梁榆英，熊祖應，廖玉梅，熊子波*

慢性腎臟?。–KD），特別是終末期腎臟?。‥SRD）患者心血管疾病（CVD）的高發(fā)生率不容忽視［1］。據(jù)統(tǒng)計，CVD病死率約占透析患者全因病死率的50%，是正常人群的17倍［2］。美國腎臟病數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示，患者在開始血液透析（HD）后第1年病死率超25%［3］，HD和腹膜透析（PD）患者3年存活率分別為52%和61%［4］。如此嚴峻形勢促使學者不斷尋找防治CKD患者發(fā)生CVD的新切入點，從而提高患者生存率、降低心血管事件發(fā)生率。近年來發(fā)現(xiàn)的一種CVD新標志物和預測因子，非對稱性二甲基精氨酸(ADMA)［5］是其中研究熱點之一。目前國外有關于血漿ADMA（pADMA）水平與ESRD患者頸動脈粥樣硬化(CAS)和左心室肥厚（LVH）的關系研究［5-8］，但研究結論大相徑庭，結論尚未明確，國內尚未見系統(tǒng)報道。本研究旨在探討CKD（包括HD、PD及CKD透析前期）患者pADMA差異，探討pADMA與維持性透析患者CAS、LVH間的相關性，探討pADMA對預測ESRD患者不良心血管事件的臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年3—11月于北京大學深圳醫(yī)院腎內科診斷為ESRD并長期腎臟替代治療患者108例（ESRD組），其中男70例，女38例；年齡26～80歲，平均年齡（49.7±10.7）歲；透析時間6～276個月，平均透析時間（85.0±66.2）個月；維持性血液透析（MHD）37例，持續(xù)性非臥床腹膜透析（CAPD）71例；慢性腎小球腎炎61例，糖尿病腎病21例，梗阻性腎病6例，高血壓性腎病4例，自身免疫性相關性腎炎4例，多囊腎3例，其他9例。另選取2014年經(jīng)臨床診斷為慢性腎小球腎炎患者60例（CKD組），其中男41例，女19例；年齡22～68歲，平均年齡（37.5±10.3）歲。ESRD組和CKD組在入選前1個月存在以下任一種情況均排除：嚴重感染，急性心腦血管疾病，重大創(chuàng)傷及手術史，活動性肝炎，惡性腫瘤，活動性狼瘡，正接受激素或免疫抑制劑治療，靜脈注射鐵劑。選取2015年12月本院體檢健康者60例（對照組），其中男41例，女19例；年齡22～68歲，平均年齡（37.6±10.2）歲。排除高血壓、糖尿病、心腦血管疾病及肝腎疾病等。研究對象均簽署知情同意書。

1.2 資料收集 收集所有研究對象性別、年齡、身高、體質量、血壓、糖尿病、吸煙史、吸煙時間、基礎腎臟疾病、透析時間、透析方式等，計算體質指數(shù)（BMI）、體表面積（BSA）和平均動脈壓（MABP）。男性BSA=0.005 7×身高（cm）+0.012 1×體質量（kg）+0.008 2，女性BSA=0.007 3× 身高（cm）+0.012 7×體質量（kg）-0.152 9。MABP（mm Hg）=舒張壓+1/3（收縮壓-舒張壓）。

1.3 血標本采集 所有研究對象抽血前禁食12 h，清晨采集靜脈血5 ml（MHD患者為透析前清晨抽血），血樣置于分別含促凝劑/抗凝劑和分離膠的真空采血器并立即離心，以2 500×g，離心15 min，提取上清液，于-80 ℃冷凍保存?zhèn)溆谩?/p>

1.4 檢測指標和方法

1.4.1 臨床指標檢測 采用全自動生化儀測定血紅蛋白（Hb）、血肌酐（Scr）、血清清蛋白（ALB）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、血磷（P）、血鈣（Ca）、甲狀旁腺激素（PTH）等指標。根據(jù)改良簡化MDRD方程計算估算腎小球濾過率（eGFR），eGFR =175×Scr-1.234×年齡-0.179×〔0.79（女性）〕。1.4.2 pADMA測定 采用雙抗體夾心酶標免疫分析法測定pADMA，pADMA檢測試劑盒〔100-310-ADM Human Asymmetrical Dimethylarginine(ADMA) ELISA Kit〕采購于Alpha Diagnostic Intl Inc.,USA。檢測過程嚴格按照人pADMA檢測試劑盒說明書操作。

1.4.3 頸動脈超聲檢測 由超聲醫(yī)師采用美國飛利浦HDI5000超聲儀檢測。探測雙側頸總動脈斑塊、頸動脈內膜中層厚度（cIMT）等。cIMT增厚定義為cIMT≥1.0 mm［9］；頸動脈粥樣斑塊定義為局限性回聲結構突出管腔（回聲可不均勻或伴有聲影），厚度≥1.3 mm；cIMT增厚和/或頸動脈粥樣斑塊形成為CAS。斑塊分級：0級為無斑塊，1級為單側斑塊≤2 mm，2級為單側斑塊>2 mm或雙側均有斑塊且其中至少一側斑塊≤2 mm，3級為雙側斑塊均>2 mm。cIMT是衡量早期CAS的指標［10］，而頸動脈粥樣斑塊是評估CAS的可靠指標［11］。本試驗中，聯(lián)合cIMT與斑塊分級對CAS程度進行分級：無CAS包括無cIMT增厚且無頸動脈粥樣斑塊形成；輕度CAS包括cIMT增厚無頸動脈粥樣斑塊形成和頸動脈粥樣斑塊1級無合并cIMT增厚；重度CAS包括cIMT增厚合并頸動脈斑塊形成、頸動脈粥樣斑塊2級或以上無合并cIMT增厚。ESRD組中無或輕度CAS 54例，重度CAS 54例。

1.4.4 超聲心動圖檢測 采用美國GE公司Vivid7彩色多普勒超聲診斷儀對透析患者進行測定，根據(jù)Deverux公式計算左心室心肌質量（LVM）：LVM=0.8×1.04×〔（LVDd+IVST+PWT)3-LVDd3〕+0.6， 其 中 LVDd=左心室舒張末期直徑，IVST=室間隔舒張末期厚度，PWT=左心室后壁舒張末期厚度。左心室心肌質量指數(shù)（LVMI）是LVM體表面積比，即LVMI=LVM/BAS。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學分析，符合正態(tài)分布的計量資料以（x ±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用q檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗；計數(shù)資料的分析采用χ2檢驗；采用Spearman相關分析進行相關性分析；采用多元線性回歸分析影響pADMA、LVMI的因素；采用多因素Logistic回歸分析影響CAS的因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 各組臨床資料比較 3組性別、BMI比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；3組年齡、MABP、糖尿病、吸煙史、吸煙時間、Hb、Scr、ALB、TG、TC、HDL-C、LDL-C、P、Ca、PTH、eGFR、pADMA 水 平比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。其中CKD組MABP、Scr、TG、TC、LDL-C、pADMA水平高于對照組，吸煙史、Hb、ALB、HDL-C、eGFR低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；ESRD組TG水平高于對照組，HDL-C水平低于CKD組，P、Ca、PTH水平高于CKD組，年齡、MABP、糖尿病檢出率、吸煙史、Scr、pADMA水平高于對照組和CKD組，Hb、ALB、TC、LDL-C、eGFR低于對照組和CKD組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 pADMA與臨床指標的單因素及多因素分析

Spearman相關分析結果顯示，pADMA與年齡、MABP、糖尿病、吸煙時間、TG呈正相關（rs=0.300、0.203、0.162、0.133、0.134，P＜0.05）， 與 Hb、ALB、HDL-C、eGFR呈負相關（rs=-0.410、-0.409、-0.163、-0.575，P＜0.05），與性別、BMI、吸煙史、TC、LDL-C無直線相關性（rs=-0.045、0.050、0.074、-0.026、-0.027，P＞0.05）。以pADMA為因變量，以性別（賦值：女=0，男=1）、年齡、MABP、糖尿?。ㄙx值：無=0，有=1）、吸煙時間、Hb、ALB、TG、HDL-C、eGFR為自變量進行多元線性回歸分析，結果顯示，eGFR是影響pADMA水平的獨立危險因素（P＜0.05，見表2）。

表2 pADMA影響因素的多元線性回歸分析Table 2 Multiple linear regression analysis of the influencing factors of pADMA in the participants

2.3 ESRD組無或輕度CAS和重度CAS患者臨床資料比較 無或輕度CAS和重度CAS患者性別、BMI、吸煙史、吸煙時間、Hb、Scr、ALB、TC、HDL-C、LDL-C、P、Ca、PTH、eGFR比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。無或輕度CAS和重度CAS患者年齡、MABP、糖尿病、透析時間、透析方式、TG、pADMA、cIMT、斑塊發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表3）。

2.4 ESRD患者CAS影響因素分析 以CAS為因變量（賦值：否=0，是=1），以性別［12］（賦值：女=0，男=1）、年齡、BMI、MABP、糖尿?。ㄙx值：無=0，有=1）、吸煙史（賦值：無=0，有=1）、透析時間、透析方式（賦值：CAPD=0，MHD=1）、TG、pADMA為自變量進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，年齡、透析方式和TG是ESRD患者CAS的獨立危險因素（P＜0.05，見表4）。

2.5 ESRD患者LVMI與臨床指標的單因素及多因素分析 Spearman相關分析結果顯示，ESRD患者LVMI與MABP、吸煙時間、Scr呈正相關（rs=0.264、0.215、0.382，P＜0.05），與Hb、ALB呈負相關（rs=-0.219、-0.219，P＜0.05），與性別、年齡、BMI、糖尿病、吸煙史、透析方式、透析時間、TG、TC、HDL-C、LDL-C、P、Ca、PTH、pADMA無直線相關性（rs=0.175、0.089、0.028、-0.102、0.110、0.123、-0.070、-0.051、-0.055、-0.055、-0.026、-0.960、-0.053、0.122、-0.089，P＞0.05）。以LVMI為因變量，以單因素分析中有統(tǒng)計學意義的因素MABP、吸煙時間、Hb、Scr、ALB及臨床可能有影響的危險因素如性別（賦值：女=0，男=1）、年齡、BMI、糖尿?。ㄙx值：無=0，有=1）、透析方式（賦值：CAPD=0，MHD=1）、PTH、pADMA等為自變量進行多元線性回歸分析，結果顯示，Scr是ESRD患者LVMI的獨立危險因素（P＜0.05，見表5）。

表4 ESRD患者CAS影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of the influencing factors of CAS in ESRD patients

表1 各組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data among the control group,CKD group and ESRD group

表3 不同CAS程度的ESRD患者臨床資料比較Table 3 Comparison of clinical data of ESRD patients with no or mild CAS compared with those with severe CAS

表5 ESRD患者LVMI影響因素的多元線性回歸分析Table 5 Multiple linear regression analysis of the influencing factors of LVMI in ESRD patients

3 討論

3.1 eGFR降低是pADMA水平升高的獨立危險因素自1992年VALLANCE等［13］在血漿和尿液中檢測出ADMA，與ADMA相關的研究不斷涌現(xiàn)。有研究表明，并非所有CKD患者pADMA均與eGFR相關［14-15］。但近10年來，越來越多的研究表明，eGFR與pADMA密切相關。FLISER等［16］檢測227例輕中度腎衰竭患者pADMA水平，發(fā)現(xiàn)eGFR降低伴隨pADMA水平升高。ZHAO等［17］研究也顯示，隨腎功能減退，ADMA可潴留于體內。本研究Spearman相關分析結果顯示，eGFR與pADMA呈負相關；多元線性回歸分析結果顯示，eGFR是影響pADMA的獨立危險因素。eGFR是衡量腎功能的重要指標，其下降提示腎功能降低，而腎功能不全導致ADMA經(jīng)腎臟排泄和代謝途徑受阻［15］，pADMA水平升高。

3.2 pADMA與CAS程度相關 有研究報道，腎功能下降與心血管意外及動脈粥樣硬化程度密切相關［18］，提示腎功能減退導致體內某些毒性物質如ADMA累積，可能參與其病理生理過程。有研究表明，pADMA水平升高與頸動脈IMT增厚、CAS密切相關［6，19］。本研究對ESRD組患者按照CAS程度進行分組比較后發(fā)現(xiàn)，重度CAS患者pADMA水平高于無或輕度CAS患者；多因素Logistic回歸分析結果顯示，年齡、透析方式和TG是CAS的獨立危險因素。年齡和TG作為CVD的傳統(tǒng)危險因子，可加速動脈粥樣硬化發(fā)生與發(fā)展［20］。早有報道稱MHD是CAS的獨立危險因素［21］，可能與MHD誘發(fā)加重氧化應激、干擾抗氧化酶作用［22］及行MHD患者微炎癥狀態(tài)、高血壓等［23］有關。然而，本研究發(fā)現(xiàn)pADMA并非CAS的獨立危險因素，推測ADMA可能通過復雜機制參與CAS發(fā)展過程，但并非發(fā)揮決定性作用。與JACOBI等［7］動物實驗結果一致，ADMA在CAS過程中并未發(fā)揮特別重要作用。但近期MATHEW等［24］小鼠模型實驗提示，pADMA協(xié)同炎癥和氧化產物在加速動脈粥樣硬化過程中發(fā)揮核心作用，阻斷精氨酸甲基化可能在防治CKD相關性CAS過程中發(fā)揮重要作用。為探究pADMA水平升高對動脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展的作用，除動物實驗外，應該需要更多的臨床研究以驗證和探討。

3.3 pADMA與LVMI無相關性 ESRD患者中，LVH發(fā)生率較高。1995年FOLEY等［25］首次報道433例透析患者LVH發(fā)生率近75%。隨后逐漸發(fā)現(xiàn)LVH是ESRD透析患者的重要并發(fā)癥，相關研究逐步增多。新近的回顧性研究和縱向隊列研究結果發(fā)現(xiàn)，在透析初期，LVH發(fā)生率高達85%和79%［5，26］。多種原因可導致LVH發(fā)生，一氧化氮（NO）系統(tǒng)調控紊亂，NO生物利用度減少，可誘導心肌肥厚［27］。ADMA除NO途徑外，還可激活心肌成纖維細胞生成因子受體，或過度激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，從而導致心肌肥厚及心肌纖維化［28-29］。ADMA作為一氧化氮合酶（NOS）抑制劑，一種新型尿毒癥毒素，其升高導致NO保護作用減弱，通過復雜機制，參與左心室結構和功能改變，最終發(fā)生致死性或非致死性心血管事件［17］。這些研究均表明，pADMA水平與LVH衡量指標LVMI［30］密切相關。

然而，本研究單因素和多因素分析結果均顯示，pADMA與LVMI無相關性，與EL SHAHAWY等［15］研究結論相一致。值得注意的是，其在研究中也發(fā)現(xiàn)pADMA與HD患者左心室舒張功能下降密切相關，與AYERDEN EBINC等［31］以PD患者為研究對象的研究結論相一致，換言之，pADMA與透析患者左心室舒張功能呈負相關。而LIEB等［8］的一項1 919例社區(qū)大樣本隊列研究發(fā)現(xiàn)，在多變量模型中，pADMA與LVM、左心房大小及射血分數(shù)等心臟結構和功能指標均無相關性。這些相互不一致的結果提示，ADMA是一種非特異性NOS，心血管系統(tǒng)阻力和順應性除受NO調節(jié)外，還受其他多種病理生理機制調控。因此，本研究結果不支持ESRD患者pADMA與LVMI密切相關，通過降低pADMA來防治ESRD維持性透析患者LVH的臨床價值尚待進一步探討。

3.4 Scr是ESRD患者LVH的獨立危險因素 近20年來，越來越多報道發(fā)現(xiàn)在CKD透析前患者中，Scr影響LVMI、LVH發(fā)生率隨著腎功能下降而增加［32-33］。1998年HA等［34］在CKD透析前患者中發(fā)現(xiàn)Scr與LVMI呈正相關，2009年YASUNO等［35］也報道高危高血壓患者Scr與LVMI存在相關性，然而在CKD透析人群中卻鮮有報道。本研究Spearman相關分析結果顯示，Scr與LVMI呈正相關；多元線性回歸分析結果顯示，Scr是ESRD患者LVMI的獨立危險因素，表明高水平Scr的ESRD人群心室重構和LVH高發(fā)生率密切相關。Scr是臨床上評價透析充分性的重要指標，依據(jù)Scr調整提高透析充分性以降低ESRD患者LVH發(fā)生率，具有一定的臨床價值。

綜上所述，本研究主要結論如下：（1）CKD患者，尤其是達到ESRD時，其pADMA水平明顯升高；eGFR降低是pADMA水平升高的獨立危險因素；（2）pADMA和ESRD患者CAS密切相關，但并非CAS的獨立危險因素；（3）對于ESRD患者無足夠證據(jù)支持pADMA與LVMI有相關性，Scr是LVH的獨立危險因素。通過控制pADMA以防治透析相關性CVD臨床意義尚不確定；依據(jù)Scr調整提高透析充分性有助于降低透析相關性LVH，其臨床應用價值可能成為未來研究方向。

作者貢獻：梁榆英進行文章的構思與設計、數(shù)據(jù)收集、數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計學處理、結果的分析與解釋、撰寫論文、論文的修訂；梁榆英、熊祖應、廖玉梅、熊子波進行研究的實施與可行性分析；熊祖應、熊子波負責文章的質量控制及審校；熊祖應、廖玉梅、熊子波對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

［1］TONELLI M，WIEBE N，CULLETON B，et al.Chronic kidney disease and mortality risk：a systematic review［J］.J Am Soc Nephrol，2006，17（7）：2034-2047.DOI：10.1681/ASN.2005101085.

［2］ARORA N，DELLSPERGER K C.Heart failure and dialysis：new thoughts and trends［J］.Adv Perit Dial，2007，23：72-76.

［3］COLLINS A J.US renal data system 2011 annual data report［J］.Am J Kidney Dis，2015，45（1 Suppl 1）：S1.

［4］COLLINS A J，F(xiàn)OLEY R N，CHAVERS B，et al.United States Renal Data System 2011 Annual Data Report：atlas of chronic kidney disease & end-stage renal disease in the United States［J］.Am J Kidney Dis，2012，59（1 Suppl 1）：A7，e1-420.DOI：10.1053/j.ajkd.2011.11.015.

［5］BANSAL N，KEANE M，DELAFONTAINE P，et al.A longitudinal study of left ventricular function and structure from CKD to ESRD：the CRIC study［J］.Clin J Soc Nephrol，2013，8（3）：355-362.DOI：10.2215/CJN.06020612.

［6］BAI Y，SUN L，DU L，et al.Association of circulating levels of asymmetric dimethylarginine （ADMA） with carotid intima-media thickness：evidence from 6168 participants［J］.Ageing Res Rev，2013，12（2）：699-707.DOI： 10.1016/j.arr.2012.02.003.

［7］JACOBI J，MAAS R，AREND M，et al.Effect of lowering asymmetric dimethylarginine （ADMA） on vascular pathology in atherosclerotic ApoE-deficient mice with reduced renal mass［J］.Int J Mol Sci，2014，15（4）：5522-5535.DOI： 10.3390/ijms15045522.

［8］LIEB W，BENNDORF R A，BENJAMIN E J，et al.Plasma asymmetric dimethylarginine，L-arginine and left ventricular structure and function in a community-based sample［J］.Atherosclerosis，2009，204（1）：282-287.DOI： 10.1016/j.atherosclerosis.2008.08.018.

［9］BENETOS A，RUDNICHI A，SAFAR M，et al.Pulse pressure and cardiovascular mortality in normotensive and hypertensive subjects［J］.Hypertension，1998，32（3）：560-564.

［10］GROBBEE D E，BOTS M L.Carotid artery intima-media thickness as an indicator of generalized atherosclerosis［J］.J Intern Med，1994，236（5）：567-573.

［11］SPENCE J D.Measurement of intima-media thickness vs.carotid plaque：uses in patient care，genetic research and evaluation of new therapies［J］.Int J Stroke，2006，1（4）：216-221.DOI：10.1111/j.1747-4949.2006.00068.x.

［12］FRENAY A R，VAN DEN BERG E，DE BORST M H，et al.Plasma ADMA associates with all-cause mortality in renal transplant recipients［J］.Amino Acids，2015，47（9）：1941-1949.DOI：10.1007/s00726-015-2023-0.

［13］VALLANCE P，LEONE A，CALVER A，et al.Accumulation of an endogenous inhibitor of nitric oxide synthesis in chronic renal failure［J］.Lancet，1992，339（8793）：572-575.

［14］FLECK C，SCHWEITZER F，KARGE E，et al.Serum concentrations of asymmetric（ADMA） and symmetric（SDMA）dimethylarginine in patients with chronic kidney diseases［J］.Clin Chim Acta，2003，336（1/2）：1-12.

［15］EL SHAHAWY Y，SOLIMAN Y，RIFAIE A，et al.Relationship between asymmetric dimethylarginine plasma level and left ventricular mass in hemodialysis patients［J］.Saudi J Kidney Dis Transpl，2015，26（1）：26-33.

［16］FLISER D，KRONENBERG F，KIELSTEIN J T，et al.Asymmetric dimethylarginine and progression of chronic kidney disease： the mild to moderate kidney disease study［J］.J Am Soc Nephrol，2005，16（8）：2456-2461.DOI：10.1681/ASN.2005020179.

［17］ZHAO J R，ZHANG D Y，SUN D Z.Correlation research on ADMA plasma levels and left ventricular function of peritoneal dialysis patients［J］.Int J Clin Exp Med，2014，7（11）：4455-4460.

［18］KOTTGEN A，RUSSELL S D，LOEHR L R，et al.Reduced kidney function as a risk factor for incident heart failure： the atherosclerosis risk in communities（ARIC） study［J］.J Am Soc Nephrol，2007，18（4）：1307-1315.DOI：10.1681/ASN.2006101159.

［19］ADESEUN G A，BONNEY C C，ROSAS S E.Health literacy associated with blood pressure but not other cardiovascular disease risk factors among dialysis patients［J］.Am J Hypertens，2012，25（3）：348-353.DOI： 10.1038/ajh.2011.252.

［20］SILAGHI C A，SILAGHI H，CRACIUN A E，et al.Age，abdominal obesity，and glycated hemoglobin are associated with carotid atherosclerosis in type 2 diabetes patients with nonalcoholic fatty liver disease［J］.Med Ultrason，2015，17（3）：300-307.DOI：10.11152/mu.2013.2066.173.cas.

［21］PAUL J，DASGUPTA S，GHOSH M K.Carotid artery intima media thickness as a surrogate marker of atherosclerosis in patient with chronic renal failure on hemodialysis［J］.N Am J Med Sci，2012，4（2）：77-80.DOI：10.4103/1947-2714.93379.

［22］DURSUN B，DURSUN E，SULEYMANLAR G，et al.The effect of hemodialysis on accelerated atherosclerosis in diabetic patients：correlation of carotid artery intima-media thickness with oxidative stress［J］.J Diabetes Complications，2009，23（4）：257-264.DOI：10.1016/j.jdiacomp.2007.12.007.

［23］REN H，ZHOU X，LUAN Z，et al.The relationship between carotid atherosclerosis，inflammatory cytokines，and oxidative stress in middle-aged and elderly hemodialysis patients［J］.Int J Nephrol，2013，2013：835465.DOI： 10.1155/2013/835465.

［24］MATHEW A V，ZENG L，BYUN J，et al.Metabolomic profiling of arginine metabolome links altered methylation to chronic kidney disease accelerated atherosclerosis［J］.J Proteomics Bioinform，2015（Suppl 14）.pii：001.DOI：10.4172/jpb.S14-001.

［25］FOLEY R N，PARFREY P S，HARNETT J D，et al.Clinical and echocardiographic disease in patients starting end-stage renal disease therapy［J］.Kidney Int，1995，47（1）：186-192.

［26］HAYASHI T，KIMURA T，YASUDA K，et al.Prognostic significance of left ventricular hypertrophy observed at dialysis initiation depends on the pre-dialysis use of erythropoiesisstimulating agents［J］.Clin Exp Nephrol，2013，17（2）：294-303.DOI：10.1007/s10157-012-0705-4.

［27］VISSER M，PAULUS W J，VERMEULEN M A，et al.The role of asymmetric dimethylarginine and arginine in the failing heart and its vasculature［J］.Eur J Heart Fail，2010，12（12）：1274-1281.DOI：10.1093/eurjhf/hfq158.

［28］LUO Z，TEERLINK T，GRIENDLING K，et al.Angiotensin Ⅱand NADPH oxidase increase ADMA in vascular smooth muscle cells［J］.Hypertension，2010，56（3）：498-504.DOI：10.1161/HYPERTENSIONAHA.110.152959.

［29］VERESH Z，DEBRECZENI B，HAMAR J，et al.Asymmetric dimethylarginine reduces nitric oxide donor-mediated dilation of arterioles by activating the vascular renin-angiotensin system and reactive oxygen species［J］.J Vasc Res，2012，49（4）：363-372.DOI：10.1159/000337485.

［30］LANG R M，BIERIG M，DEVEREUX R B，et al.Recommendations for chamber quantification： a report from the American Society of Echocardiography's Guidelines and Standards Committee and the Chamber Quantification Writing Group，developed in conjunction with the European Association of Echocardiography，a branch of the European Society of Cardiology［J］.J Am Soc Echocardiogr，2005，18（12）：1440-1463.DOI：10.1016/j.echo.2005.10.005.

［31］AYERDEN EBINC F，HAKSUN E，ULVER D B，et al.The relationship between vascular endothelial growth factor （VEGF）and microalbuminuria in patients with essential hypertension［J］.Intern Med，2008，47（17）：1511-1516.

［32］LEVIN A，SINGER J，THOMPSON C R，et al.Prevalent left ventricular hypertrophy in the predialysis population： identifying opportunities for intervention［J］.Am J Kidney Dis，1996，27（3）：347-354.

［33］YILMAZ B A，METE T，DINCER I，et al.Predictors of left ventricular hypertrophy in patients with chronic kidney disease［J］.Ren Fail，2007，29（3）：303-307.DOI：10.1080/08860220601166529.

［34］HA S K，PARK H S，KIM S J，et al.Prevalence and patterns of left ventricular hypertrophy in patients with predialysis chronic renal failure［J］.J Korean Med Sci，1998，13（5）：488-494.DOI：10.3346/jkms.1998.13.5.488.

［35］YASUNO S，UESHIMA K，OBA K，et al.Clinical significance of left ventricular hypertrophy and changes in left ventricular mass in high-risk hypertensive patients： a subanalysis of the Candesartan Antihypertensive Survival Evaluation in Japan trial［J］.J Hypertens，2009，27（8）：1705-1712.DOI：10.1097/HJH.0b013e32832c6968.