陶陽，褚志剛

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)是一種常見的遺傳性心血管疾病，在普通人群中的發(fā)病率約為1/500，是年輕人心源性猝死的首要原因。組織學研究發(fā)現，心肌纖維化是HCM患者中一種常見的病理改變，在疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。心臟磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)釓對比劑延遲強化(late gadolinium enhancement，LGE)掃描發(fā)現心肌LGE與心肌纖維化間具有良好的相關性[1]，這使無創(chuàng)性評價HCM中的心肌纖維化情況成為可能。近年來，有關HCM中LGE的表現特點、發(fā)生和發(fā)展、定量評價及其與心肌功能、心電圖異常和疾病預后的關系成為研究熱點，本文對相關的研究進展進行綜述，力求梳理CMR-LGE在HCM病理生理學評價中的價值，為臨床應用提供參考。

1 HCM中LGE的表現特點和發(fā)生、發(fā)展

1.1 HCM中LGE的一般表現特點 在HCM患者中，心肌纖維化非常普遍，特別是在心肌肥厚程度較明顯且有相關危險因素的家族性患者中。研究顯示，在攜帶肌小節(jié)突變基因者中，血清Ⅰ型前膠原C末端肽在無顯性疾病時就已升高，提示心肌膠原蛋白合成增加。這一促纖維化狀態(tài)出現于左室肥厚或MRI發(fā)現LGE之前，表明在HCM疾病早期即已發(fā)生心肌纖維化[2]。HCM中的心肌纖維化主要發(fā)生于肥厚心肌內，通常位于右室壁與室間隔的連接部，其范圍大小與局部心肌肥厚程度呈正相關，而與患者的臨床癥狀及嚴重性均無顯著相關性[3]。在有癥狀的心尖肥厚型HCM患者中，LGE多累及心內膜下層，這一特點可能與局部收縮功能異常、嚴重的臨床癥狀及室性心律失常有關[4]。在兒童和青少年HCM 患者中，LGE的表現與成人相似[5]，但不同性別患者的左室重構及LGE具有明顯差異，女性患者的左室重構指數及LGE范圍明顯大于同齡男性患者，臨床預后相對更差[6]。

1.2 HCM中LGE的發(fā)生、發(fā)展 在心肌梗死患者中，心肌內的LGE通常代表的是纖維化組織(心肌瘢痕)。而在HCM患者中，增厚的室間隔內LGE并不伴有可灌注組織指數的下降，并且延遲強化的范圍與可灌注組織指數之間存在正相關性，提示HCM中的LGE并不完全是由于心肌纖維化造成的，與疾病相關的其他病理改變也可造成釓劑的聚集[7]。心肌細胞排列紊亂是HCM的另一主要病理改變，但研究證實局限性LGE反映的是局部心肌內膠原含量增加，并非心肌細胞排列異常[8]。Konno等[9]的研究也發(fā)現HCM中LGE的嚴重性與活檢標本中量化的膠原分數獨立相關，進一步證實了二者之間的相關性。對猝死及接受心臟移植的HCM患者心肌進行研究發(fā)現，心肌細胞排列異?？赡苁菍⌒」?jié)蛋白突變導致的功能和結構異常的直接反映，而纖維化及小血管疾病為其繼發(fā)改變，與心肌細胞排列異常無關，但受左心室質量、性別或局部自分泌等因素調節(jié)。由此可見，HCM中CMR-LGE更確切的說是對心肌膠原含量的一種直接反映。

HCM中LGE的發(fā)展是一個漸進的過程，與室壁厚度增加、收縮力下降及心室內壓力梯度降低有關[10]。有研究發(fā)現，在非心尖肥厚型HCM和首次CMR檢查時發(fā)現LGE范圍較大的患者中，LGE的進展較為迅速[11]。但也有研究顯示，在心尖肥厚型HCM中LGE的進展較其他類型更為明顯[12]。由此可見，心尖肥厚型HCM中LGE的進展情況尚不明確，還需進一步的大樣本研究。

2 HCM中心肌纖維化的量化評價方法

在HCM中，局限性與彌漫性心肌纖維化互相獨立，且二者表現出截然不同的臨床相關性。與無基因突變的HCM患者相比，有基因突變者中局限性心肌纖維化較明顯，而彌漫性心肌纖維化相對較少[13]。

2.1 局限性心肌纖維化的量化評價 目前用于量化局限性心肌纖維化的常用方法分為手動法及半自動法。在CMR-LGE圖像上，當把纖維化灰度閾值設為LGE遠處視覺上正常心肌平均信號強度加6倍標準差或以上時(6倍標準差法，6SD法)，獲得的LGE測量值與其視覺上估測的LGE范圍最為接近，并且具有高度可重復性[14-15]。這一客觀的評價方法可用于量化評價HCM中的局限性心肌纖維化。另有研究顯示，以LGE遠處正常心肌信號強度加4和5個標準差為閾值測得的LGE量化值與參照組織病理學標準測得的總纖維化量最接近[16]。此外，在CMR-LGE圖像上應用Rayleigh曲線(源于延遲強化圖像背景)上的最大值作為界值較單一固定的閾值(6SD法)量化心肌纖維化更準確[17]。在目前的臨床研究中，應用LGE遠處正常心肌平均信號強度加6倍標準差作為閾值半自動測量心肌纖維化范圍最為常用。

2.2 彌漫性心肌纖維化的評價 近年來T1-mapping技術已應用于多種心臟疾病的臨床研究中，可較準確地評估彌漫性心肌纖維化的嚴重程度。在HCM中，當把心肌T1弛豫時間的閾值設為1060ms時，其與延遲強化6SD法測量的心肌纖維化的一致性和相關性達到最佳平衡[18]。HCM中LGE遠處正常心肌的T1值及細胞外容積指數與正常對照無明顯差異，而在LGE的中心及其周圍區(qū)心肌T1值則顯著不同[19]。另有研究證實HCM中無LGE心肌的總體T1值也較正常人顯著增高[20]。這些發(fā)現提示T1-mapping技術可能是評價HCM中彌漫性心肌纖維化嚴重程度的一種有效方法[21]。但在心尖肥厚型心肌病患者中，心肌T1值與快速室性心律失常及臨床危險因素無關。因此，有學者認為沒有必要通過量化評價心肌T1值對心尖肥厚型心肌病進行危險分層[22]。

3 HCM中LGE與心臟功能相互關系

在多種心臟疾病中，心肌纖維化的范圍與心肌舒張功能下降緊密相關。因此，非侵入性評價心肌纖維化可為探索左室舒張功能障礙的病理生理學機制以及評價治療后的反應提供有價值的信息[23-24]。研究發(fā)現，HCM中即使沒有發(fā)生心肌纖維化，其左室心肌的縱向、周向及徑向應力也均下降[25]，而心肌纖維化的出現則與左心房、左心室功能障礙及心衰癥狀的嚴重程度有關[26-27]。此外，局部心肌纖維化的范圍與局部心肌功能的相關性可擴展到左心室的整體功能，在早期確定患者有無心肌功能障礙時，LGE可能是一個獨立于左室肥厚的有效評價指標[28]。大樣本的HCM研究發(fā)現，低–正常射血分數(50%～65%)患者的LGE較為明顯，提示這可能是一個過渡階段，預示著潛在的左心室重構及收縮功能障礙，對HCM的臨床監(jiān)測及處理具有一定意義[29]。

HCM中大范圍的LGE代表的是與局部心肌肥厚和運動功能下降相關的嚴重心肌損害。無論心肌肥厚程度如何，HCM中有LGE的心肌其周向縮短能力均明顯受損，特別是心肌局限性LGE與局部收縮功能障礙緊密相關[30]。此外，運動時左室壁縱向收縮功能也受LGE范圍的影響，LGE范圍越大，相應的縱向收縮功能越差。因此，HCM中的LGE可能代表了一種決定著患者左心功能儲備情況的病理基質。T1-mapping成像測得增強后肥厚心肌的T1值較正常降低，與彌漫性心肌纖維化一致，且肥厚心肌T1值與估測的左室充盈壓相關，提示彌漫性心肌纖維化與舒張功能異常間存著在機械聯系[31]。除了評價左心室結構和功能的常用指標外，從左心室容積-時間曲線上獲得的舒張期容積恢復參數與LGE間的相關性也較好，可作為評估LGE對HCM患者左心舒張功能影響的一個指標[32]。

4 HCM中LGE與心電圖異常的關系

4.1 LGE與心律失常的關系 HCM中，CMR發(fā)現的心肌內LGE與心律失常顯著相關，在控制其他變量后仍與遠期心源性猝死的發(fā)生和(或)植入心律轉復除顫器緊密相關，是高危人群唯一的獨立預測因子[33-34]。在HCM基因突變攜帶者中，運動相關的室性心律失常起源于LGE區(qū)，在評價HCM基因突變攜帶者的猝死風險時，LGE應被視為一個獨立的危險因素[35]。因此，HCM中的心肌纖維化可能是一種潛在的致心律失?；|，特別是在有心源性猝死臨床危險因素的患者中。LGE與心律失常之間的相關性可能是因為局限性LGE的程度與心室復極異常緊密相關[36]。在有惡性室性心律失常的高危HCM患者中，LGE的空間分布與心肌細胞的去極化和復極化損害顯著相關[37]。在心律失常形成過程中，間質纖維化似乎比替代性纖維化的作用更加重要，且其與室間隔心肌功能的降低有關。室間隔縱向應力降低與切除的心肌標本中間質性纖維化和總纖維化程度均有較好的相關性，與LGE相比是一個更有力的心律失常預測指標[38]，因此應變超聲成像有助于發(fā)現高危患者。

4.2 LGE與室性心律失常及房顫的關系 CMRLGE是HCM發(fā)生持續(xù)性室性心律失常及房顫的獨立危險因素[39]。在有快速室性心律失常的HCM患者中，CMR發(fā)現有LGE的心肌所占百分比較高，但其與室間隔肥厚程度無關[40]。HCM患者中室性早搏的嚴重程度與LGE程度呈正相關[41]。此外，在基底部間隔肥厚但射血分數正常的HCM患者中，合并LGE的心肌節(jié)段數是與快速室性心律失常相關的重要CMR延遲強化參數[42]。在沒有或僅有輕度癥狀的HCM中，CMR發(fā)現的LGE與發(fā)生室性快速心律失常的可能性及頻率較高相關。因此，CMR-LGE有助于識別那些易發(fā)生快速室性心律失常的HCM患者。進一步研究發(fā)現，與較高強度的延遲強化信號相比，中等強度信號是預測快速室性心律失常的一個較好指標[43]。在HCM中，房顫與LGE及左心房增大相關，與無房顫者相比，合并房顫者左心室心肌纖維化更嚴重，這可能是因為心肌纖維化損害了左心室舒張功能，引起左心房-室血流動力學異常，最終導致左房擴大和纖維化，進而引發(fā)房顫，這一發(fā)現進一步提升了LGE對HCM不良預后的預測價值[44]。

4.3 LGE與其他心電圖異常的關系 HCM中的LGE除與室性心律失常和房顫有關外，還可能與異常Q波及巨大倒置T波有關。雖然在有LGE的HCM患者中異常Q波非常常見，但其與LGE的位置及范圍間并沒有顯著相關性，這提示肥厚的室間隔內異常電活動可能是異常Q波形成的重要機制[45]。研究發(fā)現，有病理學Q波的HCM患者心律失常發(fā)生率明顯高于無病理學Q波者(70.8%vs.47.0%)[46]。而HCM中的T波反轉與LGE及左心室基底段室壁厚度有關，基底部前間隔段室壁厚度和LGE是T波反轉的獨立決定因素[47]。

5 LGE與HCM分層及預后的關系

CMR-LGE、心肌質量指數增加、左室射血分數下降及房顫均為HCM患者預后不良的獨立預測因子[48]，特別是CMR-LGE提高了臨床危險因素在HCM患者危險分層及臨床處理方面的應用價值。廣泛的LGE預示著較為嚴重的疾病狀態(tài)，與較明顯的心肌損傷(射血分數降低和心肌多節(jié)段運動功能障礙)、較差的臨床表現(患者較年輕、心肌肥厚程度較嚴重、持續(xù)性快速室性心律失常及運動后血壓反應異常)關系密切，提示其可能與患者臨床預后緊密相關。在沒有或僅有輕微癥狀的HCM患者中，LGE是一個很好的全因或心血管死亡風險預測指標[49]。LGE除了與心血管疾病死亡、心衰死亡及全因死亡風險具有顯著相關性外，其對室性心律失常也具有預測價值。因此，在臨床實踐中，通過CMR評估LGE情況有望為改善HCM患者風險分層提供重要信息[50]。需要特別說明的是，在心尖肥厚型心肌病中，LGE不僅發(fā)生于增厚的心尖內，還可見于左室的其他節(jié)段(無論有無肥厚)，在該人群中單純CMR發(fā)現的LGE并不代表預后不良[51]。

6 HCM中LGE的臨床應用及挑戰(zhàn)

HCM患者中，左室心肌發(fā)現有LGE的節(jié)段數越多，其心功能越差；LGE與心衰及心律失常密切相關，在發(fā)生室性心律失常的患者中LGE出現的比例較高、范圍較大。因此，CMR-LGE可用于預測心源性猝死的風險，有助于發(fā)現較嚴重的HCM患者[52]。除此之外，CMR-LGE與左心室整體和局部功能的相關性在鑒別HCM擴張期和擴張型心肌病方面可能也具有較大的應用價值[53]。HCM患者心源性猝死發(fā)生率增加，且從植入心律轉復除顫器中受益較為困難。另外，LGE雖與HCM不良的心血管預后有關，但在很多沒有心源性猝死臨床危險因素的患者中也可發(fā)生，目前這些患者并不考慮植入除顫器[54]。因此，LGE評價HCM患者心源性猝死風險的特異性尚有不足。

綜上所述，HCM雖然是一種可引起心源性猝死及嚴重功能障礙的疾病，但大部分患者可能并未被診斷或未明顯影響生活質量的臨床癥狀。因此，如何有效識別高危患者并及時進行干預對本病的預后具有十分重要的意義。CMR-LGE與HCM病理生理改變緊密相關，被認為是造成心肌功能下降及心律失常發(fā)生的病理機制，對于發(fā)現高?；颊叩拿舾行暂^高，但特異性較差。HCM是一種異質性心臟疾病，LGE在不同的患者中所產生的影響可能不盡相同，有必要對具有相似臨床及影像表現的患者進行分類研究，探索LGE在不同類別HCM中的變化情況及其與臨床表現和預后的相關性，以最終提高LGE在HCM風險評估中的特異性。