何麗清，蔡序子，王艷，王雪峰

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EMT)主要通過形成盆腔粘連，盆腔炎性環(huán)境，影響子宮內(nèi)膜容受性等損害婦女的生育能力。子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)性不孕癥(endometriosis-associated infertility，EAI)是指不孕癥人群中確定合并EMT的患者。有研究提示手術(shù)切除輕中度EMT病灶可提高妊娠機會[1-2]；另有研究發(fā)現(xiàn)，去除深部浸潤型子宮內(nèi)膜異位病灶也可改善生育能力[3]。關(guān)于術(shù)后聯(lián)用促性腺激素釋放激素激動劑(GnRHa)對妊娠率的影響，目前仍存在較多爭議[4-6]；此外，如何更好地預(yù)測腹腔鏡保守治療術(shù)后期待妊娠的結(jié)局及術(shù)后如何更好地管理此類患者仍是難題。另外，術(shù)后求助人工輔助生殖(artificial assisted reproduction，ART)前的期待自然妊娠時間仍未確定，指南主要依據(jù)專家意見制定。

目前，臨床上最常用的EMT分期是rAFS分期，但Guzick等[7]研究發(fā)現(xiàn)，此種評分方法對預(yù)測EAI的術(shù)后妊娠率特異度不高，因此，2010年Adamson和Pasta[8]制定了生育指數(shù)(endometriosis fertility index，EFI)，并證實EFI可以較好地預(yù)測術(shù)后妊娠率[9-10]。本研究分析EFI預(yù)測我院EAI腹腔鏡治療術(shù)后的妊娠率及指導(dǎo)期待妊娠的管理，以探討不同的EFI分組術(shù)后聯(lián)用GnRHa是否可以進一步改善妊娠率。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2011年1月－2016年12月在南方醫(yī)科大學(xué)附屬珠江醫(yī)院婦產(chǎn)科行腹腔鏡手術(shù)，并經(jīng)病理檢查證實為EAI且術(shù)后積極試孕的患者共362例。在隨訪過程中失訪40例，失訪率11.05%(40/362)。收集隨訪資料完整的322例患者的臨床資料，年齡20～39(29.9±4.5)歲，電話追蹤隨訪患者術(shù)后使用GnRHa藥物治療的起始時間、針數(shù)、妊娠情況(末次月經(jīng)、妊娠方式、妊娠結(jié)局)、距離治療結(jié)束6、12、24、36個月的累積妊娠率。累積(自然/ART)妊娠率=到截止時間點內(nèi)(自然/ART)妊娠的人數(shù)/(自然/ART)妊娠的總?cè)藬?shù)。根據(jù)術(shù)后是否聯(lián)用GnRHa分為聯(lián)合治療組(n=225)和單純手術(shù)組(n=97)；根據(jù)術(shù)后是否行ART分為自然妊娠組(n=282)和ART組(n=40)；妊娠結(jié)局包括足月產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠中、自然流產(chǎn)、異位妊娠。所有患者術(shù)前排除生殖道發(fā)育異常、免疫問題和男方精液異常等原因。隨訪時間≥6個月。

1.2 手術(shù)過程 均在氣管內(nèi)全麻下行腹腔鏡手術(shù)，手術(shù)均由經(jīng)驗豐富的術(shù)者操作。術(shù)中盡可能分離粘連，恢復(fù)正常的解剖結(jié)構(gòu)；剝除卵巢巧克力囊腫，盡可能保留卵巢皮質(zhì)并重塑卵巢；盡可能分離道格拉斯窩，恢復(fù)解剖結(jié)構(gòu)并暴露雙側(cè)骶韌帶；對于輸卵管傘端粘連閉合的盡可能行輸卵管修復(fù)整形術(shù)；術(shù)中大量生理鹽水沖洗減輕盆腔炎性環(huán)境。

1.3 數(shù)據(jù)錄入 建立電子數(shù)據(jù)庫并錄入322例患者的基本信息、年齡、術(shù)前的妊娠情況；電話追蹤隨訪患者術(shù)后使用GnRHa藥物治療的情況、妊娠情況(末次月經(jīng)、妊娠方式、妊娠結(jié)局)。通過翻閱手術(shù)記錄并結(jié)合術(shù)中圖片資料進行r-AFS EMT病灶評分、總評分、最低附件功能評分，再結(jié)合臨床資料計算出EFI的分?jǐn)?shù)。對于隨訪期間3次打不通電話者視為失訪。

1.4 GnRHa使用方法 術(shù)后月經(jīng)復(fù)潮第1～5天內(nèi)返門診進行內(nèi)分泌激素水平檢測，注射GnRHa針，間隔28d后注射下一針，根據(jù)子宮的大小及ARSM分期決定注射次數(shù)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計分析?？傮w累積妊娠事件的發(fā)生使用Kaplan-Meier模型，不同EFI分組間的比較采用log rank檢驗。當(dāng)患者在隨訪途中妊娠為終點事件，而在隨訪時間內(nèi)一直未發(fā)生妊娠為刪失事件。計數(shù)資料方差齊采用χ2檢驗，方差不齊則采用Fisher確切概率法。雙側(cè)檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 累積自然妊娠率的比較 322例隨訪患者中，40例曾行ART，剩余282例未行ART的患者。根據(jù)EFI評分的不同分為5組，分別為0–2分、3–4分、5–6分、7–8分、9–10分。在距離治療結(jié)束的6、12、24、36個月內(nèi)累積自然妊娠率見表1，其中，0–2分組術(shù)后距離治療結(jié)束后的累積妊娠率較低，為7.14%，且此妊娠事件發(fā)生在術(shù)后6個月內(nèi)，隨著時間的增加并未增加妊娠人數(shù)；而3–4分、5–6分、7–8分、9–10組距離治療結(jié)束后36個月累積妊娠率可達24.44%、39.08%、62.62%、79.31%，總體而言，隨著EFI指數(shù)的升高，在對應(yīng)的各個時間點，累積自然妊娠率均呈上升趨勢。采用Kaplan-Meier模型制作累積自然妊娠事件(圖1)，并使用log rank檢驗進行不同EFI分組累積自然妊娠事件的對比，結(jié)果顯示術(shù)后3年累積妊娠率與EFI評分呈正相關(guān)(t=43.41，P＜0.05)。

表1 子宮內(nèi)膜異位癥患者不同EFI分組妊娠率情況Tab.1 The pregnancy rate of different groups with diffident EFI scores in EMT patients

圖1 子宮內(nèi)膜異位癥患者不同EFI分組累積自然妊娠率比較Fig.1 Comparison of the accumulative pregnancy rate among different EFI groups in EMT patients

2.2 是否聯(lián)合使用GnRHa對妊娠率的影響 由表2可知，單純治療組和聯(lián)合治療組的妊娠率均隨著EFI指數(shù)的增加而增加，其中聯(lián)合治療組0–4分、5–8分、9–10分組的3年累積妊娠率分別為23.08%、59.86%、76.19%，單純治療組0–4分、5–8分、9–10分組的3年累積妊娠率分別為15.00%、30.77%、87.50%。對于同一EFI分組、同一時間點，聯(lián)合治療組的5–8分組在24、36個月內(nèi)累積妊娠率均高于單純治療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=7.90，P＜0.05；χ2=12.91，P＜0.05)。由圖2可知，6個小組均在治療結(jié)束的6個月內(nèi)為妊娠率增長最快的時期，且單純治療組及聯(lián)合治療組中的0–4分、9–10分4個小組在距離治療結(jié)束的第24個月內(nèi)，妊娠率達到最大。而對于EFI為5–8分的單純治療組，在第12個月內(nèi)妊娠率即達到最大，而對于聯(lián)合治療組在第36個月仍在上漲。

表2 兩組子宮內(nèi)膜異位癥患者不同EFI分組累積自然妊娠率比較Tab.2 Comparison of the cumulative pregnancy rate between two groups with different EFI scores in EMT patients

圖2 單純治療組與聯(lián)合治療組不同EFI分組累積自然妊娠率比較Fig.2 Comparison of the accumulative natural PR of different EFI groups between operation group and combined group

2.3 累積ART妊娠率的對比 由表3可知，EAI患者總體ART妊娠率較高，甚至0–2分患者全部妊娠，但也可能是樣本量小(n=2)所導(dǎo)致的誤差。其累積妊娠圖如圖3，不同EFI分組累積ART妊娠率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Log-rank：2.152，P=0.7079)。

圖3 不同EFI分組累積ART妊娠率比較Fig.3 Comparison of the accumulative PR following ART among different EFI groups

2.4 妊娠結(jié)局 良好的妊娠結(jié)局包括足月產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠中；不良妊娠結(jié)局包括自然流產(chǎn)、異位妊娠。單純手術(shù)組總體妊娠的45例中，良好妊娠結(jié)局者43例，不良妊娠結(jié)局者2例，不良妊娠結(jié)局發(fā)生率為4.44%；聯(lián)合治療組總體妊娠的130例中，良好妊娠結(jié)局者109例，不良妊娠結(jié)局者21例，不良妊娠結(jié)局發(fā)生率為16.15%。兩組間不良妊娠結(jié)局差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.015，P=0.07，表4)。

表3 40例ART妊娠患者不同EFI分組累積妊娠率比較Tab.3 Comparison of the pregnancy rate of 40 ART patients in different EFI groups

表4 兩組子宮內(nèi)膜異位癥患者妊娠結(jié)局比較(例)Tab. 4 Comparison of the pregnancy outcomes of the patients between two groups of EMT patients (n)

3 討 論

EMT是一種雌激素依賴性疾病。據(jù)統(tǒng)計，在美國，由于EMT手術(shù)直接或間接帶來的損失及勞動生產(chǎn)力的損失所致的經(jīng)濟負擔(dān)高達490億美元[11]。目前，其發(fā)病機制仍未闡明，可能與基因、新生血管生成、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、免疫和子宮收縮異常有關(guān)[12-16]。EMT影響了6%～10%的育齡期女性，平均診斷年齡約為28歲。不孕癥中有21%～47%診斷出EMT[17]，慢性盆腔痛中則有高達71%～87%的患者合并EMT[18]。EMT主要通過盆腔炎性環(huán)境對配子的毒性作用、形成盆腹腔粘連干擾正常排卵拾卵等、還可導(dǎo)致激素分泌紊亂、子宮內(nèi)膜容受性改變等機制導(dǎo)致不孕癥的發(fā)生[19-21]。目前主要的治療方法仍為手術(shù)和藥物(GnRHa、復(fù)方口服避孕藥等)，但效果不盡如人意。對于EAI患者術(shù)后的管理仍須更多更深入的研究。

研究表明，EFI評分能夠有效的預(yù)測妊娠率。本研究中，282例沒有求助輔助生殖的患者中，0–2分組自然妊娠率僅為7.14%，隨著評分的上升，妊娠率明顯上升，9–10分組3年累積妊娠率可高達79.31%。EFI評分能夠有效的預(yù)測妊娠率。對于0–4分的患者3年累積妊娠率低，僅為20.34%，且?guī)缀醢l(fā)生在距離治療結(jié)束后2年內(nèi)，與Boujenah等[22]的前瞻性研究結(jié)果一致。他們的研究發(fā)現(xiàn)，若EFI得分≤4分，則術(shù)后盡快行ART，而EFI 5–6分者，期待妊娠4～6個月后建議行ART，EFI ≥7分者，期待妊娠6～9個月后建議行ART，累積妊娠率76%；平均自然妊娠時間為4.2個月；ART的受益程度與EFI得分呈反比；多因素分析結(jié)果顯示，EFI得分和非ART妊娠明顯相關(guān)(OR=1.629，95%CI 1.235～2.150)。此外，錢睿亞等[23]追蹤隨訪了146例EMT合并不孕癥患者5年的妊娠情況，根據(jù)患者不同的EFI制定了不同的妊娠方案，其中EFI ≥9分的患者中，5年累積妊娠率可達95.75%，而且主要是發(fā)生在術(shù)后半年內(nèi)，而本研究的大部分妊娠率發(fā)生在1年內(nèi)，術(shù)后半年為47.62%，術(shù)后1年內(nèi)為71.43%?！?分組總體妊娠率為50.00%(8/16)，與≥9分組及5-8分組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

GnRHa為促性腺激素釋放激素激動劑，通過較天然促性腺激素釋放激素高100～200倍與受體的親和力而對垂體功能起降調(diào)節(jié)的作用，可引起人體類似圍絕經(jīng)期的癥狀，進而可以使EMT患者術(shù)后殘存的微小病灶盡可能清除，因此，術(shù)后聯(lián)用GnRHa可以提高妊娠率。但也有研究認(rèn)為，術(shù)后聯(lián)合用藥不僅不能提高妊娠率，還會抑制排卵，延長妊娠時間，增加藥物不良反應(yīng)如性欲低下、潮熱、盜汗、失眠等圍絕經(jīng)期癥狀。楊露等[24]的研究認(rèn)為EFI為5–7分、8–10分者腹腔鏡保守治療術(shù)后是否聯(lián)合用藥并不能改善妊娠率。本研究中，聯(lián)合治療組和單純治療組EFI 0–4分者的妊娠率較低，分別為23.08%和15.00%；而EFI 9–10分者兩組的妊娠率分別為76.19%和85.00%，妊娠率可達到較高水平，這兩個分段內(nèi)是否聯(lián)合用藥，患者妊娠率并無明顯改善。但是對于EFI 5–8分的小組，聯(lián)合用藥組妊娠率(59.85%)較單純治療組(30.77%)明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。此外，對于0–4分、9–10分兩個小組，不管是否聯(lián)合用藥，妊娠事件均在距離治療結(jié)束2年內(nèi)發(fā)生；而對于5–8分的小組，單純治療組在1年內(nèi)妊娠事件已發(fā)生，而聯(lián)合治療組3年后仍在緩慢增長，提示聯(lián)合治療組可能由于藥物作用改善了盆腔環(huán)境，延緩了復(fù)發(fā)的時間，可以有更長的期待時間。

本研究中部分患者因試孕失敗后行ART，成功率高，總體妊娠率高達85.00%。而且各EFI分組之間，累積妊娠率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但Maheux-Lacroix等[25]的研究則發(fā)現(xiàn)對于EFI ≤2分的患者，術(shù)后應(yīng)建議盡早行ART，希望能盡早地妊娠，且行ART后的妊娠成功率仍低于40%。這可能與EMT患者盡管手術(shù)去除了大部分可見病灶，但輸卵管功能可能受到影響，配子輸送可能存在障礙，而ART能挑選優(yōu)質(zhì)的受精卵，且能避開輸卵管等因素，進而可提高妊娠率。但是由于EMT患者腹腔中存在炎性物質(zhì)，導(dǎo)致其ART成功率下降。ART妊娠率與子宮內(nèi)膜異位囊腫的類型不相關(guān)，但是卵巢儲備功能下降(AFC＜10，AMH＜2ng/ml)和既往卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫的手術(shù)史會導(dǎo)致受孕率下降[26]。本研究發(fā)現(xiàn)，對于期待妊娠失敗的患者，隨著時間的拖延，EMT病灶可能會復(fù)發(fā)，盆腹腔情況可能變差，進而可能影響ART的成功率。

本研究結(jié)果顯示，EFI可以較好地預(yù)測EAI患者的術(shù)后妊娠率，對于術(shù)后EFI評分0–4分的患者，自然妊娠率較低，結(jié)合指南，應(yīng)盡早求助ART；而對于5–8分的患者，建議術(shù)后聯(lián)合使用GnRHa，并根據(jù)術(shù)中EMT病灶情況決定具體的手術(shù)，可期待妊娠2年；而對于9–10分的患者，術(shù)后即可積極試孕2年，若失敗，須再次全面評估，排除其他影響妊娠的情況。

本研究失訪患者40例，主要集中在中重度及EFI評分低的人群，主要考慮后面轉(zhuǎn)行ART后到外院就診，情緒相對低落，配合度較差。本研究不足之處在于樣本量較小，組別之間例數(shù)相對不均衡，可能存在著選擇偏差；且本研究為回顧性研究，可能存在患者記憶失真、不完整等情況。未來可通過多中心、大樣本的前瞻性研究得出更為可靠的結(jié)論。