傅雪玲 綜述，向常清 審校

(1.三峽大學附屬仁和醫(yī)院心內(nèi)科，湖北宜昌 443000；2.宜昌市第二人民醫(yī)院(三峽大學第二人民醫(yī)院)重癥醫(yī)學科，湖北宜昌 443000)

大多數(shù)原發(fā)性高血壓(后簡稱高血壓)患者都伴有多種心血管危險因素。在生理狀態(tài)下，血壓并非一成不變，而是處于一種有規(guī)律的動態(tài)變化中，高血壓患者血壓的波動也存在某種節(jié)律性。1998年，學者首次對血壓的晝夜節(jié)律進行歸類：將夜間血壓均值與白晝血壓均值比較下降10%～20%歸為晝夜血壓正常型或杓型；夜間血壓下降0%～10%為血壓晝夜節(jié)律消失型或非杓型。臨床資料顯示，非杓型高血壓對心、腎、腦等靶器官的損傷較杓型高血壓更為嚴重。因此，合理地選擇用藥時間，能夠使藥物的降壓效應與血壓的波動節(jié)律相一致，減少血壓的變異性和對靶器官的損傷。本研究就原發(fā)性非杓型高血壓靶器官損傷機制及時間治療學的研究進展進行如下綜述。

1 非杓型高血壓的形成機制

正常的24 h血壓波動呈雙峰一谷的長柄杓型曲線狀態(tài)。通常早晨起床后4～6 h內(nèi)血壓逐漸升高，到10時左右達到1 d中的最高峰值；之后血壓逐漸下降，直到16時左右再次逐漸上升，于18時左右達到1 d中的第二高值，之后再次逐漸下降，直到凌晨3時左右，血壓降至1 d中的最低值。根據(jù)24 h動態(tài)血壓的變異率，非杓型血壓為夜間血壓下降<10%者，杓型血壓為10%～20%者，深杓型血壓為>20%者，反杓型血壓為夜間血壓不降反升者。

目前認為，非杓型高血壓的形成機制主要有4種。(1)自主神經(jīng)調(diào)節(jié)紊亂。在自主神經(jīng)的正常調(diào)節(jié)作用下，從早晨起床后血壓開始逐漸升高，夜間則逐漸下降；當自主神經(jīng)的調(diào)節(jié)發(fā)生紊亂時，有可能導致夜間的血壓升高，出現(xiàn)高血壓的血壓波動狀態(tài)[1]。(2)對Na+敏感。高血壓患者中對Na+敏感者由于腎小球濾過率下降及腎小管重吸收加強，更容易伴有腎臟損傷。有報道指出，腎功能受損者具有更高的非杓型高血壓發(fā)生比例[2]。(3)睡眠質(zhì)量。有資料顯示，高血壓患者中睡眠質(zhì)量較差或伴有呼吸暫停綜合征者非杓型高血壓的比例更高；持續(xù)氣道正壓通氣能夠改善睡眠質(zhì)量，并逆轉(zhuǎn)非杓型高血壓[3]。(4)褪黑素分泌失調(diào)。褪黑素是由松果體分泌的化學介質(zhì)，對于調(diào)節(jié)人體生物節(jié)律具有重要作用，其分泌節(jié)律與血壓波動具有正相關(guān)；如果褪黑素分泌發(fā)生失調(diào)，則血壓的晝夜波動將發(fā)生變化。非杓型高血壓患者夜間褪黑素分泌減少，因而夜間的血壓增高[4]。

2 非杓型高血壓對靶器官損傷機制

2.1 非杓型高血壓對心臟的損傷機制 高血壓患者常常伴有左室肥厚(LVH)，臨床數(shù)據(jù)顯示[5]，高血壓合并LVH者心血管事件(猝死、心律失常、冠心病、心力衰竭)的發(fā)生率明顯增多，由此LVH被視為這些惡性事件的獨立危險因素。文獻[6]指出，非杓型高血壓患者中，LVH的發(fā)生率更高。研究證明[7]，血壓的負荷狀態(tài)和夜間血壓變異性可作為靶器官損傷的觀察指標，若血壓負荷>40%或舒張功能減退達到60%～70%時，LVH的發(fā)生率將大大增加。MAGDAS等[8]在對高血壓患者進行超聲心動圖檢查及24 h動態(tài)血壓監(jiān)測后，對左室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)和血壓變異性參數(shù)進行分析，證實LVH與夜間血壓下降水平呈明顯負相關(guān)。KARAKAS等[9]在對高血壓患者進行超聲心動圖檢查及24 h動態(tài)血壓監(jiān)測后，發(fā)現(xiàn)非杓型高血壓患者的室間隔(IVS)、左室后壁(PW)、左室重量(LVM)和左室重量指數(shù)(LVMI)等指標較杓型高血壓患者明顯增加，而左房內(nèi)徑(LAD)、心房收縮期充盈峰值流速(APFV)和A/E比值等指標較杓型高血壓患者明顯降低，由此也證明非杓型高血壓更容易導致LVH和舒張功能減退。

2.2 非杓型高血壓對腎臟的損傷機制 國內(nèi)學者報道[10]，在血尿素氮、肌醉正常且尿蛋白陰性的情況下，對高血壓患者檢測尿微量蛋白，結(jié)果顯示非杓型高血壓患者的尿微量蛋白高于杓型高血壓患者，證明非杓型高血壓患者腎損傷較早。非杓型高血壓患者晝夜血壓波動節(jié)律減弱，夜間血壓較高，腎臟于更長時間內(nèi)處于高負荷狀態(tài)。當收縮壓增高時，腎小球內(nèi)壓力增高致使腎小球濾過率降低；而舒張壓增高時，腎小管因腎臟血流量的減少導致重吸收障礙；由此，逐漸造成腎實質(zhì)缺血、腎小球纖維化、腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化，最終腎功能發(fā)生衰竭。

2.3 非杓型高血壓對腦的損傷機制 高血壓對于動脈粥樣硬化的發(fā)展有重要作用。文獻[11]顯示，夜間血壓下降幅度較小(非杓型高血壓)與腦卒中關(guān)系密切。朱揚等[12]通過對腦梗死患者進行24 h動態(tài)血壓監(jiān)測后發(fā)現(xiàn)，非杓型高血壓患者的腦梗死發(fā)生率明顯高于杓型高血壓患者，原因可能是非杓型高血壓具有更高的靶器官損傷率。

3 非杓型高血壓時間治療學的研究進展

3.1 高血壓的時間治療學 時間治療學指以人體的生物時間為參照，在選擇藥物制劑、給藥時間或給藥技術(shù)的時候，盡量使藥物效應與生物節(jié)律相符合，達到最佳治療效果[13]。高血壓的時間治療學是指在選擇藥物和給藥時間時，充分考慮到藥物的作用效應和血壓的波動節(jié)律，盡量恢復正常的血壓波動，減小變異性，減輕對靶器官的損傷。

對高血壓患者采用時間治療學，目的在于使白天、夜間及24 h血壓平均值都降至正常，將異常的血壓波動模式轉(zhuǎn)變?yōu)殍夹湍Ｊ?，降低心血管惡性事件的發(fā)生率。因此，高血壓患者的降壓治療有以下3個目標：平穩(wěn)降低血壓的整體水平、將血壓的波動維持在杓型狀態(tài)、抑制晨起后的血壓晨峰出現(xiàn)。

3.2 血壓的評價指標 動態(tài)血壓監(jiān)測(ABPM)在近年來越來越廣泛地應用于指導降壓治療和評價降壓效應。其中谷峰比值(T/P)和平滑指數(shù)(SI)這2項參數(shù)常用來評價降壓效果。T/P是指服藥后最小降壓效應與最大降壓效應之間的比值，用來評估藥物作用的時間和血壓的平穩(wěn)度，是重要的降壓評估指標。美國食品和藥品管理局(FDA)認為，T/P>50%即代表日服1次就可達到24 h平穩(wěn)降壓。SI是指服藥后每小時降壓幅度均值與每小時降壓幅度標準差的比值，也用于評估用藥后血壓的平穩(wěn)性。由于SI含有24 h內(nèi)每小時的血壓波動信息，因此SI越高，則24 h內(nèi)的降壓效應越平穩(wěn)。有研究顯示[14]，SI的重復性優(yōu)于T/P，故對于降壓平穩(wěn)性的反映也更加可靠。

3.3 非杓型高血壓患者的擇時用藥 在我國高血壓患者的治療中，往往缺乏個性化的治療方案。原因是國內(nèi)大部分高血壓患者的診療是以血壓的偶然測量作為依據(jù)，很少有患者采用動態(tài)血壓進行監(jiān)測，忽略了血壓異常波動節(jié)律的控制。臨床上經(jīng)常發(fā)現(xiàn)，不少高血壓患者每天早上服藥1次，藥物很難在1 d中平穩(wěn)控制血壓波動，特別是非杓型高血壓患者。因此，對于此類患者，必須建議根據(jù)動態(tài)血壓的監(jiān)測結(jié)果制訂個性化的用藥方案。

周江花[15]報道，在對高血壓患者采用動態(tài)血壓監(jiān)測(ABPM)，評估患者的血壓模式、血壓水平和血壓變異性等參數(shù)后，依據(jù)時間治療學制訂個性化降壓治療方案，對于日間和夜間收縮壓均持續(xù)較高者采用長效鈣拮抗劑，對于僅夜間血壓升高的非杓型高血壓患者采用長效血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張受體拮抗劑，對于僅心率較快的高血壓患者采用美托洛爾緩釋片，絕大部分患者的血壓異常模式在6～8周后均轉(zhuǎn)為正常模式，同時血壓水平也降至正常，表明ABPM可以為高血壓患者(包括非杓型高血壓患者)在制訂時間治療學降壓方案上提供強有力的參考。周華鳴等[16]為了研究不同的用藥時間對晨起血壓升高的影響，分別在晚上睡覺前和清晨起床后給患者服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，睡前服用更能夠控制清晨的血壓升高且夜間血壓也未見大幅下降，由此推斷，非杓型高血壓患者可能更適合晚上服藥，且有助于將非杓型狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)殍夹蜖顟B(tài)。

4 小 結(jié)

綜上所述，非杓型高血壓對于心、腦、腎等靶器官的損傷更為嚴重。在臨床高血壓患者的診治過程中，進行動態(tài)血壓監(jiān)測能為時間治療學提供更有價值的參考。采用個性化的降壓方案，在維持血壓整體平穩(wěn)的同時，將血壓的波動維持在杓型狀態(tài)且抑制晨起后的血壓晨峰是高質(zhì)量降壓治療需要實現(xiàn)的目標。

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