徐 婧，吳 凡，李 言，宋 兵

(1.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，安徽 合肥 230022； 2.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，安徽 合肥 230022)

目前，不孕癥的發(fā)病率逐漸上升，世界衛(wèi)生組織已將不孕癥、心血管疾病和腫瘤列為21世紀(jì)影響人類生存的3大健康問(wèn)題。輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology，ART)的發(fā)展為不孕不育患者帶來(lái)了福音，迄今為止，已有超過(guò)600萬(wàn)的試管嬰兒出生。ART發(fā)展日新月異，老藥新用途的開發(fā)應(yīng)用很多，可能出現(xiàn)不同程度的超說(shuō)明書用藥[1-3]。超說(shuō)明書用藥可增加患者用藥風(fēng)險(xiǎn)，尤其是接受ART治療并成功受孕的人群，不僅關(guān)系到母體的安全，且可能影響到胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育，故用藥安全問(wèn)題不容忽視。目前，各國(guó)超說(shuō)明書用藥情況十分普遍，但我國(guó)對(duì)此尚未統(tǒng)一管理，也沒有明確立法，且對(duì)超說(shuō)明書用藥的概念尚存在爭(zhēng)議。雖然多數(shù)情況下，超說(shuō)明書用藥具有一定的合理性與必要性，但容易引起爭(zhēng)議[4-5]。目前，判斷醫(yī)師用藥行為是否得當(dāng)?shù)淖罹叻尚ЯΦ奈臅允撬幤氛f(shuō)明書，但藥品說(shuō)明書的更新速度明顯慢于生殖醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展。來(lái)曲唑片、二甲雙胍腸溶片、阿司匹林腸溶片、西地那非及他莫西芬片等的超說(shuō)明書用藥情況明顯增多[1-3]。現(xiàn)對(duì)安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)生殖醫(yī)學(xué)中心的用藥醫(yī)囑進(jìn)行點(diǎn)評(píng)，分析超說(shuō)明書用藥問(wèn)題及合理性，探討對(duì)策，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

隨機(jī)抽取2016年我院生殖醫(yī)學(xué)中心門診用藥醫(yī)囑77 776條，以藥品說(shuō)明書為依據(jù)，參照《處方管理辦法》，從適應(yīng)證、禁忌證、給藥途徑、給藥劑量及給藥頻次等方面對(duì)超說(shuō)明書用藥情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并根據(jù)相關(guān)診療規(guī)范、臨床指南、專家共識(shí)及循證醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)，探討用藥合理性。

2 結(jié)果

77 776條用藥醫(yī)囑來(lái)源于52 199 張門診用藥處方，平均每張?zhí)幏胶?.49條用藥醫(yī)囑。其中，超說(shuō)明書用藥醫(yī)囑33 239條，主要類型包括超適應(yīng)證、超劑量和(或)超頻次、超給藥途徑和超禁忌證等；超劑量和(或)超頻次醫(yī)囑最多，尤其是超說(shuō)明書應(yīng)用黃體酮注射液，見表1。

表 1 超說(shuō)明書用藥類型及主要藥物分布 Tab 1 Distribution of types of off-label medication and main drugs

3 討論

調(diào)查結(jié)果顯示，很多疾病的臨床治療存在超說(shuō)明書用藥情況，即藥品的適應(yīng)證、禁忌證、使用劑量及頻次、適用人群和給藥途徑等不在藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)的說(shuō)明書范圍內(nèi)[4-5]。其原因可能為，藥品說(shuō)明書的更新和完善常滯后于醫(yī)學(xué)研究與臨床實(shí)踐，制藥企業(yè)出于商業(yè)或經(jīng)濟(jì)方面的原因修訂說(shuō)明書的動(dòng)力不足，臨床又存在用藥需求，臨床醫(yī)師為了滿足臨床需要超說(shuō)明書用藥。目前，超說(shuō)明書用藥已成為全球性現(xiàn)象。本調(diào)查中，我院生殖醫(yī)學(xué)中心超說(shuō)明書用藥情況較為普遍(超說(shuō)明書用藥醫(yī)囑33 239條，占醫(yī)囑總數(shù)42.74%)，主要類型包括超適應(yīng)證、超劑量和(或)超頻次、超給藥途徑和超禁忌證等，涉及來(lái)曲唑片、鹽酸二甲雙胍腸溶片、阿司匹林腸溶片、西地那非片、他莫西芬片、黃體酮注射液、注射用醋酸曲普瑞林、甲磺酸溴隱亭片和戊酸雌二醇片等藥品。

3.1 超適應(yīng)證用藥

3.1.1 來(lái)曲唑片：來(lái)曲唑可以通過(guò)抑制芳香化酶的活性而抑制外周雌激素的產(chǎn)生。國(guó)內(nèi)的藥品說(shuō)明書明確指出，來(lái)曲唑主要用于乳腺癌的治療，但全國(guó)各大醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心已將其作為最常見的促排卵藥之一來(lái)應(yīng)用。其促排卵的具體機(jī)制尚不完全清楚，通常認(rèn)為與阻斷雌激素的產(chǎn)生，降低機(jī)體雌激素水平，從而解除雌激素對(duì)下丘腦-垂體-性腺軸的負(fù)反饋抑制，促使促性腺激素(Gn)分泌增加，提高卵泡的募集窗，促進(jìn)卵泡發(fā)育有關(guān)。大量循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果顯示，來(lái)曲唑誘導(dǎo)排卵獲得的排卵率、單卵泡發(fā)育率及活產(chǎn)率均優(yōu)于歐洲人類生殖與胚胎協(xié)會(huì)、美國(guó)生殖協(xié)會(huì)指南推薦的一線促排卵藥枸櫞酸氯米芬(clomiphene citrate，CC)，單胎率也高于CC，出生缺陷的發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[6]。因此，國(guó)內(nèi)的輔助生殖專家共識(shí)指出，未來(lái)來(lái)曲唑可能會(huì)成為多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)及其他排卵功能障礙患者的一線促排卵藥[7]。近年來(lái)，針對(duì)來(lái)曲唑預(yù)防和治療中重度卵巢過(guò)度刺激征(ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)開展了大量研究，取得了不錯(cuò)的療效，但大部分研究處于試驗(yàn)性治療階段，其有效性和安全性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.1.2 鹽酸二甲雙胍腸溶片：該藥為胰島素增敏劑，可以抑制肝糖原分解，增加外周組織對(duì)糖的攝取，從而發(fā)揮降血糖、降胰島素作用，主要用于治療2型糖尿病。二甲雙胍是目前研究最廣泛、最深入的胰島素增敏劑，其安全性已被較多研究證實(shí)。關(guān)于二甲雙胍對(duì)PCOS患者促排卵及改善ART助孕結(jié)局的證據(jù)較多。PCOS患者最重要的內(nèi)分泌特征為胰島素抵抗和高胰島素血癥。研究結(jié)果顯示，PCOS患者體外受精(in vitro fertilization，IVF)超排卵治療前給予二甲雙胍預(yù)處理，雖不能明顯提高活產(chǎn)率及妊娠率，但可大大降低OHSS 的風(fēng)險(xiǎn)。其可能機(jī)制與二甲雙胍影響顆粒細(xì)胞上卵泡刺激素(FSH)受體的活性及表達(dá)有關(guān)[8]。2015年國(guó)內(nèi)輔助生殖促排卵藥治療專家共識(shí)推薦將二甲雙胍用于糖耐量異常和胰島素抵抗女性進(jìn)行助孕前的治療。相關(guān)證據(jù)結(jié)果顯示，妊娠早期服用二甲雙胍并未增加子代畸形的發(fā)生概率，但仍建議確定妊娠后盡快停用二甲雙胍[7]。

3.1.3 阿司匹林腸溶片：目前，阿司匹林腸溶片作為最經(jīng)典的非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥被廣泛應(yīng)用于臨床，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)用于抑制血小板聚集，解熱、鎮(zhèn)痛，抗炎、抗風(fēng)濕，治療關(guān)節(jié)炎等。阿司匹林在生殖醫(yī)學(xué)中心的用藥指征主要為不明原因的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、薄型子宮內(nèi)膜和反復(fù)著床失敗。本調(diào)查中，超適應(yīng)證為該藥最主要的超說(shuō)明書用藥類型，多為小劑量用于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)及子宮內(nèi)膜損傷的治療。專家共識(shí)均推薦，對(duì)合并抗磷脂抗體綜合征的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，可使用小劑量阿司匹林改善臨床結(jié)局[9-10]。其原因可能為，小劑量阿司匹林可抑制血栓烷A2生成，擴(kuò)張血管，減少血栓形成，增加子宮血流，進(jìn)而增加子宮內(nèi)膜厚度和血流，改善子宮內(nèi)膜容受性，提高胚胎種植率，最終可能改善IVF-胚胎移植(IVF and embryo transfer，IVF-ET)的妊娠結(jié)局[11]。

3.1.4 西地那非片：該藥為治療勃起功能障礙最常用的口服藥。本調(diào)查中，我院臨床多采用西地那非陰道給藥治療反復(fù)種植失敗和薄型子宮內(nèi)膜的患者。研究結(jié)果顯示，西地那非可以明顯改善反復(fù)移植失敗患者的子宮內(nèi)膜血流和厚度等，從而提高胚胎種植率及臨床妊娠率，改善妊娠結(jié)局[12]。但目前西地那非陰道內(nèi)給藥治療不孕癥的研究多處于試驗(yàn)性治療階段，尚缺乏足夠依據(jù)。由于口服及陰道用藥的制備工藝完全不同，將口服制劑用于陰道給藥，藥物的溶出度很難達(dá)到要求，用藥有效性及安全性尚缺乏大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，應(yīng)充分權(quán)衡利弊，患者知情同意后方可使用。

3.1.5 他莫西芬片：國(guó)內(nèi)說(shuō)明書主要將其用于乳腺癌的治療。他莫西芬有較強(qiáng)的抗雌激素效應(yīng)，能與雌激素競(jìng)爭(zhēng)雌激素受體，阻斷雌激素的作用，增加促性腺激素釋放激素(GnRH)的釋放，間接刺激Gn分泌，提高卵泡募集窗，促進(jìn)卵泡發(fā)育，常用于排卵功能障礙患者的促排卵治療，在國(guó)外，該類應(yīng)用也比較廣泛。他莫西芬還能刺激睪丸間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生睪酮，促進(jìn)生精細(xì)胞的增值，國(guó)內(nèi)外可見將其用于少弱精子癥的報(bào)道[13]。

3.2 超劑量用藥

3.2.1 黃體酮注射液：IVF-ET取卵抽吸卵泡液的同時(shí)會(huì)導(dǎo)致顆粒細(xì)胞的丟失，顆粒細(xì)胞分泌雌孕激素的功能受到影響，黃體功能不足會(huì)降低胚胎種植率和臨床妊娠率，并增加流產(chǎn)概率。因此，試管嬰兒在妊娠早期需要進(jìn)行必要的黃體支持，通常應(yīng)用黃體支持直至10周左右(胎盤發(fā)育成熟能夠完全替代黃體功能時(shí))。黃體支持專家共識(shí)指出，IVF助孕后予以黃體酮注射液進(jìn)行黃體支持可以達(dá)到較高的血藥濃度，且該藥價(jià)格便宜，目前應(yīng)用最為普遍，但要強(qiáng)調(diào)個(gè)體化用藥，常用劑量為40～100 mg/d[14]。歐洲上市的黃體酮藥品說(shuō)明書中提到用于IVF 患者黃體支持的適應(yīng)證及用法與用量。而目前國(guó)內(nèi)藥品說(shuō)明書中的推薦用量只是針對(duì)自然妊娠中因黃體功能不足導(dǎo)致的先兆流產(chǎn)或習(xí)慣性流產(chǎn)，一般不高于20 mg，未提及用于IVF助孕黃體支持的具體劑量。國(guó)內(nèi)藥品說(shuō)明書更新不及時(shí)是導(dǎo)致其超劑量用藥的最重要因素。目前的研究結(jié)果顯示，專家共識(shí)推薦的黃體支持方案并不會(huì)增加子代畸形的發(fā)生概率。本調(diào)查中，我院黃體酮注射液超劑量用藥情況較為普遍。近年來(lái)黃體酮注射液致局部硬結(jié)、紅腫和過(guò)敏反應(yīng)等不良反應(yīng)的報(bào)道較多，故推薦使用口服或陰道用黃體酮制劑替代注射劑型，并盡量避免超劑量用藥，以降低不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

3.2.2 注射用醋酸曲普瑞林：該藥在生殖醫(yī)學(xué)中心不限用于子宮內(nèi)膜異位癥的治療，還經(jīng)常用于IVF超排卵中的“長(zhǎng)方案”或“改良長(zhǎng)方案”。醋酸曲普瑞林長(zhǎng)效制劑的劑量通常為3.75 mg，1次注射即可達(dá)到垂體降調(diào)節(jié)效果，對(duì)黃體生成素的抑制作用可達(dá)8周左右。雖然長(zhǎng)效制劑能有效避免短效制劑的多次注射，但也可能導(dǎo)致垂體過(guò)度抑制，增加Gn的使用劑量和時(shí)間，增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。近年來(lái)，為了降低長(zhǎng)效制劑對(duì)垂體的抑制程度，長(zhǎng)效GnRH-a的應(yīng)用劑量被逐步減少，一般于月經(jīng)黃體中期給予GnRH-a的長(zhǎng)效緩釋制劑的1/2、1/3量或更小劑量即可足以使垂體完全降調(diào)節(jié)。目前，市場(chǎng)上還沒有低劑量的長(zhǎng)效曲普瑞林，多名患者可在醫(yī)護(hù)指導(dǎo)下“拼針”使用，以降低治療費(fèi)用，上述用法的有效性已經(jīng)得到驗(yàn)證，但仍需重視其安全性。期待藥品制造商盡快研制出符合臨床使用的劑型，使藥物更好地服務(wù)于臨床。

3.3 超給藥途徑和超禁忌證用藥

3.3.1 雌二醇/雌二醇地屈孕酮片：該藥的說(shuō)明書提示，主要用于圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后的激素替代治療。其紅色片中每片含17β雌二醇1 mg，為微?；贫迹哂信c人體內(nèi)源性雌激素相同的生物學(xué)特性，可直接作用于雌激素受體而發(fā)揮藥理學(xué)作用，這點(diǎn)與口服的戊酸雌二醇不同，所以該藥可口服及陰道給藥。大量國(guó)內(nèi)外大樣本、多中心文獻(xiàn)資料記載的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，雌二醇/雌二醇地屈孕酮片的陰道吸收效果優(yōu)于口服，在口服治療效果不佳時(shí)，可個(gè)體化陰道給藥，能有效改善內(nèi)膜厚度，為胚胎植入做好內(nèi)膜準(zhǔn)備[15]。我院生殖中心曾開具雌二醇/雌二醇地屈孕酮片陰道給藥的處方，但我院暫無(wú)該藥，故無(wú)法準(zhǔn)確統(tǒng)計(jì)該藥的具體醫(yī)囑數(shù)。

3.3.2 甲磺酸溴隱亭片：該藥是多巴胺受體激動(dòng)劑的代表藥，是治療帕金森病和高泌乳素血癥的首選藥物。其說(shuō)明書指出，口服給藥，個(gè)體化用藥，建議從小劑量開始逐步使用。已有較多證據(jù)證實(shí)，溴隱亭及其他多巴胺激動(dòng)劑可降低早發(fā)型OHSS的發(fā)生率，溴隱亭2.5 mg納肛可有效降低中重度OHSS的發(fā)生率，但其有效性及安全性仍需要進(jìn)一步大量隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)[16]。一般建議妊娠確立后應(yīng)停用該藥，以減少用藥風(fēng)險(xiǎn)。

3.4 問(wèn)題與建議

本調(diào)查結(jié)果顯示，我院超說(shuō)明書用藥類型以超劑量和(或)超頻次最為多見，最常見的藥品為黃體酮注射液。詳細(xì)分析超說(shuō)明書用藥涉及藥物的藥理作用及相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)發(fā)現(xiàn)，我院生殖醫(yī)學(xué)中心門診的超說(shuō)明書用藥情況基本合理。但由于藥品說(shuō)明書才是判斷用藥行為是否得當(dāng)?shù)淖罹叻尚ЯΦ奈臅?，在醫(yī)療糾紛中常作為衡量醫(yī)師用藥行為正確性的最重要標(biāo)準(zhǔn)，故超說(shuō)明書用藥仍存在一定的風(fēng)險(xiǎn)。超說(shuō)明書用藥的最主要原因?yàn)樗幤氛f(shuō)明書更新滯后及制藥企業(yè)修訂藥品說(shuō)明書的動(dòng)力不足等。不完善的藥品說(shuō)明書根本無(wú)法跟上醫(yī)學(xué)快速發(fā)展的步調(diào)，無(wú)法滿足臨床用藥的需求，也無(wú)法保護(hù)患者的用藥安全，無(wú)法減少醫(yī)師和藥師的執(zhí)業(yè)風(fēng)險(xiǎn)。廣東省藥學(xué)會(huì)[17]和中國(guó)藥理學(xué)會(huì)[18]分別于2014年和2015年提出了規(guī)范超說(shuō)明書用藥的專家共識(shí)，但由學(xué)會(huì)發(fā)布的專家共識(shí)更偏向于學(xué)術(shù)探討，不具備法律效力。目前已有7個(gè)國(guó)家對(duì)超說(shuō)明書用藥立法，除印度禁止超說(shuō)明書用藥外，美國(guó)、德國(guó)、意大利、荷蘭、新西蘭和日本等6國(guó)均允許合理的超說(shuō)明書用藥，但我國(guó)尚缺乏相關(guān)法律法規(guī)規(guī)范超說(shuō)明書用藥。因此，建議：(1)國(guó)家相關(guān)部門應(yīng)及時(shí)出臺(tái)相應(yīng)政策法規(guī)，保護(hù)合法合理合規(guī)但不限于藥品說(shuō)明書規(guī)定的用藥行為，并且應(yīng)由相關(guān)的權(quán)威專家和專業(yè)協(xié)會(huì)收集臨床有效性、安全性等數(shù)據(jù)，更新、出臺(tái)藥品的各種新的安全有效的用法，以此作為僅次于藥品說(shuō)明書的、具有法律效力的醫(yī)師臨床用藥依據(jù)；(2)應(yīng)鼓勵(lì)醫(yī)藥企業(yè)積極開展相應(yīng)人群適應(yīng)證和安全性的藥物臨床試驗(yàn)，定期更新藥品說(shuō)明書，以便更好地為臨床服務(wù)；(3)醫(yī)院相關(guān)部門應(yīng)建立健全必要的超說(shuō)明書用藥分級(jí)分類管理制度，臨床科室需向藥事管理委員會(huì)和倫理委員會(huì)提交超說(shuō)明書用藥申請(qǐng)，并提供相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)；(4)醫(yī)院相關(guān)部門應(yīng)強(qiáng)化臨床藥師的督導(dǎo)作用，加強(qiáng)對(duì)臨床醫(yī)師的指導(dǎo)培訓(xùn)，減少不合理的超說(shuō)明書用藥。

綜上所述，生殖醫(yī)學(xué)中心作為新興科室，臨床藥物研究更新速度極快，超說(shuō)明書用藥情況十分普遍。建議臨床醫(yī)師保護(hù)患者的知情權(quán)，建立高效的醫(yī)患溝通機(jī)制，向患者或家屬告知用藥理由及利弊，征得患者或家屬簽字同意后方可超說(shuō)明書用藥，保障用藥安全，規(guī)避執(zhí)業(yè)風(fēng)險(xiǎn)。

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