葛瑤,劉健,黃傳兵,張皖東,汪元,范海霞,曹云祥

(安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕科,合肥 230031)

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種以對(duì)稱(chēng)性累及四肢小關(guān)節(jié)為主，多系統(tǒng)性、炎癥性、最終能致殘的自身免疫性疾病。本病遷延難愈，隨著病程的進(jìn)展會(huì)引起關(guān)節(jié)畸形，致殘率高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。由于RA病因不明確，目前西醫(yī)無(wú)特效療法[2]。RA中醫(yī)病名為“尪痹”，屬“痹病”范疇，中醫(yī)外治法優(yōu)勢(shì)突出，起效快、種類(lèi)多、直達(dá)病所、而且毒副作用相對(duì)少，是治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎不可或缺的手段[3]。本研究旨在探討消瘀接骨散外敷配合電磁波譜治療儀(TDP)照射輔助治療RA的療效觀察及其對(duì)腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細(xì)胞介素10(IL-10)、白細(xì)胞介素17(IL-17)的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2015年9月至2016年9月期間就診于安徽中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕科的門(mén)診及住院RA患者60例，診斷符合2010年ACR和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)提出的最新RA分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)以及2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)《風(fēng)濕病學(xué)診斷和治療指南》。入選者均為自愿使用消瘀接骨散外敷配合TDP照射輔助治療者，無(wú)局部皮膚破損者、過(guò)敏體質(zhì)者及合并高血壓、糖尿病、心血管、肝腎功能損害及胃腸道、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)或繼發(fā)疾病者，并簽署知情同意書(shū)。60例患者按隨機(jī)數(shù)字表分為兩組，研究組30例，對(duì)照組30例。研究組女25例，男5例，(28歲≤年齡≤70歲)，平均年齡(58.1±13.0)歲，平均病程(66.7±76.9)月；對(duì)照組女23例，男7例，(25歲≤年齡≤68歲)平均年齡(57.3±12.0)歲，平均病程(73.1±62.7)月。兩組的年齡、病程基線比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1 臨床主要癥狀體征量化指標(biāo) 參照《新藥(中藥)臨床研究指導(dǎo)原則》。關(guān)節(jié)癥狀積分值包括①關(guān)節(jié)疼痛(指休息時(shí)關(guān)節(jié)疼痛)(0分：無(wú)疼痛；3分：輕度疼痛，尚能忍受；6分：中度疼痛，常影響睡眠；9分：重度疼痛，日夜持續(xù)且難以忍受)，②關(guān)節(jié)腫脹(0分：不腫；3分：輕度腫脹，附近骨突清楚可見(jiàn)；6分：腫脹與骨突相平；9分：腫脹高出骨突，影響功能活動(dòng))，③關(guān)節(jié)壓痛(0分：無(wú)壓痛；3分：在關(guān)節(jié)邊緣或觸及韌帶時(shí)重壓，患者稱(chēng)有壓痛；6分：重壓或被動(dòng)活動(dòng)時(shí)有壓痛，且表情痛苦；9分：重壓時(shí)患者稱(chēng)有痛且退縮)，④晨僵(0分：時(shí)間<1 h；3分：1 h≤時(shí)間<3 h；6分：3 h≤時(shí)間<5 h；9分：時(shí)間≥5 h)。

1.2.2 28個(gè)關(guān)節(jié)的疾病活動(dòng)度評(píng)分(DAS 28-3) DAS 28-3評(píng)分參照PREVOO的計(jì)算方法[3]：DAS 28-3以28個(gè)關(guān)節(jié)計(jì)分：包括雙肩、雙肘、雙腕、雙手掌指關(guān)節(jié)、雙手近端指間關(guān)節(jié)、雙膝關(guān)節(jié)。緩解期：DAS 28-3<2.6分；低活動(dòng)性：2.6分≤DAS 28-3≤3.2分；中等活動(dòng)性：3.2分5.1分。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè) ① 紅細(xì)胞沉降率(ESR)：采用魏氏法測(cè)定；② 血常規(guī)：采用Sysmex XT-2000i型全自動(dòng)血液分析儀進(jìn)行測(cè)定；③免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M(IgM)、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、類(lèi)風(fēng)濕因子(RF)、C反應(yīng)蛋白(CRP)：采用日立7600型全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行測(cè)定；④RA標(biāo)志物用ELISA法測(cè)得(檢測(cè)試劑盒由美國(guó)R&D公司提供)。⑤細(xì)胞因子(IL-17、IL-10、TNF-ɑ)檢測(cè)試劑盒由美國(guó)R&D公司提供。

1.3 治療方法 兩組均給予常規(guī)治療。根據(jù)我科臨床應(yīng)用實(shí)際，常規(guī)治療包括：一種非甾體抗炎藥(NSAIDs)如美洛昔康、塞來(lái)昔布+2種以下慢作用抗風(fēng)濕藥如甲氨蝶呤、來(lái)氟米特、羥氯喹等+復(fù)方芪薏膠囊(由安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院制劑室生產(chǎn)，批號(hào)：z20050062)。研究組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用消瘀接骨散外敷(安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院制劑室生產(chǎn)，批號(hào)：z20050067)配合TDP(重慶長(zhǎng)樂(lè)揚(yáng)光，型號(hào)：CQG-222B)照射輔助治療。

消瘀接骨散每次取藥25 g，取蜂蜜適量調(diào)成糊狀，外敷于關(guān)節(jié)患處，四周超過(guò)患處約4 cm，厚度約0.2 cm，敷藥后用紗布外敷并固定，每8小時(shí)更換1次，每日1次。TDP照射關(guān)節(jié)局部，每次30 min，1天1次。兩組均以4周為1個(gè)療程，連續(xù)1個(gè)療程。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 治療后，兩組RA患者的DAS 28-3評(píng)分均有所降低，兩組均達(dá)到低活動(dòng)度狀態(tài)，且與治療前相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組治療后比較，研究組DAS 28-3緩解程度優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后DAS 28-3評(píng)分比較分)

2.2 兩組患者治療前后關(guān)節(jié)癥狀積分的比較 治療后，兩組患者主要癥狀(關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)壓痛、關(guān)節(jié)腫脹、晨僵)分值均明顯降低(P<0.01)；在改善關(guān)節(jié)壓痛、關(guān)節(jié)腫脹、晨僵癥狀積分方面，研究組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較

2.3.1 兩組治療前后紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、類(lèi)風(fēng)濕因子(RF)、抗環(huán)瓜氨酸肽(CCP)、葡萄糖-6-磷酸異構(gòu)酶(GPI)、免疫球蛋白及補(bǔ)體的比較 治療后，研究組ESR、CRP、RF、抗CCP、GPI、免疫球蛋白均降低，補(bǔ)體C3、C4升高(P<0.01或P<0.05)。對(duì)照組治療后，除GPI以外的指標(biāo)均降低，補(bǔ)體C3升高(P<0.01或P<0.05)。兩組治療后相比較，研究組在降低ESR、CRP、抗CCP方面，優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，在升高C3方面，研究組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)。見(jiàn)表3。

表2 兩組患者治療前后主要癥狀體征積分的比較分)

表3 兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較

2.3.2 組治療前后TNF-α、IL-10、IL-17比較 治療后，兩組TNF-α、IL-17降低，IL-10值升高(P<0.05)。兩組治療后相比較，研究組在降低IL-17、升高IL-10方面，研究組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

3 討論

RA是一種以侵蝕性、對(duì)稱(chēng)性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)，以滑膜炎、血管翳形成為基本病理改變的慢性、全身性自身免疫性疾病。中醫(yī)外治法在RA的診治過(guò)程中療效確切以及副作用小的優(yōu)勢(shì)[4]，本研究主要觀察其臨床療效并初步探索其機(jī)制，為其以后的臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，消瘀接骨散外敷配合TDP照射輔助治療能夠能降低RA患者TNF-α、IL-17，上調(diào)IL-10，降低ESR、CRP、RF、抗CCP、GPI等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，顯著降低RA患者的DAS28評(píng)分，降低RA患者的主要癥狀量化積分，改善患者癥狀。

外敷藥是祖國(guó)醫(yī)學(xué)外治法的一種，是中醫(yī)的一大優(yōu)勢(shì)，其特點(diǎn)是將藥物制劑直接敷貼在損傷局部，通過(guò)藥物在局部的滲透作用，直達(dá)病變所在，而達(dá)到治療目的[5]。消瘀接骨散外敷治療多種風(fēng)濕骨病療效顯著,臨床觀察發(fā)現(xiàn)其具有較好的消腫止痛作用[6],臨床療效已得到反復(fù)驗(yàn)證,它是我院名老中醫(yī)丁鍔教授根據(jù)損傷病機(jī)及中藥外用原理并結(jié)合多年臨床經(jīng)驗(yàn)研制而成的中藥復(fù)方外用制劑,方中主要包括活血祛瘀、行氣止痛之藥,如丹參、乳香、沒(méi)藥、川芎、蓽菝,輔以三七化瘀止血、接骨,丁香、白芷、五加皮芳香通絡(luò)易于藥物發(fā)揮作用，蜂蜜調(diào)和諸藥外敷，能夠有效延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間。TDP具有消炎、溫?zé)嶙饔?，它的溫?zé)嶙饔媚軌虼蜷_(kāi)皮毛腠理，使藥物透過(guò)毛孔滲透入局部，直接作用于病變部位，標(biāo)本兼顧，扶正祛邪，促進(jìn)局部血液循環(huán)、減輕軟組織及神經(jīng)的炎性反應(yīng)、消除陽(yáng)性反應(yīng)物CRP等，起到消炎止痛、解除肌肉痙攣的作用[7-8]。同時(shí)，“消瘀接骨散外敷配合TDP照射”可以通過(guò)減少藥物口服，減少脾胃、肝腎的損傷。

表4 兩組治療前后TNF-α、IL-10、IL-17比較

本研究也從炎性因子的角度觀察了TNF-α、IL-10、IL-17，TNF-α及免疫球蛋白在RA致炎中起著關(guān)鍵影響[9-10]。IL-17是近來(lái)新發(fā)現(xiàn)的一種致炎因子[11]，主要由活化的記憶性CD4+T 細(xì)胞[12]分泌，可誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血小板源性生長(zhǎng)因子、血管生成素-2 等多種細(xì)胞因子，使血管增生、滑膜增厚、血管翳形成，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎癥及骨破壞加重[13]。活血化瘀藥物能夠影響白介素釋放,進(jìn)而調(diào)節(jié)免疫；反之細(xì)胞因子IL-10等則阻斷 NKL-OPG系統(tǒng)的信號(hào)，抑制破骨細(xì)胞形成[14-15]，IL-10由巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌[16]；同時(shí)研究顯示,溫?zé)峋目赡芡ㄟ^(guò)抑制關(guān)節(jié)滑液IL-1、IL-6、TNF-α 表達(dá),減輕炎癥刺激,緩解患者臨床癥狀[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，消瘀接骨散外敷配合TDP照射輔助治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，能夠降低致炎因子TNF-α、IL-17，上調(diào)抑炎因子IL-10，能夠降低RA患者炎性反應(yīng)，減少骨質(zhì)破壞發(fā)生。

綜上所述，消瘀接骨散外敷配合TDP照射輔助治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎能夠明顯減輕RA患者臨床癥狀，降低炎性指標(biāo)，療效顯著，其可能的作用機(jī)制是抑制促炎細(xì)胞因子聚集，上調(diào)抑炎細(xì)胞因子水平而發(fā)揮治療作用。

[1] 萬(wàn)磊,劉健.伴和不伴肺功能降低的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者Treg變化及新風(fēng)膠囊對(duì)其影響[J].醫(yī)藥臨床雜志，2011，53(5):394-397.

[2] 王慶，徐桂華.中醫(yī)外治法在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中研究近況[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，15(11):265-267.

[3] 姜輝，高巍，尚偉，等.中藥有效成分防治類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎研究進(jìn)展[J].中醫(yī)藥臨床雜志，2011，23(5):462-463.

[4] 吳先琴.消瘀接骨散外敷聯(lián)合TDP 照射治療膝骨關(guān)節(jié)炎療效觀察[J].中醫(yī)藥臨床雜志，2016，28(10)：1674-1678.

[5] 鄭勇前.中醫(yī)外治法治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效分析[J].中醫(yī)臨床研究,2012,4(3):23-24.

[6] 章寅,許丁銳,王峰,等.消瘀接骨散對(duì)兔膝骨關(guān)節(jié)炎模型關(guān)節(jié)液中IL-1β、TNF-α、TGF-β1 表達(dá)的影響[J].中醫(yī)藥臨床雜志,2015,27(12):1726-1728.

[7] 江樹(shù)連,丁鍔.消瘀接骨散外敷對(duì)家兔骨折愈合影響的實(shí)驗(yàn)研究[J].中醫(yī)外治雜志,2009,9(3):6-7.

[8] MARDER W，KHALATBARI S，MYLES JD，et al.Interleukin17 as a novel predictor of vascular function in rheumatoidarthritis[J].Ann Rheum Dis,2011,70(9):1550-1555.

[9] 范萍.金黃膏外敷聯(lián)合紅外線對(duì)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的療效[J].上海護(hù)理,2014,14(1):36-38.

[10] 王亞黎，劉健，葉文芳，等.類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者免疫球蛋白變化及相關(guān)因素分析[J].中國(guó)臨床保健雜志,2014,17(2):116-118

[11] GULLICK NJ，ABOZAID HS，JAYARA DM.Enhanced andpersistent levels of interleukin (IL)-17+CD4+Tells and serum IL-17 in patients with early inflammatory arthritis[J].Clin Exp Immunol，2013，174(2):292-301.

[12] RABELO FS,DAM M,LIMA RA,et al.The Wnt signaling pathway and rheumatoid arthritis[J].Autoimmun Rev,2010,9(4)：207-210.

[13] TOH ML，GONZALES G，KOENDERS MI，et al.Role of interleukin 17 in arthritis chronicity through survival of synoviocytesvia regulation of synoviolin expression[J].Plos One，2010,5(10):284-292.

[14] 王霖，王文杰.破骨細(xì)胞在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨破壞中的作用及其調(diào)控機(jī)制[J].生理科學(xué)進(jìn)展，2004，35(3):269-272.

[15] 洪昆達(dá),李俐,李西海,等.溫針治療不同中醫(yī)證型膝骨性關(guān)節(jié)炎臨床研究[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志,2012,32(11):1466-1469.

[16] 程園園,劉健,馮云霞,等.超氧化物歧化酶在膝骨關(guān)節(jié)炎患者血清中的變化及相關(guān)因素分析[J].中醫(yī)臨床保健雜志,2012,15(5):475-478.

[17] 林曉生,樊粵光,王海燕,等.關(guān)節(jié)鏡下清理術(shù)聯(lián)合活血通絡(luò)凝膠治療[J].新中醫(yī),2010,42(6):33-37.