伍萍芝

DOI：10.16662/j.cnki.1674-0742.2018.33.195

[摘要] 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RSA）在我國通常是指妊娠28周之前出現(xiàn)3次或3次以上的胎兒丟失?？沽字贵w（APL）陽性是RSA的一個(gè)重要且可以治療的病因，5%～20%的RSA患者會(huì)檢出APL，未經(jīng)治療患者再次妊娠后活產(chǎn)率低至10%。對(duì)于RSA伴APL陽性患者了，需經(jīng)治療改善患者妊娠狀態(tài)，以提高妊娠結(jié)局。LMWH作為一種小分子肝素片段與抗凝血酶Ⅲ依賴性凝血酶抑制劑，具有良好的抗栓、抗凝作用，且不良反應(yīng)少，在ASA伴APL陽性中有良好的治療效果。該研究對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)伴抗磷脂抗體陽性低分子肝素治療的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 復(fù)發(fā)性流產(chǎn);抗磷脂抗體;低分子肝素

[中圖分類號(hào)] R714.21? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-0742（2018）11（c）-0195-04

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RSA）在我國通常是指妊娠28周之前出現(xiàn)3次或3次以上的胎兒丟失。孕婦年齡與肥胖、子宮解剖結(jié)構(gòu)、患者血栓前狀態(tài)、遺傳因素、內(nèi)分泌因素、感染因素、免疫因素等各種不良因素均會(huì)導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)?？沽字贵w（APL）陽性是RSA的一個(gè)重要且可以治療的病因，5%～20%的RSA患者會(huì)檢出APL，未經(jīng)治療患者再次妊娠后活產(chǎn)率低至10%[1]。女性孕期妊娠丟失后，絕大部分都要進(jìn)行清宮術(shù)徹底治療，多次清宮操作易造成部分患者子宮內(nèi)膜損傷，甚至導(dǎo)致不孕不育癥發(fā)生。因此，對(duì)于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)伴抗磷脂抗體陽性患者，通過有效治療改善患者妊娠狀態(tài)，對(duì)于提高妊娠結(jié)局有重要作用。目前，小劑量阿司匹林與小分子肝素聯(lián)合使用給予抗凝治療，并輔以小劑量強(qiáng)的松、免疫球蛋白等免疫治療方法是臨床的主要治療方法[2]。該研究對(duì)小分子肝素治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)伴抗磷脂抗體陽性患者的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1? 抗磷脂抗體（APL）

抗磷脂抗體主要包括抗心磷脂抗體（ACA）、狼瘡抗凝抗體（LA）、抗β2糖蛋白1抗體（Aβ2GP1）等，在單胎妊娠中，以ACA為最為常見的單一APL，約占61%，其次分別為Aβ2GP1、雙陽性、LA陽性、三陽性，各類別所對(duì)應(yīng)的出生率分別為79.6%、56.3%、47.7%、43.3%和30%，多抗體陽性會(huì)嚴(yán)重降低出生率，并增加了子癇、胎盤功能不全等妊娠并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)[3]。目前對(duì)于抗磷脂抗體綜合征（APS）的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要是2006年建立的悉尼標(biāo)準(zhǔn)，主要由生化標(biāo)準(zhǔn)與臨床標(biāo)準(zhǔn)組成，生化標(biāo)準(zhǔn)需在持續(xù)12周及12周以上后窗時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)以下情況：≥2次血漿LA陽性;≥2次血漿或血清IgM或IgG類ACA陽性;≥2次血漿或血清IgM或IgG類Aβ2GP1陽性，滴度超過一般人群水平≥99%。臨床標(biāo)準(zhǔn)包括：靜脈和/或動(dòng)脈血栓形成;復(fù)發(fā)性流產(chǎn)或先兆子癇。若符合至少一個(gè)臨床標(biāo)準(zhǔn)和至少一個(gè)生化標(biāo)準(zhǔn)，則可診斷為APS[4]。APL引發(fā)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的機(jī)制可能是由于多種自身免疫因素與炎癥途徑所引發(fā)，β2GP1與細(xì)胞膜磷脂相結(jié)合，會(huì)暴露抗原位點(diǎn)，使抗原抗體相結(jié)合，生成磷脂-磷脂結(jié)合的蛋白復(fù)合物，抑制抗凝血活性，形成血栓;干擾母體內(nèi)的免疫系統(tǒng)平衡性;動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，單克隆或多克隆抗磷脂酰絲氨酸抗體與ACA，會(huì)對(duì)滋養(yǎng)層細(xì)胞產(chǎn)生特異性破壞作用，抑制合胞體形成，阻滯人絨毛膜促性激素（HCG）產(chǎn)生，防止滋養(yǎng)層細(xì)胞浸潤[5]。目前關(guān)于其作用機(jī)制仍然需要進(jìn)一步的臨床實(shí)驗(yàn)與研究確定。

2? 低分子肝素的臨床應(yīng)用藥理學(xué)基礎(chǔ)

低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）是一種小分子肝素片段，是普通肝素在酶解或化學(xué)分解過程中產(chǎn)生的一種分子量較低的肝素，主要由萄糖胺聚糖組成，分子量約為普通肝素的1/3，平均分子量約為4 000～5 000D，屬于抗凝血酶Ⅲ依賴性凝血酶抑制劑。LMWH較普通肝素有顯著的優(yōu)勢(shì)：①具有顯著的抗Xa因子活性作用，低分子肝素抗Xa/Ⅱa比值達(dá)2∶1～4∶1，相較于普通肝素的1∶1比值，能夠顯著增強(qiáng)抗凝血酶對(duì)活化因子X（FXa）、凝血酶（FⅡa）、活化固定物與活化FXⅡ的抑制作用[6]，更有利于發(fā)揮抗凝、抗栓作用，且對(duì)于凝血與纖溶系統(tǒng)的影響較小;②LMWH的高抗Xa/Ⅱa活性比值，使其很少與血小板因子4（PF4）發(fā)生結(jié)合，不會(huì)降低血小板數(shù)量，不會(huì)對(duì)血小板功能造成損傷，實(shí)現(xiàn)了抗血栓、出血作用的分離，在發(fā)揮肝素抗血栓作用的同時(shí)，還降低了患者的出血風(fēng)險(xiǎn)[7];③LWMH對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞增殖與胎盤形成有顯著的促進(jìn)作用，能夠有效改善胎盤淺著床問題，促進(jìn)HCG分泌;能夠與β2GP1等多種蛋白相結(jié)合，干擾ACA、β2GP1與磷脂之間的交叉反應(yīng)，促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞增殖，改善胎盤循環(huán)[8];④LMWH能夠作用于微囊泡，提高微囊泡中的促血管生成蛋白含量，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞遷移并形成分支管，同時(shí)能夠誘導(dǎo)早期滋養(yǎng)細(xì)胞遷移，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞與滋養(yǎng)層細(xì)胞侵襲與血管生成活性與存活的正?；痆9];⑤高利用度：LMWH經(jīng)皮下注射后，生物利用度可達(dá)到90%左右;⑥有利于纖溶酶原向纖溶酶轉(zhuǎn)化，促進(jìn)纖維溶解;⑦加速內(nèi)皮細(xì)胞合成并釋放高活性組織因子途徑抑制因子（TFPI），可直接和組織因子聯(lián)合，也可與FXa結(jié)合形成復(fù)合物，減少外源性凝血途徑;⑧LMWH經(jīng)皮下注射后半衰期為3～6 h，高出普通肝素2～4倍，作用時(shí)間更長[10];⑨安全性高：LMWH經(jīng)皮下注射后，大多數(shù)都可由腎臟排泄清除，且因其分子量較小，帶有大量負(fù)電荷，能夠和肝細(xì)胞表面受體相結(jié)合，阻滯免疫反應(yīng)，改善患者體內(nèi)免疫相關(guān)因子表達(dá)，降低對(duì)肝功能的損害，且LMWH無法通過胎盤屏障，不會(huì)對(duì)胎兒產(chǎn)生致畸影響[11]。

3? 低分子肝素的臨床用藥

3.1? 劑量

臨床上將LMWH劑量分為預(yù)防劑量與治療劑量，預(yù)防劑量主要用于近期無血管栓塞癥狀或相關(guān)病史患者;治療劑量則用于近期出現(xiàn)血栓栓塞或相關(guān)病史患者。預(yù)防量可使用伊諾肝素，40 mg Qd;達(dá)肝素5 000 IU Qd;伊諾肝素30 mg Bid、達(dá)肝素5 000 IU Bid。治療劑量需根據(jù)患者體重用藥，伊諾肝素1 mg/kg Bid;達(dá)肝素200 IU/kg Bid;妊娠16周伊諾肝素10 mg Qd+達(dá)肝素5 000 IU Qd，妊娠16周后伊諾肝素10 mg Bid+達(dá)肝素5 000 IU Bid[12]。目前臨床上有使用低分子肝素鈣治療RSA的研究，劑量包括低分子肝素鈣40 mL Bid[13]、低分子肝素鈣注射液5 000 IU Qd[14]、速碧林4 100 IU Qd[15]，亦有顯著效果。

3.2? 療程

對(duì)于非典型性APL陽性患者，如2次妊娠不足10周的不明原因流產(chǎn)、≥3次非連續(xù)不明原因流產(chǎn)、APL實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)為低滴度陽性等，需采取個(gè)性化處理，用藥過程中，需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)胚胎發(fā)育情況，定期檢查APL情況，若胚胎發(fā)育良好、APL檢測(cè)連續(xù)3次呈陰性、胎齡、血凝與纖溶等指標(biāo)均恢復(fù)正常時(shí)，可考慮停藥。停藥后，若出現(xiàn)血凝、纖溶、胎兒發(fā)育情況等異常時(shí)，需重新用藥。對(duì)于存在RSA病史的患者或妊娠10周后有≥1次流產(chǎn)者，確診為妊娠后，即可給予LMWH治療，妊娠終止前24 h停藥。在患者有停經(jīng)現(xiàn)象且出血、HCG升高可確定妊娠或超聲顯示宮內(nèi)妊囊后即可開始用藥。對(duì)于有血栓病史的RSA患者，則需要在妊娠前開始用藥[1]。

3.3? 聯(lián)用

LMWH與其他藥物聯(lián)用是臨床治療RSA的典型用法，臨床上將小劑量阿聯(lián)匹林與LMWH聯(lián)用作為一種標(biāo)準(zhǔn)治療方法，有助于改善妊娠結(jié)局，獲得更高的活產(chǎn)率[16]。趙庶君等[13]采用低分子肝素鈣、丙種球蛋白、賽能聯(lián)合治療，在發(fā)揮抗凝、抗栓作用的同時(shí)，給予產(chǎn)婦免疫保護(hù)，減少產(chǎn)婦感染風(fēng)險(xiǎn)，降低因感染因素誘導(dǎo)的流產(chǎn)，也取得了較好的效果，其局限性在于聯(lián)合用藥時(shí)間、用藥量調(diào)整、抗感染用藥時(shí)間與藥物選擇等仍需要進(jìn)一步研究。中西醫(yī)聯(lián)合治療，是目前我國臨床治療APL陽性所致RSA的一種方法。如壽胎丸[17]、滋腎育胎丸[18]等，用藥時(shí)間為3個(gè)月或6個(gè)月，不需在整個(gè)妊娠期內(nèi)用藥。該治療方法是從中醫(yī)學(xué)理論出發(fā)，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為ACA所致RSA屬于“滑胎”“胎動(dòng)不安”“胎漏”“數(shù)墮胎”“屢孕屢墮”等范疇，其病機(jī)在于腎氣虛弱、封藏失職、系胎無力、固攝無權(quán)等，因此采用益腎脾之法，充足氣血，充盈腎血，培元固本，與LMWH聯(lián)用，能夠有效提高封閉抗體陽性率，提高抗體清除率，改善再次妊娠率，提高保胎成功率，縮短療程。

3.4? 監(jiān)測(cè)

LMWH用藥治療過程的監(jiān)測(cè)具有重要意義，該藥物會(huì)引發(fā)出血、血小板減少等不良反應(yīng)，若不及時(shí)處理，會(huì)引發(fā)牙齦出血、皮膚黏膜出血、鼻衄等，因此，需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)及牙齦、皮膚黏膜、注射部位的出血情況，及時(shí)進(jìn)行處理?？筙a活性監(jiān)測(cè)是目前臨床上廣泛應(yīng)用的LMWH治療RSA的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，抗Xa活性范圍確定為0.2～0.66 IU/mL，根據(jù)該范圍調(diào)整劑量[19]。有研究對(duì)服用預(yù)防劑量的RSA孕婦血液樣本進(jìn)行檢測(cè)，顯示凝血酶原片段F1+2與抗Xa活性呈負(fù)相關(guān)，表明F1+2可用于調(diào)整LMWH劑量，尤其對(duì)于高危孕婦有更好的適用性。該研究還表明LMWH劑量調(diào)整與BMI值有顯著的相關(guān)性[20]，因此，對(duì)于高度肥胖、低體重患者需強(qiáng)化監(jiān)測(cè)。D-D二聚體水平監(jiān)測(cè)也可用于LMWH劑量調(diào)整。肌酐水平監(jiān)測(cè)也是一個(gè)重要指標(biāo)，肌酐清除率不足30 mL/min時(shí)，需慎用或不用LMWH。

3.5? 不良反應(yīng)

LMWH引發(fā)的不良反應(yīng)主要包括母體過敏性反應(yīng)、出血、血小板減少、骨質(zhì)疏松，長期、大劑量服用容易引發(fā)肝功能異常，因此，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)，并調(diào)整劑量是提高母體安全性的重要途徑。臨床發(fā)現(xiàn)LMWH會(huì)誘導(dǎo)可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體1（sFlt-1）釋放，當(dāng)sFlt-1過量表達(dá)時(shí)，會(huì)引發(fā)高血壓、蛋白尿、低蛋白血癥等癥狀，同時(shí)還會(huì)增加子癇前期風(fēng)險(xiǎn)，采用維生素D能夠抑制LMWH誘導(dǎo)的sFLT-1釋放[21]，同時(shí)，維生素D還有助于預(yù)防骨質(zhì)疏松，因此，在服用LMWH時(shí)，聯(lián)合服用維生素D，有助于提高治療安全性。LMWH難以通過胎盤屏障，因此能夠保證胎兒安全性，且因LMWH不會(huì)在乳汁中分泌，可在哺乳期服用。

4? 結(jié)語

LMWH是復(fù)發(fā)性流產(chǎn)伴抗磷脂抗體陽性的有效治療方法，能夠發(fā)揮多重作用，為提高療效與安全性，可與阿司匹林、維生素D、免疫球蛋白等聯(lián)合使用，在治療過程中，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)療效、胎兒發(fā)育情況、血凝、纖溶、血小板計(jì)數(shù)、肝功能、肌酐、抗Xa活性等指標(biāo)，及時(shí)調(diào)整劑量，對(duì)BMI異常、嚴(yán)重腎衰竭患者，要加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，確保母體安全性。APL在RSA中的病因機(jī)制、LMWH的長期安全性與療效等，仍然需要更多的臨床實(shí)例、研究證實(shí)，以提高RSA患者的妊娠結(jié)局、活產(chǎn)率，降低子癇前期等妊娠并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，確保母體與胎兒安全。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? 中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組.復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識(shí)[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2016，31（1）：3-9.

[2]? 宋鈺，王海燕.復(fù)發(fā)性流產(chǎn)合并抗磷脂抗體綜合征診療進(jìn)展[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志，2016，24（5）：9-13.

[3]? Saccone G， Berghella V， Maruotti GM， et al. Antiphospholipid antibody profile based obstetric outcomes of primary antiphospholipid syndrome.The PREGNANTS study[J]. Ame- rican Journal of Obstetrics & Gynecology，2017，216（5）：525.e1-525.e12.

[4]? Scheres LJJ， Marijnen MC， Middeldorp S. Aspirin or heparin or both for improving pregnancy outcomes in women with persistent antiphospholipid antibodies and recurrent pregnancy loss （Protocol）. Cochrane Database of Systematic Reviews 2017， Issue 11. Art. No.： CD012852. DOI： 10.1002/14651858.CD012852.

[5]? Heng BC， Huang W， Zhong X， et al. Roles of Antiphospholipid Antibodies， Antithyroid Antibodies and Antisperm Antibodies in Female Reproductive Health[J].Integrative Medicine International， 2015， 2（1-2）：21-31.

[6]? Shaaban OM， Abbas AM， Zahran KM， et al. Low-Molecular-Weight Heparin for the Treatment of Unexplained Recurrent Miscarriage With Negative Antiphospholipid Antibodies： A Randomized Controlled Trial[J].Clin Appl Thromb Hemost， 2017， 23（6）：567-572.

[7]? 劉育，趙燁.低分子肝素對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)伴抗磷脂抗體陽性孕婦治療的Meta分析[J].中國藥物與臨床，2016，16（6）：874-876.

[8]? 梁榮麗，黃訊.低分子肝素聯(lián)合滋腎育胎丸治療抗心磷脂抗體陽性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的療效觀察[J].右江醫(yī)學(xué)，2015，43（4）：471-473.

[9]? Shomer E， Katzenell S， Zipori Y， et al. Microvesicles of pregnant women receiving low molecular weight heparin improve trophoblast function[J].Thrombosis Research， 2016， 137（1）：141-147.

[10]? 劉育，甄彩蘭，仵衛(wèi)華.復(fù)發(fā)性流產(chǎn)伴抗磷脂抗體陽性低分子肝素治療的研究進(jìn)展[J].基層醫(yī)學(xué)論壇，2015（s1）：85-86.

[11]? 高媛，喬寵.低分子肝素治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)對(duì)肝功能的影響[J].中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2016，45（6）：535-537.

[12]? 韋懿蕓.低分子肝素與阿司匹林在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中抗磷脂抗體綜合征應(yīng)用的Meta分析[D].南寧：廣西醫(yī)科大學(xué)，2017.

[13]? 趙庶君.探討抗磷脂綜合征導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的免疫治療效果[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2018，12（2）：190-191.

[14]? 趙永琴.聯(lián)用阿司匹林和低分子肝素治療抗磷脂抗體綜合征所致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的效果探析[J].當(dāng)代醫(yī)藥論叢，2016，14（10）：139-140.

[15]? 張書筠，張弘，王云潔，等.低分子肝素聯(lián)合阿司匹林治療抗磷脂抗體引起的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床效果分析[J].河北醫(yī)學(xué)，2018，24（3）：422-426.

[16]? Swain S， Singh S， Swain S， et al. The effect of low dose aspirin and low molecular weight heparin （enoxaparin） in recurrent pregnancy loss associated with antiphospholipid antibody syndrome[J]. 2017，6（11）：4830-4834.

[17]? 周薇，雷磊.壽胎丸聯(lián)合低分子肝素鈉對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者封閉抗體和再次妊娠結(jié)局的影響[J].中國臨床研究，2016，29（5）：693-695.

[18]? 梁榮麗，黃信，余鳳花.低分子肝素聯(lián)合滋腎育胎丸治療抗心磷脂抗體陽性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床研究[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2016，23（10）：150-152.

[19]? Boban A， Paulus S， Lambert C， et al. The value and impact of anti-Xa activity monitoring for prophylactic dose adjustment of low-molecular-weight heparin during pregnancy： a retrospective study[J]. Blood Coagulation & Fibrinolysis An International Journal in Haemostasis & Thrombosis， 2017， 28（3）：199-204.

[20]? Simeone R， Giacomello R， Bruno G， et al. Thrombogenesis in Thrombophilic Pregnancy： Evaluation of Low-Molecular-Weight Heparin Prophylaxis[J].Acta Haematol， 2017， 137（4）：201-206.

[21]? Gysler SM，Mulla MJ，Stuhlman M， et al. Vitamin D Reverses aPL‐induced Inflammation and LMWH‐induced sFlt‐1 Release by Human Trophoblast[J]. American Journal of Reproductive Immunology， 2015， 73（3）：242-250.

（收稿日期：2018-08-20）