劉國棟，周 麗

(解放軍第四七七醫(yī)院藥劑科，湖北 襄陽 441003)

肺栓塞是由內(nèi)源或外源性栓子阻塞肺動脈引起肺循環(huán)和右心功能障礙的臨床綜合征，主要類型包括肺血栓栓塞癥、脂肪栓塞綜合征、羊水栓塞、空氣栓塞及腫瘤栓塞等。其中，肺血栓栓塞癥是最常見類型，是由來自靜脈系統(tǒng)或右心的血栓阻塞肺動脈或其分支所致，以肺循環(huán)和呼吸功能障礙為主要病理生理及臨床表現(xiàn)[1]。肺栓塞的治療藥物主要包括抗凝藥和溶栓藥物。溶栓治療是無溶栓絕對禁忌證的高危肺栓塞患者的一線治療方案，但可能增加出血風險。急性肺栓塞患者抗凝治療的目的是預防早期死亡、復發(fā)及致命性靜脈血栓栓塞癥[2]。華法林為常用治療藥物，但其療效的個體差異大，臨床藥師的藥學監(jiān)護可在一定程度提高藥物治療效果?，F(xiàn)探討臨床藥師在急性肺栓塞患者的藥物治療中的作用，探討問題和對策，為合理用藥提供參考。

1 病例資料

某女性患者，63歲，身高160 cm，體質量64 kg，因“進行性胸悶、氣急伴低血壓1周余”于2015年10月3日入院。體格檢查：血壓(收縮壓/舒張壓)90/60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。血常規(guī)、C反應蛋白無明顯異常，血漿D-二聚體2.78 μg/ml；凝血功能檢查：凝血酶原時間(PT)13.4 s，活化部分凝血活酶時間(APTT) 42.7 s，國際標準化比值(INR)1.0，肌鈣蛋白0.078 ng/ml；動脈血氣分析：pH 7.44，氧分壓(PaO2)62.5 mm Hg，二氧化碳分壓(PaCO2)33.1 mm Hg，血氧飽和度92.4%；心電圖：竇性心率，T波改變；CT肺血管造影：肺動脈左右主干及分支內(nèi)多發(fā)血栓形成，符合肺栓塞診斷標準。入院診斷：急性肺栓塞。

2 主要治療過程

該患者為老年女性，無明顯誘因下出現(xiàn)胸悶、氣急，呈陣發(fā)性，伴有低血壓，結合相關檢查結果(如PaO2、PaCO2較低，D-二聚體偏高，肌鈣蛋白偏高等)，依據(jù)急性肺栓塞患者早期死亡風險分層(急性肺栓塞可被分為高危和非高危，其中高?；颊呔哂腥芩ê涂鼓刚?，可表現(xiàn)為存在休克或者低血壓、肺栓塞休克指數(shù)(SI)分級Ⅲ—Ⅴ或肺栓塞SI>1、影像學提示右室功能不全及心臟實驗室生物標志物陽性等[2])，提示該患者屬于高危急性肺栓塞。患者無溶栓禁忌證，入院后即開始溶栓、抗凝治療。綜合分析凝血功能檢查結果(見表1)，給予溶栓及抗凝治療方案：確診后30 min，將注射用阿替普酶50 mg溶于滅菌注射用水50 ml中，靜脈注射。第1日，給予依諾肝素鈉注射液4 000 AxaIU，皮下注射，1日1次，第2日調(diào)整為6 000 AxaIU，皮下注射，每12 h給藥1次；華法林鈉片3 mg，口服，每晚1次。第6日測定INR為1.0，將華法林鈉片調(diào)整為3.75 mg，口服，每晚1次。第7日測定INR為1.0，將華法林鈉片調(diào)整為4.5 mg，口服，每晚1次。第9日測定INR為1.3，將華法林鈉片調(diào)整為6 mg，口服，每晚1次，其他治療方案繼續(xù)。第10、11及13日測定INR分別為1.4、1.5及1.8，第14、15日INR分別為2.1、2.0，第15日停用依諾肝素鈉注射液，給予華法林鈉片6 mg，口服，每晚1次，并給予出院帶藥，出院后繼續(xù)華法林鈉片6 mg，口服，每晚1次。

表1 患者住院期間凝血功能檢測指標 Tab 1 Changes of indices of coagulation function of patients during hospital stays

3 藥學監(jiān)護

3.1 溶栓治療

急性肺栓塞發(fā)病后越早溶栓效果越好[3]。根據(jù)急性肺栓塞相關早期死亡風險的危險分層[4]，該患者存在低血壓， CT肺血管造影結果顯示肺動脈左右主干及分支內(nèi)多發(fā)血栓形成，為高危患者，確診后立即溶栓治療，目的是將患者血液中的纖溶酶原轉化為纖溶酶，從而溶解血栓。溶栓禁忌證主要有：出血性腦卒中；6個月內(nèi)缺血性腦卒中；中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷或腫瘤；近3周內(nèi)重大外傷、手術或頭部損傷；1個月內(nèi)消化道出血；已知的出血高風險等絕對禁忌證。6個月內(nèi)短暫性腦缺血發(fā)作；應用口服抗凝藥；進行不能壓迫止血部位的血管穿刺；近期曾行心肺復蘇；難以控制的高血壓；嚴重肝功能不全；感染性心內(nèi)膜炎；活動性潰瘍等相對禁忌證。在無溶栓禁忌證的情況下及時采取溶栓治療，可改善血栓阻塞、降低肺動脈壓力、改善右心功能、增加心室輸出量及維持循環(huán)穩(wěn)定[5]。溶栓治療能比單純肝素抗凝更快地恢復肺血流灌注，更快降低肺動脈壓力和肺血管阻力，改善右心室功能。臨床醫(yī)師與臨床藥師根據(jù)肺栓塞治療原則，結合患者病史、體格檢查及輔助檢查等共同商討制訂治療方案，臨床藥師提出用藥建議和藥學監(jiān)護計劃。

(1)藥物的選擇。目前臨床常用的溶栓藥包括鏈激酶、尿激酶和阿替普酶等。鏈激酶是從β-溶血鏈球菌培養(yǎng)液中提取的，可間接激活纖溶酶原，但其有抗原性，易發(fā)生過敏反應，6個月內(nèi)不能重復應用。尿激酶是從人尿或腎細胞組織培養(yǎng)液中提取的胰蛋白酶，可直接將纖溶酶原轉變?yōu)槔w溶酶，發(fā)揮溶解血栓的作用，無抗原性，無過敏反應，但與鏈激酶一樣對纖維蛋白無選擇性。阿替普酶為基因重組DNA技術生產(chǎn)的藥物，無抗原性，無過敏反應，與血栓中纖維蛋白有高度親和力，可直接將纖溶酶原轉為纖溶酶，而較少激活體循環(huán)系統(tǒng)的纖溶酶原，能減少血栓在肺動脈內(nèi)停留時間而造成的肺動脈內(nèi)皮損傷，減少血栓附著在靜脈瓣上的時間，降低遠期慢性血栓栓塞性肺高壓及下肢靜脈瓣功能不全后遺癥的發(fā)生危險，可更快發(fā)揮作用，降低早期病死率[6]。故臨床藥師推薦首選阿替普酶進行溶栓治療，臨床醫(yī)師采納建議，給予注射用阿替普酶。(2)給藥劑量的選擇。國外研究結果顯示，阿替普酶100 mg能改善血流動力學穩(wěn)定的急性肺栓塞患者的臨床病程，降低病情惡化事件的發(fā)生率[2]。國內(nèi)開展了阿替普酶治療118例急性肺栓塞的臨床研究，65例患者給予半量(50 mg)持續(xù)靜脈滴注2 h，53例患者給予全量(100 mg)持續(xù)靜脈滴注2 h。結果顯示，50 mg組患者的療效與100 mg組類似，且安全性更高，體質量<65 kg者的出血事件明顯減少[6]。阿替普酶50 mg治療可為患者節(jié)省醫(yī)療費用，具有較好的衛(wèi)生經(jīng)濟學優(yōu)勢[7]。從臨床療效、安全性和經(jīng)濟效益等各方面綜合考慮，臨床藥師推薦給予注射用阿替普酶50 mg最為適宜，臨床醫(yī)師采納建議。(3)給藥時間的選擇。肺組織氧供豐富，有肺動靜脈、支氣管動靜脈和肺泡內(nèi)換氣三重氧供，因此肺梗死發(fā)生率低，即使發(fā)生也相對較輕。肺栓塞溶栓治療的目的不完全是保護肺組織，更主要是盡早溶解血栓，疏通血管，改善肺血流動力學，降低早期死亡風險；減輕血管內(nèi)皮損傷，降低慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的發(fā)生概率。研究結果顯示，有癥狀的急性肺栓塞患者在6～14 d內(nèi)溶栓仍有一定作用[6]，但48 h內(nèi)溶栓的效果最為理想[8]，故應在急性肺栓塞早期開始溶栓治療。本案例中，該患者診斷為急性肺栓塞30 min后即給予阿替普酶50 mg溶栓治療，臨床藥師認為上述用藥符合《急性肺栓塞診斷與治療中國專家共識(2015)》的推薦。經(jīng)溶栓治療后，患者癥狀減輕，呼吸困難好轉，PaO2、PaCO2回升。

3.2 抗凝治療

溶栓后的抗凝序貫治療需要及時進行。溶栓治療后監(jiān)測，若APTT<80 s，便應該開始抗凝治療[9]。標準的抗凝療程應≥3個月，在此期間，急性期治療為在前5～10 d應用腸外抗凝血藥(通常為低分子肝素或磺達肝癸鈉)聯(lián)合維生素K拮抗劑，使患者INR盡快達到2.0～3.0[10]。給予低分子肝素和磺達肝癸鈉進行初始抗凝治療的效果優(yōu)于普通肝素，發(fā)生大出血和肝素誘導性血小板減少癥的風險也較低。該患者入院第1日測定INR為1.0，給予依諾肝素鈉注射液4 000 AxaIU，皮下注射。依諾肝素鈉屬于低分子肝鈉，按體質量計算給藥劑量，一般不需常規(guī)監(jiān)測。藥品說明書推薦該藥給予100 AxaIU/kg，1日2次。該患者體質量64 kg，臨床藥師認為給予6 000 AxaIU/次的劑量更符合藥品說明書的推薦，臨床醫(yī)師表示接受，故于第2日將依諾肝素鈉注射液的劑量調(diào)整為6 000 AxaIU，皮下注射，每12 h給藥1次。

同時，確診肺栓塞后最好在腸外抗凝的同時盡早使用維生素K拮抗劑。華法林是國內(nèi)最常用的抗凝藥，其通過抑制依賴維生素K凝血因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ)的激活而發(fā)揮抗凝作用，其有效性和安全性同抗凝效應密切相關。由于華法林具有治療窗窄、劑量變異性大、與其他藥物及食物易發(fā)生相互作用等特點，故在不同個體中的抗凝效果差異較大，用藥時必須密切監(jiān)測，防止過量或劑量不足所致的各種情況[11]。該藥的劑量需根據(jù)INR調(diào)整，《華法林抗凝治療的中國專家共識》指出，其最佳的抗凝強度為INR 2.0～3.0，此時出血和血栓栓塞的危險均最低[11]；當INR >4.5時，出血風險顯著增加[12]。由于華法林需要數(shù)日才能發(fā)揮全部作用，為達到快速抗凝的目的，通常與普通肝素、低分子肝素或磺達肝癸鈉重疊應用。美國胸科醫(yī)師學會(ACCP)第9版血栓預防和抗栓治療指南推薦華法林鈉需與普通肝素或低分子肝素重疊使用5 d，當INR達到目標范圍(2.0～3.0)并持續(xù)2 d以上時，可單獨使用華法林鈉[9]。該患者華法林鈉片與依諾肝素鈉注射液重疊使用，第14、15日連續(xù)測得INR為2.1、2.0，臨床藥師建議第15日INR為 2.0時停用依諾肝素鈉注射液，臨床醫(yī)師采納建議?；颊呱w征平穩(wěn)，急性肺栓塞臨床癥狀緩解，無特殊不適主訴。

3.3 溶栓后序貫抗凝

出血是抗凝治療最常見的不良反應，華法林的劑量要依據(jù)INR監(jiān)測結果進行調(diào)整，以使INR達到“理想抗凝強度”[13]。研究結果顯示，INR從2～2.9升至3～4.4時，出血發(fā)生概率增加1倍；INR為4.5～6.9時，出血發(fā)生概率增加4倍；INR>7.0時，出血發(fā)生率增加5倍，INR增高明顯者甚至可能發(fā)生死亡[10]。一般要求INR的目標范圍為2.0～3.0，然后根據(jù)患者凝血功能的監(jiān)測結果調(diào)整華法林劑量，以避免抗凝治療失敗或增加出血風險等[14]。華法林抗凝患者普遍存在對抗凝治療知識認知度低、抗凝治療達標率低等問題，臨床藥師應加強抗凝治療管理工作，提高抗凝治療的有效性和安全性[15]。治療期間，臨床藥師對患者進行用藥宣教，如增加對華法林的認識，提高患者的用藥依從性；密切關注是否有出血等不良反應的發(fā)生，指導患者如何自我觀察出血情況；開展華法林服藥后的專題教育，囑患者避免劃傷和碰傷，如果出現(xiàn)口腔黏膜、鼻腔、皮下出血及大便隱血、血尿，及時就診。臨床藥師還對患者進行出院后的用藥宣教，囑患者出院后1周復查INR，若INR在2.0～3.0范圍內(nèi)，持續(xù)服用華法林3～6個月，可每個月查1次INR。

綜上所述，對于伴休克或低血壓的高危肺栓塞患者應進行溶栓治療，迅速溶解血栓和恢復肺組織灌注，逆轉右心衰竭，增加肺毛細血管血容量，降低病死率和復發(fā)率。高度懷疑或確診為急性肺栓塞的患者應立即給予抗凝治療，防止血栓 再次形成和復發(fā)。在溶栓和抗凝治療過程中，臨床藥師利用所掌握的藥學知識，適時對醫(yī)師用藥提出合理化建議，并根據(jù)患者具體情況制訂個體化藥學監(jiān)護方案，進行華法林的專題用藥教育，以提高患者用藥的依從性，減少藥品不良反應/事件，提高臨床治療效果。

[1]中華醫(yī)學會心血管病學分會肺血管病學組.急性肺栓塞診斷與治療中國專家共識:2015[J].中華心血管病雜志，2016，44(3):197-211.

[2]Konstantinides SV.2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism[J].Eur Heart J，2014，35(45):3145-3146.

[3]劉錦銘，宮素崗.肺血栓栓塞癥溶栓治療時間窗的探討與商榷[J].中華結核和呼吸雜志,2009,32(11):852-853.

[4]熊長明，鄭亞國，何建國，等.2014版歐洲心臟病學會急性肺血栓栓塞癥診斷治療指南解讀[J].中國循環(huán)雜志，2014，29(11):864-866.

[5]張竹，翟振國.肺血栓栓塞癥溶栓治療關注的幾個焦點問題[J].中華醫(yī)學雜志，2013，93(24):1930-1932.

[6]中華醫(yī)學會心血管病學分會肺血管病學組，中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會.急性肺血栓栓塞癥診斷治療中國專家共識[J].中華內(nèi)科雜志，2010，49(1):74-81.

[7]武軼群，陶立波，呂聰，等.低劑量重組組織型纖溶酶原激活劑治療急性肺血栓栓塞癥的衛(wèi)生經(jīng)濟學評價[J].中華醫(yī)學雜志，2010，90(2):103-106.

[8]袁連方，戴璇，胡國華，等.急性肺栓塞的診斷及治療進展[J].中華肺部疾病雜志：電子版，2014，7(5):84-87.

[9]Alonso-Coello P，Bellmunt S，McGorrian C，et al.Antithrombotic th-erapy in peripheral artery disease:Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis,9th ed:American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines[J].Chest，2012，141(2 Suppl):e669S-e690S.

[10] 徐萍芳，周偉英，姜衡.肺栓塞治療的研究進展[J].心血管病學進展，2015，36(3):269-272.

[11] 中華醫(yī)學會心血管病學分會，中國老年學學會心腦血管病專業(yè)委員會.華法林抗凝治療的中國專家共識[J].中華內(nèi)科雜志，2013，52(1):76-82.

[12] 唐鳳敏，徐紅冰.使用華法林抗凝的肺栓塞患者出血與止血治療矛盾的處理方法[J].中國藥房，2016，27(20):2858-2861.

[13] 劉俊. 臨床藥師參與1例肺動脈栓塞患者華法林抗凝治療的實踐[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析,2014,14(11):1041-1043.

[14] 王來成，韓強，呂冬梅.臨床藥師對肺栓塞患者的藥學監(jiān)護[J].中國新藥雜志，2011，20(1): 83-86.

[15] 張喆，羅夢林，田敏，等.華法林抗凝患者的抗凝現(xiàn)狀調(diào)查及分析[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2014，34(2):127-130.