劉麗娟 綜述，趙 虹 審校

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，黑龍江哈爾濱 150000)

腦白質(zhì)病(LA)其并不是一種獨(dú)立存在的疾病，它是由多種病因引起的大腦白質(zhì)脫髓鞘性改變的總稱。調(diào)查顯示，無LA患者腔隙性腦梗死的發(fā)病率明顯低于LA患者,證實(shí)小血管病變參與LA形成機(jī)制[1]。臨床主要以高血壓引起的缺血性LA較為常見。血清同型半胱氨酸(Hcy)已被認(rèn)為是腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。葉酸、維生素B12參與Hcy的代謝，當(dāng)兩者缺乏時(shí)可導(dǎo)致Hcy的蓄積；Hcy可導(dǎo)致氧化應(yīng)激的發(fā)生,與動(dòng)脈硬化緊密相關(guān)；動(dòng)脈硬化又與腦小血管病變有一定的相關(guān)性[3]。因此，推測(cè)葉酸、維生素B12與缺血性LA之間存在著密切聯(lián)系。LA起病隱匿，其屬于慢性進(jìn)展過程，早期臨床癥狀多不明顯，多以側(cè)腦室病變?yōu)橹鳎砥诔３１憩F(xiàn)為進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙，通常發(fā)現(xiàn)時(shí)已對(duì)大腦造成不可逆的損傷，因此，預(yù)防顯得尤為重要。

1 LA概述

LA疾病累及纖維束比較集中的側(cè)腦室旁腦白質(zhì)區(qū)域，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)少突膠質(zhì)細(xì)胞及星形膠質(zhì)脫髓鞘、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生為特征，可破壞神經(jīng)纖維之間信號(hào)的傳遞，屬于非特異性的大腦病變。其于計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)上呈點(diǎn)狀、斑片狀甚至融合成大片的低密度帶，核磁共振成像(MRI)/T1W1上表現(xiàn)為低信號(hào)區(qū)、在MRI/T2W1上表現(xiàn)為高信號(hào)區(qū)。小動(dòng)脈壁硬化性增厚甚至發(fā)生纖維素樣壞死是血管損傷后的主要改變。

2 缺血性LA

在實(shí)際臨床工作中，以缺血引起的LA最為常見，無論從血管因素還是解剖因素上均易發(fā)生缺血。LA的級(jí)別與腦卒中的發(fā)生密切相關(guān)，級(jí)別越高，發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)越大。

2.1 定義 缺血性LA是一種以深穿支小血管缺血為主的LA。LAN-WAN等[4]從病理學(xué)方面將LA變分為非缺血性和缺血性：缺血性腦白質(zhì)是指?jìng)?cè)腦室3 mm以外的深部腦白質(zhì)；非缺血性LA變是指鄰近側(cè)腦室旁3 mm及以內(nèi)的腦白質(zhì)區(qū)域。

LA嚴(yán)重影響老年人健康，使其生命質(zhì)量下降。(1)無癥狀卒中和短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)。目前認(rèn)為其病理機(jī)制主要有2種：近端穿支動(dòng)脈阻塞引起供血范圍內(nèi)大面積的梗死[5]；由遠(yuǎn)端小穿支動(dòng)脈廣泛脂質(zhì)透明樣變性、纖維素樣壞死引起面積較小的梗死[6]。(2)步態(tài)不穩(wěn)?；颊卟綉B(tài)不穩(wěn)癥狀與腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)的完整性破壞密切相關(guān)，而后LA將破壞皮質(zhì)與皮質(zhì)、皮質(zhì)與脊髓間的聯(lián)系。(3)血管性認(rèn)知障礙和癡呆。認(rèn)知障礙患者的額葉執(zhí)行功能最先受到影響，其機(jī)制可能是因?yàn)轭~葉-皮質(zhì)下環(huán)路遭到破壞[7]。認(rèn)知功能障礙主要表現(xiàn)為處理信息能力下降，甚至出現(xiàn)情緒的變化(如抑郁、躁狂、冷漠等)[8]。

2.2 形成原因 大腦皮質(zhì)下白質(zhì)區(qū)域的血液由軟腦膜動(dòng)脈的長(zhǎng)穿通動(dòng)脈供應(yīng)，這些血管從大腦表面垂直穿過皮質(zhì)后進(jìn)入白質(zhì)。側(cè)腦室附近白質(zhì)區(qū)血液供應(yīng)大都源自于脈絡(luò)膜動(dòng)脈或豆紋動(dòng)脈等側(cè)支循環(huán)少的血管。因此，解剖學(xué)特點(diǎn)決定了此區(qū)易發(fā)生缺血。定量磁共振灌注成像研究表明，在腦白質(zhì)缺血損傷患者腦血流量下降[9]。

2.3 神經(jīng)細(xì)胞脫髓鞘 由于白質(zhì)區(qū)域血管解剖位置決定了此區(qū)極易發(fā)生缺血缺氧，因此，血管壁發(fā)生一系列的病理改變對(duì)其進(jìn)行適應(yīng)。首先，對(duì)缺氧比較敏感細(xì)胞變性壞死，急性期有炎性細(xì)胞趨化；其次，吞噬細(xì)胞吞噬壞死細(xì)胞；最后，小膠質(zhì)細(xì)胞活化、增生，成為膠質(zhì)瘢痕。期間，機(jī)體同時(shí)存在自身免疫反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，由于炎性反應(yīng)的存在，神經(jīng)纖維髓鞘破壞、炎性細(xì)胞周圍血管浸潤(rùn)、膠質(zhì)細(xì)胞增生活躍等均以白質(zhì)區(qū)為主。正常神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)依靠神經(jīng)纖維外層髓鞘，其脫失會(huì)使神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)異常，出現(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀。

2.4 分級(jí) 根據(jù)Aharon-Peretz J標(biāo)準(zhǔn)(國(guó)際分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)Kinkel分級(jí)法)進(jìn)行分級(jí)。0級(jí)：頭部CT、T2W1/FLAIR未見異常信號(hào)；l級(jí)：頭部CT、T2W1/FLAIR在側(cè)腦室前角、后角分別可顯示點(diǎn)狀高信號(hào)區(qū)域；2級(jí)：頭部CT、T2W1/FLAIR側(cè)腦室前后角都可顯示點(diǎn)狀的等散在高信號(hào)區(qū)域；3級(jí)：頭部CT、T2W1/FLAIR沿側(cè)腦室前后角可見融合在一起的高信號(hào)區(qū)域；4級(jí)：頭部CT、T2W1/FLAIR側(cè)腦室周圍及皮質(zhì)下白質(zhì)均可見高信號(hào)區(qū)域。1987年，有學(xué)者依據(jù)腦白質(zhì)病變所在部位及其嚴(yán)重程度，將此病變分為腦室周圍白質(zhì)病變(PWML)及深部白質(zhì)病變(DWML)，并同時(shí)對(duì)其嚴(yán)重程度分別進(jìn)行評(píng)分。

3 病 因

3.1 葉酸、維生素B12缺乏 中樞系統(tǒng)內(nèi)起作用的維生素B12主要是甲基維生素B12，它是中樞神經(jīng)系統(tǒng)甲基唯一提供者。有研究表明，髓磷脂堿性蛋白(MBP)第107位精氨酸的甲基化與髓鞘的穩(wěn)定性和致密性相關(guān)[2]。因此，維生素B12參與神經(jīng)髓鞘形成。葉酸的衍生物甲基四氫葉酸是轉(zhuǎn)甲基過程中的基本原料，并且葉酸在Hcy的甲基化過程中提供一碳基團(tuán)。因此，葉酸、維生素B12的缺乏直接可導(dǎo)致腦白質(zhì)病變。

3.2 Hcy水平升高 小動(dòng)脈硬化引起的白質(zhì)纖維脫髓鞘是LA的發(fā)病機(jī)制之一。Hcy水平升高后，通過影響脂質(zhì)代謝、過氧化反應(yīng)，刺激平滑肌細(xì)胞增殖使血管內(nèi)膜增厚，神經(jīng)細(xì)胞供血減少而凋亡[10]，進(jìn)而導(dǎo)致氧化應(yīng)激。

3.3 脫髓鞘 小動(dòng)脈硬化引起的白質(zhì)纖維脫髓鞘是LA的發(fā)病機(jī)制之一。腦白質(zhì)部位長(zhǎng)期缺血缺氧、高血壓等原因引起腦小動(dòng)脈壁增厚及玻璃樣變性，致使血液供應(yīng)減少，最終引起脫髓鞘。

3.4 高血壓 長(zhǎng)期高血壓致使血管壁長(zhǎng)期承受較高的壓力，血管壁彈力纖維增生，致使血管動(dòng)脈粥樣硬化，同時(shí)使腦小血管痙攣、內(nèi)皮細(xì)胞受損，尤其是損傷腦深穿支動(dòng)脈，致其供應(yīng)區(qū)的腦白質(zhì)缺血、缺氧。

3.5 其他 炎性反應(yīng)繼發(fā)于腦缺血損傷，缺血區(qū)域及周圍炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，局部血管擴(kuò)張、血管通透性增強(qiáng)、趨化因子、黏附分子、C-反應(yīng)蛋白等細(xì)胞因子滲出；某些毒物本身極易透過血腦屏障，造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)細(xì)胞凋亡，致使白質(zhì)區(qū)域結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。遺傳因素也在一定程度上影響白質(zhì)病變。血糖水平與腦小血管有著密切的聯(lián)系[11]。高血糖被認(rèn)為是卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可使機(jī)體產(chǎn)生大量氧自由基，激發(fā)體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而引起小血管病變，導(dǎo)致LA的發(fā)生。

4 發(fā)病機(jī)制

LA的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。但已有研究表明，葉酸、維生素B12缺乏與LA密切相關(guān)。

4.1 維生素B12缺乏 維生素B12缺乏可導(dǎo)致甲基丙二酰輔酶A及其前體蓄積，丙?；o酶A替代合耦聯(lián)脂肪酸的底物琥珀酰輔酶A(COA)，從而形成單鏈脂肪酸，反常插入細(xì)胞膜脂質(zhì)，損傷髓鞘。髓鞘的成分——卵磷脂主要是由卵磷脂酰乙酰胺甲基化形成的，而維生素B12是甲基唯一提供者，且維生素B12作為輔酶參與體內(nèi)Hcy的代謝，Hcy的蓄積可損傷血管內(nèi)皮，從而導(dǎo)致LA的發(fā)生。維生素B12缺乏與腫瘤壞死因子α的增加同樣有關(guān)：腫瘤壞死因子α可破壞、溶解髓鞘。其可能的機(jī)制為：(1)抑制動(dòng)脈粥樣硬化的炎性反應(yīng)；(2)有效地減少血壓波動(dòng)；(3)影響氧自由基。

4.2 葉酸缺乏 葉酸對(duì)血管病發(fā)生的作用獨(dú)立于Hcy之外，還可影響到血壓，其機(jī)制可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)已激活的膠質(zhì)細(xì)胞釋放一氧化氮合酶，在腦缺氧的狀態(tài)下，加重缺血-再灌注損傷，使缺血缺氧加重，繼而引起腦小血管病變。通過維生素B12、葉酸的代謝途徑不難發(fā)現(xiàn)，這2項(xiàng)指標(biāo)與缺血性LA存在密切聯(lián)系，且維生素B12可提高葉酸利用率。神經(jīng)髓鞘主要由少突膠質(zhì)細(xì)胞組成，在神經(jīng)傳導(dǎo)過程中起主要作用。少突膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)或功能異?？梢鹬袠猩窠?jīng)系統(tǒng)髓鞘脫失，出現(xiàn)缺血性LA。而維生素B12、葉酸作為輔酶參與Hcy的代謝，一方面自身可以參與髓鞘的合成及修復(fù)；另一方面可以為Hcy的甲基化提供甲基，減少Hcy在體內(nèi)的蓄積，從而減少對(duì)白質(zhì)血管及髓鞘的損傷。

4.3 Hcy中毒 Hcy在細(xì)胞代謝過程中可通過使巰基氧化產(chǎn)生自由基、使細(xì)胞內(nèi)S-腺苷增多、加速細(xì)胞凋亡等方式破壞血管內(nèi)皮，促使一氧化氮分泌減少導(dǎo)致腦組織灌注下降發(fā)生缺血，激活血小板等機(jī)制導(dǎo)致腦內(nèi)小動(dòng)脈粥樣硬化，導(dǎo)致LA。葉酸、維生素B12是影響體內(nèi)Hcy水平的最主要因素。一但葉酸、維生素B12缺乏，Hcy代謝障礙，導(dǎo)致Hcy中毒。葉酸缺乏時(shí)，Hcy的再甲基化減少，N5、N10-甲基四氫葉酸還原酶的活性下降，N5-甲基四氫葉酸生成減少，Hcy在體內(nèi)蓄積，從而導(dǎo)致腦白質(zhì)病變。另有學(xué)者研究顯示，Hcy中毒可加速高血壓所致的小動(dòng)脈損傷及小動(dòng)脈硬化進(jìn)展，這可能是導(dǎo)致LA的發(fā)病機(jī)制之一。

國(guó)外有報(bào)道稱，LA的嚴(yán)重程度隨著Hcy水平升高而增加。Hcy使內(nèi)皮細(xì)胞損傷后可進(jìn)一步激活血小板等使血栓形成；Hcy通過維生素B12參與神經(jīng)髓鞘的形成，并在維持髓鞘致密性和穩(wěn)定性方面起重要作用。有學(xué)者認(rèn)為，葉酸、維生素B12通過參與體內(nèi)的Hcy代謝而發(fā)揮作用。髓鞘的合成過程中，髓磷脂堿性蛋白第107位精氨酸的甲基化對(duì)髓鞘結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性和致密性至關(guān)重要。

4.4 缺血/低灌注 貧血等所致的供氧減少可以加速慢性低灌注的損傷，致使腦白質(zhì)區(qū)域小動(dòng)脈及微動(dòng)脈血管內(nèi)皮受損、管壁增厚甚至狹窄，最終導(dǎo)致LA的發(fā)生[12-13]。

4.5 血腦屏障 缺血、炎性反應(yīng)等因素使血腦屏障通透性發(fā)生改變，當(dāng)血腦屏障通透性升高時(shí)，血液中的大分子蛋白質(zhì)滲透到腦白質(zhì)，導(dǎo)致小血管壁增厚，官腔狹窄，進(jìn)而引起腦白質(zhì)病變。

4.6 內(nèi)皮功能障礙 各種血管危險(xiǎn)因素如缺血作用于顱內(nèi)小血管，使血管內(nèi)皮細(xì)胞之間出現(xiàn)間隙，管壁通透性升高，導(dǎo)致血流量減少，引起腦缺血性損傷——腦白質(zhì)病變。血管壁破裂，導(dǎo)致微出血病變[14]。

4.7 基因?qū)W說 前瞻性研究表明，應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)治療缺血性LA,其療效確切[15]。高壓氧對(duì)促進(jìn)成年大鼠腦梗死后神經(jīng)干細(xì)胞的增殖及向神經(jīng)元分化有效[16]，楊杰華等[17]研究表明，高壓氧可能通過促進(jìn)CSVD型大鼠腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子的釋放，修復(fù)受損線粒體功能，使乙酰膽堿的釋放呈動(dòng)態(tài)平衡，為L(zhǎng)A所致認(rèn)知功能損傷提供了理論依據(jù)。

5 臨床表現(xiàn)

LA除其主要臨床表現(xiàn)為無癥狀卒中和TIA、步態(tài)不穩(wěn)、血管性認(rèn)知障礙和癡呆外，還有以下癥狀。

5.1 帕金森癥狀 可能與腦深部腔隙性腦梗死、LA破壞基底節(jié)-丘腦皮質(zhì)回路有關(guān)[18]。

5.2 頭暈和眩暈 有研究證明，LA與頭暈關(guān)系密切[19]。行頭顱MRI檢查發(fā)現(xiàn)，LA的患者、尤其是伴有某些血管病危險(xiǎn)因素(如高脂血癥)患者，LA與其頭暈癥狀的發(fā)病率有關(guān)聯(lián)。

5.3 老年抑郁癥 FU等[20]提出“血管性抑郁學(xué)說”，認(rèn)為其與額葉受損有關(guān)。

5.4 排尿障礙 研究報(bào)道稱，此類患者的排尿障礙主要包括2種：逼尿肌反射亢進(jìn)(主要表現(xiàn)為夜間尿頻)和尿失禁。

6 結(jié) 語(yǔ)

LA的機(jī)制較為復(fù)雜，維生素B12、葉酸對(duì)疾病的改善有著積極的發(fā)展前景，這在臨床實(shí)踐中逐漸得到證明。LA是危害老年人健康的一大殺手，但暫時(shí)仍無徹底治療的方法，因此早期預(yù)防顯得尤為重要。

綜上所述，缺血性LA主要通過影像學(xué)確診，且缺乏敏感且公認(rèn)的指標(biāo)，病因、機(jī)制的不明確性就使得其療效的評(píng)價(jià)也存在爭(zhēng)議。臨床上的治療主要控制其相關(guān)危險(xiǎn)因素，但往往難以逆轉(zhuǎn)疾病的發(fā)生，不能進(jìn)行早期干預(yù)，因此，明確其發(fā)病機(jī)制是治療疾病的關(guān)鍵。本研究從機(jī)制著手，詳細(xì)闡述了維生素B12、葉酸的缺乏對(duì)于促進(jìn)LA的發(fā)生起極其重要的作用，如能及早進(jìn)行干預(yù)，將大大改善預(yù)后，延緩其認(rèn)知功能及癡呆癥狀，降低腦血血管病的發(fā)病概率，從而提高患者生命質(zhì)量。本課題可為更深一步進(jìn)行基礎(chǔ)細(xì)胞學(xué)、臨床學(xué)研究提供資料。

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