用美國貝克曼生化自動(dòng)生化分析儀測定。待血糖控制平穩(wěn)，予停用胰島素及促泌劑，于第2日晨起抽取空腹胰島素(FIns)及同步空腹血糖(FBG)，并計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=空腹血糖×空腹胰島素/22.5。

1.2.2 超聲檢查 所有受檢者行肝臟超聲檢查。應(yīng)用GE LOGIQ9型彩色超聲診斷。按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟學(xué)會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組制定的非酒精性脂肪肝病診療指南中B超診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。

2 結(jié)果

2.1 糖尿病合并脂肪肝組和未合并脂肪肝組的一般情況及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 T2DM合并脂肪肝患者的BMI、WC、HC、WHR、TG、AST、ALT和HOMA-IR顯著高于未合并脂肪肝患者(P<0.05)，而TC、HDL-C、LDL-C、ALP、GGT在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 Logistic回歸分析 以非酒精性脂肪肝為因變量，以性別、年齡、BMI、WHR、ALT、AST、TC、TG、LDL-C、HDL-C、GGT、ALP、HOMA-IR為自變量，作多因素Logistic回歸，依影響因素大小順序排列:HOMA-IR、TG升高、WHC分別是T2DM患者NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

3 討論

NAFLD與代謝紊亂密切相關(guān)，被認(rèn)為是胰島素抵抗在肝臟的表現(xiàn)。有研究[3-4]顯示，T2DM患者NAFLD患病率明顯高于一般人群。

脂肪的分解能促進(jìn)游離脂肪酸進(jìn)入肝臟,改變胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和糖原合成,而且各種炎性細(xì)胞因子的表達(dá)損害胰島素敏感性[5]。肥胖尤其是腹型肥胖患者發(fā)展過程中游離脂肪酸的增多、炎性因子的表達(dá)增多，促進(jìn)脂肪肝的形成。本研究顯示，T2DM合并NAFLD組BMI及WHR水平要顯著高于非NAFLD組，從而提示這類患者存在明顯超重或腹型肥胖。WHR是目前判斷肥胖的重要指標(biāo)，本研究中WHR作為NAFLD的危險(xiǎn)因素進(jìn)入回歸方程,提示腹型肥胖是NAFLD重要的危險(xiǎn)因素。因此,對(duì)腹型肥胖的T2DM患者應(yīng)高度警惕合并脂肪肝的可能。

表1 糖尿病合并脂肪肝組和未合并脂肪肝組的一般情況及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

本研究中合并NAFLD的T2DM組其TG、LDL-C均高于非NAFLD組，Logistic回歸分析進(jìn)一步證實(shí)TG是NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，表明T2DM合并NAFLD患者呈現(xiàn)更嚴(yán)重的血脂紊亂。T2DM時(shí)高胰島素血癥和高血糖是促進(jìn)脂肪合成的最重要的因素，主要通過上調(diào)肝臟類固醇調(diào)節(jié)因子結(jié)合蛋白-1c(SREBP-1c)和糖調(diào)節(jié)因子結(jié)合蛋白(Ch REBP)的活性[6]。IR嚴(yán)重時(shí)，胰島素刺激肝臟SREBP-1c的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致本身脂肪酸合成加速。研究顯示，T2DM 時(shí)胰島素抵抗的脂肪組織過多的脂肪分解是促進(jìn)脂肪變性的重要因素[7]。脂肪細(xì)胞將60%～70%的游離脂肪酸合成肝臟的三酰甘油。

ALT、AST在肝細(xì)胞受損時(shí)，肝細(xì)胞膜的通透性增加，其活性會(huì)迅速增加。ALT主要存在于肝細(xì)胞質(zhì)中，少量的肝細(xì)胞壞死，就可使血清中的ALT明顯升高。而AST主要位于肝細(xì)胞線粒體中，當(dāng)肝細(xì)胞壞死時(shí)，AST從線粒體中釋放出來，血中AST也升高。本研究結(jié)果表明，ALT、AST在合并NAFLD的T2DM組高于非NAFLD組。

胰島素抵抗在T2DM 發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用。在T2DM患者中，高血糖可引起胰島素受體調(diào)節(jié)下降，能對(duì)B細(xì)胞功能造成慢性的損傷，同時(shí)還降低胰島B細(xì)胞的分泌并引起胰島素抵抗。而外周血胰島素的增多，增加對(duì)周圍脂肪的分解，產(chǎn)生大量游離脂肪酸并蓄積在肝細(xì)胞內(nèi)，脂肪酸合成增多，TG聚集在肝臟。肝臟脂質(zhì)沉積致使胰島素抑制肝糖生成的作用減弱，同時(shí)肝臟的IR進(jìn)一步導(dǎo)致血糖升高并刺激胰島素分泌，因而出現(xiàn)高胰島素血癥。胰島素不僅能夠抑制肝臟生成葡萄糖，而且會(huì)將葡萄糖以糖原或脂肪的形式儲(chǔ)存?？傊琁R可以導(dǎo)致高胰島素血癥，加速脂肪性肝病、糖尿病等代謝性疾病的進(jìn)展[8]。本研究顯示，HOMA-IR為T2DM合并NAFLD重要危險(xiǎn)因素，這與國內(nèi)研究[9-10]一致。

總之，老年合并NAFLD的T2DM患者代謝紊亂更為嚴(yán)重，而IR是老年T2DM合并NAFLD的主要危險(xiǎn)因素，同時(shí)IR也是代謝紊亂的基礎(chǔ)。因此，對(duì)于老年伴發(fā)NAFLD的T2DM患者，在注意控制血糖的同時(shí)，主要應(yīng)改善胰島素抵抗、控制體質(zhì)量、改變膳食結(jié)構(gòu)，并對(duì)代謝指標(biāo)加以控制的綜合治療措施。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì).中國2型糖尿病防治指南2010[J].中國糖尿病雜志，2012，20(1)S1-S37.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組.非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)[J].中華肝臟病雜志，2010，18(3)：163-166.

[3] TARGHER G,BERTOLINI L,PADOVANI R,et al.Prevalence of non-alcoholic fatty liver disease and its association withcardiovascular disease among type 2 diabetic patients[J].Diabetes Care,2007,30(5):1212-1218.

[4] 胡良凱，孟健，張建民，等.2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者頸動(dòng)脈粥樣硬化臨床分析[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志，2011，25(5)：436-438.

[5] 鄒大進(jìn)，宋丹丹.代謝正常肥胖亞群研究的重要性[J].中華糖尿病雜志，2013，5(3)：129-131.

[6] MALAGUARNERA M,DI ROSA M,NICOLETTI F,et al.Molecular mechanisms involved in NAFLD progression[J].J Mol Med,2009,87(7):679-695.

[7] ALI R,K CUSI.New diagnostic and treatment approaches in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)[J].Annals of Medicine,2009,41(4):265-278.

[8] CHAVEZ JA,SUMMERS SA.Lipid oversupply,selective insulin resistance,and lipotoxicity:molecular mechanisms[J].Biochim Biophys Acta,2010,1801(3):252-265.

[9] 閆洪領(lǐng)，張愛華，李慧瓊，等.2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的相關(guān)因素及其與胰島素抵抗的關(guān)系[J].海南醫(yī)學(xué)，2015，26(19)：2831-2833.

[10] 宋煒，劉桂琴，宋建奇，等.2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病相關(guān)影響因素分析[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2015，12(17)：96-100.