王曉敏，虢 毅，袁秀洪，陽國平，鄧 昊

(1中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院臨床藥理中心，湖南 長沙 410013，xiaominwangcsu@163.com；2中南大學(xué)信息安全與大數(shù)據(jù)研究院，湖南 長沙 410013；3中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院臨床心理科，湖南 長沙 410013；4中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中心，湖南 長沙 410013)

目前兒科用藥主要是依據(jù)成人用藥的酌情減量。然而，適合兒童劑型和劑量的藥品短缺已成為影響我國兒童身心健康的重大問題，美國和歐盟通過兒科用藥立法推動兒科臨床試驗(yàn)和更適合兒童的藥物研發(fā)[1]。我國各級政府也大力鼓勵兒科用藥的創(chuàng)新和研發(fā)。兒科人群臨床研究中，“Assent”(兒童/未成年人同意)是重要的倫理和法律要求。盡管很多聲明強(qiáng)調(diào)兒童/未成年人的自主權(quán)，但兒童/未成年人天然的脆弱性及不斷成長變化的生理特點(diǎn)，使同意變得異常復(fù)雜，無法使其具有自主意識的同意轉(zhuǎn)化為知情同意書，一定程度上阻礙了兒科臨床研究的發(fā)展。一般情況下，幾乎所有文獻(xiàn)和法規(guī)都要求，兒科臨床研究除獲得父母的知情同意之外，還應(yīng)額外得到兒童/未成年人的同意。但是，目前有關(guān)兒童同意細(xì)節(jié)的指導(dǎo)方針存在很大差異[2]，在兒童同意概念和操作程序上，國際上尚未形成共識。筆者擬就兒科臨床研究中存在的“同意”概念的不同理解，同意能力和程序等問題進(jìn)行分析論證，希望提出有效的解決策略，促進(jìn)兒科人群臨床研究的健康發(fā)展。

1 “Assent”的概念辨析及其倫理基礎(chǔ)

雖然很多人強(qiáng)調(diào)“同意”的重要性，但是對“同意”的概念及其基本理由缺乏詳細(xì)闡釋。一般認(rèn)為同意來源于知情同意，是建立在尊重自主和不傷害基礎(chǔ)上的?！都~倫堡法典》指出，任何研究的自愿知情同意的獲得是必要的[3]。這意味著未成年人、精神障礙人士和無意識的不能合法同意的人除外。僅從字面意義上理解，由于兒科人群無法給出同意的意見，涉及兒童的臨床研究可能無法合乎倫理地實(shí)施。《赫爾辛基宣言》(1964年)規(guī)定，任何潛在受試者，如果沒有能力給予知情同意，應(yīng)獲得其法定代表的同意[4]。目前，這是各國政府和醫(yī)學(xué)協(xié)會公認(rèn)的規(guī)范。同意(Assent)概念最早出現(xiàn)于1977年美國國家委員會(US National Commission)的一份生物醫(yī)學(xué)研究和行為研究的保護(hù)人類受試者的報告中[5]，而直到2000年第五版的《赫爾辛基宣言》才將其引入[6]。我國《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(Good Clinical Practice，GCP)規(guī)定：“兒童作為受試者，必須征得其法定監(jiān)護(hù)人的知情同意并簽署知情同意書，當(dāng)兒童能做出同意參加研究的決定時，還必須征得其本人同意。[7]”兒童同意降低了兒童被剝削的風(fēng)險，也體現(xiàn)了其生長發(fā)育動態(tài)變化的生理特點(diǎn)。

醫(yī)學(xué)倫理規(guī)范中，Assent(同意)是一個新生的術(shù)語。在臨床研究中招募兒科人群受試者時，就不傷害原則而言，同意應(yīng)被視為一種在倫理上恰當(dāng)?shù)姆绞?。盡管成年人的Consent(同意)有明確的定義和操作程序，但是兒童的Assent(同意)是復(fù)雜的。全球各國有不同的標(biāo)準(zhǔn)，對于兒童同意的操作和架構(gòu)目前還沒有達(dá)成共識，有時還與父母的同意相混淆。很多情況下，Assent和Consent都被理解為同意，然而兩者實(shí)質(zhì)存在很大差別。Assent是贊同的意思，對某一主張或行為表示允許，例如對參加某一臨床試驗(yàn)表示允許，但并不代表其完全理解臨床試驗(yàn)的風(fēng)險和受益，并經(jīng)過了深思熟慮的思考；而Consent是具有法律約束力的成年人同意，是經(jīng)過了反復(fù)的思想檢驗(yàn)和分析論證，理解了臨床試驗(yàn)的風(fēng)險和傷害。因此，Assent應(yīng)理解為贊同更為合適。

2 兒科人群“同意”能力的差異

目前，兒童、成年人和知情同意法定年齡的定義因地理、文化和立法歷史而異。美國聯(lián)邦法案中指出，兒童參與研究需要父母/監(jiān)護(hù)人的許可，“尊重人”這一生命倫理原則要求兒童同時提供自身有能力提供的同意，并且考慮兒童的年齡、成熟度和心理狀態(tài)[8]。但是，現(xiàn)實(shí)操作層面上沒有提出任何具體要求，比如兒童具備什么樣的能力可以提供同意？提供同意意味著什么？等。有些地方將19歲以下界定為兒童，而另一些地方滿16歲就意味著成年。不管如何劃分，源于兒童參加研究的脆弱性特點(diǎn)，獲得兒科人群的同意都是必需的和復(fù)雜的。

倫理的考量是開展醫(yī)學(xué)研究的基礎(chǔ)，特別是涉及人類健康受試者或患者的研究[9]。臨床決策是極為復(fù)雜的思想、法律和倫理等人文文化的決策，迅速發(fā)展的醫(yī)學(xué)技術(shù)也難以同時解決價值選擇的問題[10]。無論是家長還是研究醫(yī)生，都無法替代兒童作最佳價值選擇。兒童同意的能力水平與他們作復(fù)雜的、嚴(yán)肅決定的能力息息相關(guān)。兒童同意能力的評估和判斷一般有兩個標(biāo)準(zhǔn)：一是法律標(biāo)準(zhǔn)；二是認(rèn)知標(biāo)準(zhǔn)[11]。研究醫(yī)生有義務(wù)確保兒童知情和自主，在研究過程中需要特別注意兒童能力的差異和獨(dú)特性，例如兒童作決定時的理解能力、準(zhǔn)確傳達(dá)和溝通能力以及因研究而異的參與方式等。兒童知情同意書應(yīng)當(dāng)與成人的有所區(qū)分，在遵循一般倫理原則的基礎(chǔ)上，還應(yīng)充分考慮兒童的心理、思維發(fā)育尚未完全，對事物和語言文字的理解和接受能力受限等生理特點(diǎn)，比如以圖文化、視覺化、簡短化的直觀和易于兒童理解的形式體現(xiàn)。

通常認(rèn)為0～3歲兒童很難獲得其真實(shí)的意愿表達(dá)，3～4歲兒童也許能了解部分風(fēng)險受益；而10歲以上的兒童可能了解有利和風(fēng)險[12]。有研究表明，大多數(shù)年齡小于9歲的兒童缺乏參加臨床試驗(yàn)的同意的能力[13]。除了年齡以外，在兒童參加臨床研究時，應(yīng)該需要特別考慮兒童的解剖學(xué)、生理、情感和認(rèn)知發(fā)展的特點(diǎn)[14]。文化、種族等其他因素也可能不同程度地影響兒童對臨床研究信息的理解。

3 兒科人群“同意”過程的失當(dāng)

臨床研究中兒科人群的“同意”非常重要，其中同意過程是一個重大挑戰(zhàn)，在應(yīng)該告知兒童/未成年人什么信息和哪些信息影響其決策等重要方面，卻幾乎沒有共識。兒科臨床研究中向父母和兒童告知有關(guān)潛在的風(fēng)險和受益信息是知情同意的核心，理論上必須要求父母和兒童都同意參加。研究者必須確保以適當(dāng)?shù)目梢岳斫獾乃胶托问较騼和透改父嬷畔ⅰ?/p>

盡管父母同意和兒童同意在信息告知、理解和自愿這些要素是相同的，但根據(jù)兒童的認(rèn)知水平不同，對這三個要素的理解和實(shí)施應(yīng)該有所差異[15]。一項(xiàng)兒童/未成年人認(rèn)為的優(yōu)先事項(xiàng)與父母認(rèn)為對子女最重要信息對比研究發(fā)現(xiàn)，與父母相比，兒童/未成年人更加重視隱私，較少重視研究目的和受益。與8～12歲兒童相比，13～17歲未成年人更加重視研究程序、直接受益和自愿參與[16]。

通常認(rèn)為成年人判斷比未成年人判斷更成熟，因此固化地認(rèn)為父母判斷可替代孩子判斷。但受試者可能是無任何直接的治療性獲益，那么，我們?nèi)绾巫C明父母代表了兒童的最佳利益？為防止合法監(jiān)護(hù)權(quán)濫用，美國健康和公共衛(wèi)生事業(yè)部發(fā)布了針對兒童作為研究對象的保護(hù)性指導(dǎo)方針，若使孩子成為研究對象，必須取得他的父母或監(jiān)護(hù)人的允許，而且兒童必須作出他們的“同意”[17]。在告知時，適當(dāng)?shù)摹巴狻钡倪^程對于兒童的臨床研究是非常重要的，研究者應(yīng)該根據(jù)自主原則，尊重兒科人群的需要，提供他們需要了解的信息。

4 兒科人群臨床研究的解決對策

4.1 加強(qiáng)兒童同意的能力評估

在西方醫(yī)學(xué)中，尊重一個人的核心要素是確保其獲得足夠的信息后自主地作決定。年齡是兒童同意能力的重要因素，兒科人群理解信息的能力通常隨著年齡的增長而增加。1924年日內(nèi)瓦“兒童權(quán)利宣言”和1959年聯(lián)合國人權(quán)大會通過的“兒童權(quán)利”，父母或監(jiān)護(hù)人對兒童的健康和福利負(fù)責(zé)直至18歲[14]。我國《兒科人群藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》對兒科人群劃分為兒童(24個月～11周歲)，青少年為(12～17周歲)[18]?！睹穹ㄍ▌t》第十二條規(guī)定不滿10周歲的未成年人是無民事行為能力人，由他的法定代理人代理民事活動。《兒科人群藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》指出，通常10周歲以上(含10周歲)的兒科人群應(yīng)參與知情同意并簽署知情同意書[19]。

年齡不是絕對的判斷標(biāo)準(zhǔn)，一項(xiàng)關(guān)于青少年乙型肝炎疫苗試驗(yàn)中123名12～17歲(平均年齡15歲)的青少年閱讀了知情同意書并且完成了一項(xiàng)同意理解測試，只有56%的青少年完全理解。這可能意味著，如果要求他們作決定，那么近一半的人是基于他們并不完全理解的信息而作出的[20]。因此，可以借助于一些臨床研究能力評估工具，比如麥克阿瑟臨床研究能力評估工具(Modified MacArthur Competence Assessment Tool for Clinical Research)評估兒童同意研究的能力。兒童表達(dá)同意的前提是研究者提供了充分的兒科受試者可以理解的信息。因此，研究者在獲取兒科人群同意時，應(yīng)更注意告知的技巧，比如用心傾聽，加強(qiáng)互動，積極回應(yīng)兒科受試者提出的各種問題。在決定兒科受試者本人是否參與或簽署知情同意時，應(yīng)提出充分的依據(jù)，并由倫理委員會審查以及確定目標(biāo)受試者是否具有知情同意的資質(zhì)。

4.2 構(gòu)建兒童共享決策同意過程

知情內(nèi)容和過程，需要根據(jù)研究目的和兒童的能力進(jìn)行調(diào)整。理解力是智力、合理性、成熟性及語言的組合，應(yīng)該根據(jù)研究對象的能力來決定傳達(dá)信息的方式，尊重兒童參與研究的自主決策[21]。大多數(shù)兒童傾向于一種共享決策模式，在決定是否參加一項(xiàng)研究時，他們可積極參與并可得到父母、醫(yī)生和研究者的支持[22]。研究者與兒童參與研究知情同意的交互作用具有潛在重要性，包括兒童主動參與決策過程，并在決策中發(fā)揮重要作用，這些良好的互動可能對兒童在接收信息、簽署同意文本方面更有意義。

同意的內(nèi)容和程序應(yīng)根據(jù)兒童個體特點(diǎn)來設(shè)定，可通過研究者直接告知，而不是單一通過他們的父母。為了確保同意書內(nèi)容的可理解性，也可采用問答和培訓(xùn)方式改進(jìn)同意過程。某些特殊情境下的口頭同意，是對不滿足簽署知情同意資質(zhì)的兒科受試者的一種告知知情方式，有利于受試者對研究的依從性，但不能完全替代紙質(zhì)版知情同意書的簽署。研究者在試驗(yàn)方案中應(yīng)提前寫明兒科人群知情同意的內(nèi)容，并需要得到倫理委員會的審核批準(zhǔn)，包括是否需要獲得父母雙方知情同意，或是否僅需獲得一方知情同意，或是否允許法定監(jiān)護(hù)人知情同意，以及是否允許在未獲得父母/法定監(jiān)護(hù)人知情同意時，即可在緊急狀況下開始的試驗(yàn)[19]。因此，共享決策同意模式是更符合于兒科人群特點(diǎn)的方式。

4.3 倫理委員會的全生命周期審查

兒科人群不同疾病類型、不同年齡以及發(fā)育變化，對藥物的作用和給藥劑量有極大的影響，組建涉及兒科人群臨床研究的倫理委員會時，委員應(yīng)包括具備兒科藥學(xué)、兒科臨床醫(yī)學(xué)和接受過兒童心理學(xué)專業(yè)培訓(xùn)等不同專業(yè)背景的委員。此外，律師和社區(qū)代表(幼兒園或?qū)W校老師、育有與受試人群同年齡段子女的人員)也應(yīng)包括[19]。此外，兒科人群臨床研究涉及的問題遠(yuǎn)比成人臨床研究復(fù)雜，從試驗(yàn)啟動、試驗(yàn)實(shí)施直至試驗(yàn)結(jié)束，倫理委員會應(yīng)加強(qiáng)對整體過程的全生命周期審查，審查兒童的臨床研究時應(yīng)至少遵循以下原則：①特殊保護(hù)原則，對兒童、孕婦、智力低下者以及精神障礙患者等特殊人群受試者，應(yīng)當(dāng)予以特別的保護(hù)[23]；②有利原則，關(guān)注風(fēng)險和受益的評估，當(dāng)且僅當(dāng)臨床研究的目的是為了促進(jìn)兒童/未成年人健康的發(fā)展，且該受試人群可能合理地從研究結(jié)果中獲益時才是正當(dāng)?shù)?；③尊重自主原則，充分尊重兒童/未成年人的自主決定權(quán)，兒童/未成年人“同意”時應(yīng)該被告知所有需要了解的項(xiàng)目信息，同意程序應(yīng)如成人的知情同意一樣滿足三個基本因素：完全告知、充分理解和自主決定。

兒科人群的同意是倫理委員會批準(zhǔn)一項(xiàng)研究的重要考量要素。在兒科人群臨床研究中，雖然獲得父母的知情同意是保護(hù)兒童的第一步程序，但同時盡可能地獲得兒童的同意也極為重要，這也是一個需要根據(jù)兒童成長發(fā)育特點(diǎn)在不同階段采取不同的同意的動態(tài)方式和過程。倫理委員會在審查時也需要考慮兒童的“年齡、成熟性和心理狀態(tài)”，并確定他們是否有作同意決定的能力，不能認(rèn)為沒有反對就是同意。如果倫理委員會審查研究方案設(shè)計(jì)和知情同意書時，確定一項(xiàng)研究需要獲得兒童/未成年人知情同意，那么本人意愿就十分重要，并且應(yīng)在整個試驗(yàn)過程中予以持續(xù)地關(guān)注。如果兒科受試者本人不同意參加試驗(yàn)或中途決定退出試驗(yàn)，那么即使法定監(jiān)護(hù)人已經(jīng)同意參加或愿意繼續(xù)參加，也應(yīng)以受試者本人的決定為準(zhǔn)。

在臨床研究中，兒科人群作為具有多重特殊性的個體，已經(jīng)受到國際上的廣泛關(guān)注。但是，如何切實(shí)保障兒科人群受試者的同意權(quán)利，必須通過一系列具體的可操作的實(shí)踐來實(shí)現(xiàn)。筆者所倡導(dǎo)的兒科人群同意能力評估、共享決策同意模式構(gòu)建，以及倫理委員會全生命周期審查等建議，立足于不傷害和尊重自主等倫理原則，關(guān)注兒科人群認(rèn)知能力動態(tài)變化的特點(diǎn)，將助力我國兒科人群臨床研究發(fā)展。