劉 丹，曾圣雅，周吉銀

(陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，重慶 400037，fairyfair@126.com)

超說(shuō)明書用藥(Off-label drug use)是指藥品使用的適應(yīng)證、劑量、療程、途徑或人群等未在藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書記載范圍內(nèi)的用法[1]。超說(shuō)明書用藥在國(guó)內(nèi)外臨床上都是普遍的現(xiàn)象，在腫瘤、罕見(jiàn)病、孕產(chǎn)婦以及兒童患者中間表現(xiàn)尤其突出。由于藥物臨床試驗(yàn)的適應(yīng)證、給藥劑量的局限性，缺少特殊人群的用藥研究，再加上修訂藥品說(shuō)明書的手續(xù)復(fù)雜繁瑣，以致說(shuō)明書內(nèi)容不能及時(shí)反映醫(yī)學(xué)發(fā)展的最新?tīng)顟B(tài)，僅局限于當(dāng)初藥物臨床試驗(yàn)的實(shí)際情況。隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的不斷發(fā)展，研究者發(fā)起的以超適應(yīng)證用藥或創(chuàng)新治療為主要內(nèi)容的臨床科研項(xiàng)目逐漸增多。比如，在當(dāng)前缺乏有效治療方案情況下，出于患者利益考慮，部分醫(yī)生會(huì)針對(duì)晚期癌癥患者的緊急治療開(kāi)展小范圍的超說(shuō)明書用藥的臨床科研，盡最大可能挽救患者的生命[2]。這些本以患者利益為目的的臨床科研如果脫離監(jiān)管，就會(huì)陷入混亂，危害患者健康。因此，對(duì)超說(shuō)明書用藥的臨床科研進(jìn)行安全性、科學(xué)性、倫理性的審查顯得尤為重要。

1 存在的問(wèn)題

臨床科研超說(shuō)明書用藥的出發(fā)點(diǎn)不是以試驗(yàn)、研究或其他與研究者自身利益有關(guān)為目的的使用，而是將患者利益放在首位[3]。雖然超說(shuō)明書用藥在實(shí)際臨床治療中有其原因，但這種用藥形式尚未得到社會(huì)各界的一致認(rèn)可，其風(fēng)險(xiǎn)在臨床科研中更是引起了廣泛爭(zhēng)議。

1.1 立法不明確

雖然有關(guān)部委先后制訂了多部規(guī)范藥品使用的相關(guān)法律法規(guī)，但都未明確規(guī)定超說(shuō)明書用藥的法律地位，且多部法規(guī)中涉及的有關(guān)條款原則上都不認(rèn)可臨床上超說(shuō)明書用藥這一醫(yī)療行為[1]。目前，我國(guó)有眾多醫(yī)藥學(xué)組織、學(xué)會(huì)頒布的指南、專家共識(shí)，盡管這些指南、共識(shí)具有一定的行業(yè)規(guī)范作用，也推動(dòng)了醫(yī)療事業(yè)的發(fā)展進(jìn)步，但其都未通過(guò)國(guó)家衛(wèi)生行政部門和立法機(jī)關(guān)認(rèn)可，缺乏足夠的法律效力?，F(xiàn)有法律法規(guī)沒(méi)有對(duì)超說(shuō)明書用藥性質(zhì)進(jìn)行明確表述和解釋，也沒(méi)有明確的法律法規(guī)禁止醫(yī)生超說(shuō)明書使用藥品?，F(xiàn)行的絕大部分超說(shuō)明書用藥管理規(guī)定，僅僅是醫(yī)院內(nèi)部的規(guī)章制度和行業(yè)指南、專家共識(shí)，如2010年廣東省藥學(xué)會(huì)頒布的《藥品未注冊(cè)用法專家共識(shí)》，其性質(zhì)更偏向于學(xué)術(shù)探討，不具備法律效力[4]。

1.2 監(jiān)管不嚴(yán)

2016年12月國(guó)家衛(wèi)生與計(jì)劃生育委員會(huì)頒布的《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》中明確指出“本辦法適用于各級(jí)各類醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)開(kāi)展涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查工作”。即在我國(guó)各醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)內(nèi)開(kāi)展的無(wú)論是藥物和醫(yī)療器械的注冊(cè)試驗(yàn)，還是涉及人的臨床科研項(xiàng)目，都要提請(qǐng)倫理委員會(huì)審查[5]。然而，對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)高的超說(shuō)明書用藥臨床科研項(xiàng)目，僅由倫理委員會(huì)批準(zhǔn)顯然是行不通的。首先，由于國(guó)內(nèi)倫理委員會(huì)的審查和監(jiān)管能力良莠不齊，職能發(fā)展尚不健全，各家醫(yī)療機(jī)構(gòu)在實(shí)踐過(guò)程中，處理方式也各有不同；再者，倫理委員會(huì)對(duì)于臨床科研過(guò)程中可能出現(xiàn)的不良事件缺乏有力的行政處置能力[6]。盡管部分醫(yī)院藥事管理委員會(huì)和倫理委員會(huì)在超說(shuō)明書用藥管理中發(fā)揮了一定的監(jiān)督作用，但沒(méi)有統(tǒng)一的超說(shuō)明書用藥相關(guān)管理制度，難以保證兩個(gè)委員會(huì)在審查上持續(xù)、穩(wěn)定地發(fā)揮作用，使超說(shuō)明書用藥管理存在缺位的風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)內(nèi)對(duì)超說(shuō)明書用藥缺乏統(tǒng)一的監(jiān)督管理也是造成醫(yī)療糾紛的重要原因。

1.3 利益沖突

上市藥品更新藥品說(shuō)明書的過(guò)程費(fèi)時(shí)費(fèi)力，藥企對(duì)新適應(yīng)證研發(fā)的積極性普遍不高，多數(shù)藥企選擇放棄向國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局提出新適應(yīng)證申請(qǐng)，而以其他形式為自己的藥品新適應(yīng)證做宣傳，導(dǎo)致藥品說(shuō)明書內(nèi)容嚴(yán)重滯后于臨床最新發(fā)現(xiàn)。越來(lái)越多的藥企為做藥品宣傳，鼓勵(lì)醫(yī)生開(kāi)展超說(shuō)明書用藥相關(guān)的臨床科研項(xiàng)目，并在國(guó)內(nèi)外專業(yè)期刊上發(fā)表相關(guān)文章。在有的超說(shuō)明書用藥的臨床科研項(xiàng)目中，藥企只定量免費(fèi)提供研究藥物，超出部分需受試者自己承擔(dān)相關(guān)費(fèi)用；或者受試者購(gòu)買一定量的研究藥物，該藥企可提供后續(xù)治療所需藥物，這些行為都可以看作是藥企變相銷售藥品的一種方式。這樣的臨床研究把受試者處于不確定風(fēng)險(xiǎn)中，有悖于倫理原則。而這類臨床科研項(xiàng)目大多由醫(yī)療機(jī)構(gòu)的醫(yī)生發(fā)起，因此，醫(yī)療機(jī)構(gòu)成為申辦者，藥企就將研究的責(zé)任風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)嫁給了醫(yī)療機(jī)構(gòu)，也使研究者暴露在高風(fēng)險(xiǎn)的醫(yī)療環(huán)境中。研究者的宗旨是為受試者提供有效的醫(yī)療救治來(lái)減輕或消除病痛，因此這種沒(méi)有經(jīng)過(guò)嚴(yán)格科學(xué)論證的藥物治療的風(fēng)險(xiǎn)不應(yīng)由研究者一方承擔(dān)，合理的規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)對(duì)保護(hù)研究者來(lái)說(shuō)是十分重要的。藥物的安全性、有效性與其利益是獨(dú)立的、不相關(guān)的，任何相關(guān)利益沖突都應(yīng)避免，真正做到公平公正[7]。

1.4 知情同意落實(shí)不到位

在超說(shuō)明書用藥這類臨床科研項(xiàng)目中，研究者為了盡快納入受試者，在知情同意過(guò)程中，對(duì)研究可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)簡(jiǎn)要帶過(guò)，同時(shí)夸大藥品療效和受試者獲益，但對(duì)研究相關(guān)檢查是否免費(fèi)、若發(fā)生與研究有關(guān)的損害時(shí)的治療和賠償?shù)惹闆r卻模糊告知，嚴(yán)重影響受試者的自主判斷。有的研究中，實(shí)施知情同意的是護(hù)士、實(shí)習(xí)生以及與研究沒(méi)有直接關(guān)系的其他醫(yī)生，他們對(duì)受試者的提問(wèn)不能準(zhǔn)確回答，造成受試者對(duì)研究的了解不全面，使其產(chǎn)生誤解，受試者的權(quán)益受到嚴(yán)重?fù)p害，為日后醫(yī)療糾紛的發(fā)生埋下隱患。

2 建議

合理的超說(shuō)明書用藥是為了滿足臨床實(shí)踐的需求，在一定監(jiān)管下實(shí)施的超說(shuō)明書用藥，無(wú)論是對(duì)于醫(yī)學(xué)研究還是藥企都具有積極的意義。如何讓超說(shuō)明書用藥既能保障受試者用藥安全，又能合理規(guī)避醫(yī)療機(jī)構(gòu)和研究者的執(zhí)業(yè)風(fēng)險(xiǎn)是廣大醫(yī)務(wù)工作者面臨的挑戰(zhàn)。

2.1 明確合理超說(shuō)明書用藥的合法地位

目前，全球有與超說(shuō)明書用藥相關(guān)立法的7個(gè)國(guó)家中，僅美國(guó)、新西蘭、印度3個(gè)國(guó)家在法律層面明確規(guī)定超說(shuō)明書用藥是否合法。印度是7個(gè)國(guó)家中唯一禁止超說(shuō)明書用藥的國(guó)家，而允許超說(shuō)明書的國(guó)家都為發(fā)達(dá)國(guó)家，且以歐洲為主[8]。我國(guó)迄今為止還未有超說(shuō)明書用藥相關(guān)的法律法規(guī)，一旦發(fā)生醫(yī)療糾紛，藥品說(shuō)明書作為重要且唯一的法律依據(jù)，更多的會(huì)關(guān)注患者的權(quán)益，而缺少對(duì)研究者的保護(hù)機(jī)制[7]。因此，政府應(yīng)盡快出臺(tái)相關(guān)政策或法規(guī)明確超說(shuō)明書用藥的法律地位，使合理的超說(shuō)明書用藥行為走出目前的兩難困境，提高社會(huì)信服力。

2.2 加強(qiáng)監(jiān)管，確保研究科學(xué)性

對(duì)超說(shuō)明書用藥開(kāi)展的臨床科研項(xiàng)目，研究者首先要關(guān)注超說(shuō)明書用藥的循證依據(jù)的可靠性，包括藥物的有效性、安全性依據(jù)，提供該藥物的作用機(jī)制、動(dòng)物研究資料或者人體試驗(yàn)的相關(guān)應(yīng)用結(jié)果等文獻(xiàn)資料，從而對(duì)藥物的靶點(diǎn)、劑量、給藥途徑等進(jìn)行科學(xué)設(shè)計(jì)，以降低研究風(fēng)險(xiǎn)。為保證受試者安全，倫理審查時(shí)需研究者提交國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)資料、循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果、安全性資料、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果和超說(shuō)明書用藥后可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)及應(yīng)急預(yù)案，確保受試者用藥安全。對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)大的研究還必須限制受試者人數(shù)，并要求進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)[3,8]。臨床科研項(xiàng)目有關(guān)超說(shuō)明書用藥的研究屬于實(shí)驗(yàn)性研究，應(yīng)由醫(yī)療或科研管理部門進(jìn)行立項(xiàng)審批，并獲得醫(yī)院藥事管理委員會(huì)和倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，并由管理部門擔(dān)負(fù)監(jiān)管職能[6]。針對(duì)此類研究，倫理委員會(huì)應(yīng)高度重視，對(duì)研究的科學(xué)性、倫理性進(jìn)行嚴(yán)格把控，做到既鼓勵(lì)臨床科研項(xiàng)目開(kāi)展，又能最大限度保障受試者的風(fēng)險(xiǎn)受益比。

2.3 落實(shí)知情同意，尊重受試者權(quán)益

保護(hù)受試者權(quán)益最主要的兩個(gè)措施，第一個(gè)是倫理委員會(huì)，第二個(gè)是知情同意及其客觀真實(shí)的知情同意過(guò)程，同時(shí)也是臨床科研項(xiàng)目最重要的審查內(nèi)容之一。超說(shuō)明書用藥非常規(guī)治療，是研究性用藥，須經(jīng)醫(yī)院藥事管理委員會(huì)和倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后實(shí)施。研究者應(yīng)尊重受試者的知情同意權(quán)，詳細(xì)告知受試者及其家屬用藥原因、利弊、治療方案、預(yù)期效果以及可能存在的風(fēng)險(xiǎn)和處置措施[9]。了解受試者的風(fēng)險(xiǎn)承受能力，并取得受試者及其家屬的同意，簽署知情同意書后，才能在研究中使用。這對(duì)于規(guī)避試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)，減少醫(yī)療糾紛具有十分重要的作用。研究期間，應(yīng)按照倫理委員會(huì)要求定期進(jìn)行跟蹤隨訪，一旦有嚴(yán)重不良事件發(fā)生，研究者應(yīng)及時(shí)停藥并采取相應(yīng)治療措施，并將相關(guān)情況上報(bào)倫理委員會(huì)。

2.4 鼓勵(lì)藥企和醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展藥品上市后研究

為了更加全面地收集上市藥物在其他適應(yīng)證中的安全性和有效性信息，國(guó)家藥品監(jiān)管部門越來(lái)越鼓勵(lì)藥企開(kāi)展超說(shuō)明書用藥的臨床研究。各醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)在臨床科研超說(shuō)明書用藥上采取有效措施，藥事管理委員會(huì)和倫理委員會(huì)嚴(yán)格把關(guān)，有效引導(dǎo)研究者對(duì)超說(shuō)明書用藥的臨床資料進(jìn)行搜集、分析，積極開(kāi)展科學(xué)可行的臨床科研加以驗(yàn)證[6]。為減少臨床超說(shuō)明書用藥，有關(guān)管理部門可借鑒國(guó)外的方法和經(jīng)驗(yàn)，在引導(dǎo)藥企及時(shí)更新藥品說(shuō)明書方面推行一系列服務(wù)措施，如美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局設(shè)立專門部門幫助企業(yè)熟悉藥品注冊(cè)流程；日本厚生勞動(dòng)省規(guī)定：在海外已被證實(shí)的超說(shuō)明書處方，若能提交學(xué)術(shù)論文等資料，可全部或部分免除修改說(shuō)明書所需進(jìn)行的臨床試驗(yàn)[8]。政府主管部門應(yīng)盡快出臺(tái)相關(guān)激勵(lì)措施，鼓勵(lì)藥企開(kāi)展上市藥品的后續(xù)研究，并簡(jiǎn)化這類臨床試驗(yàn)的申報(bào)程序，提高審核效率；同時(shí)，積極引導(dǎo)醫(yī)療機(jī)構(gòu)在遵循醫(yī)學(xué)倫理原則的前提下自主開(kāi)展超說(shuō)明書用藥相關(guān)的臨床科研項(xiàng)目。通過(guò)研究掌握更多藥物安全性和有效性信息，為說(shuō)明書修訂提供依據(jù)和參考，使藥品說(shuō)明書更好地服務(wù)于患者和醫(yī)生。

2.5 合理分化風(fēng)險(xiǎn)

在研究者發(fā)起的臨床科研中，如果受到與研究相關(guān)的傷害，受試者應(yīng)得到及時(shí)合理的醫(yī)療救治和必要的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償，且責(zé)任由研究者和其所在醫(yī)療機(jī)構(gòu)承擔(dān)。按照以往慣例，在實(shí)驗(yàn)性治療或者研究者發(fā)起的臨床科研中，因超說(shuō)明書用藥導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，藥品生產(chǎn)企業(yè)不會(huì)對(duì)此承擔(dān)任何責(zé)任。除非藥品生產(chǎn)企業(yè)與研究者事先簽訂了某種契約關(guān)系，承諾分擔(dān)研究風(fēng)險(xiǎn)[6]。目前，國(guó)內(nèi)外有關(guān)超說(shuō)明書用藥的臨床科研項(xiàng)目大多是醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)部由研究者發(fā)起的，但凡產(chǎn)生與研究有關(guān)的不良反應(yīng)時(shí)，研究者及其所屬的醫(yī)療機(jī)構(gòu)負(fù)主要責(zé)任，這對(duì)于研究者來(lái)說(shuō)很不利。如果在臨床診療實(shí)踐中有充分的依據(jù)，研究者則有必要與藥企進(jìn)行商討，將超說(shuō)明書用藥研究作為由藥企發(fā)起的藥物臨床科研項(xiàng)目，讓藥企來(lái)分擔(dān)部分研究風(fēng)險(xiǎn)[7]。國(guó)家可通過(guò)立法和司法手段明確藥企與醫(yī)療機(jī)構(gòu)各方對(duì)藥品說(shuō)明書負(fù)有的法律責(zé)任，進(jìn)一步規(guī)范藥品說(shuō)明書的修訂和完善[10]。

3 結(jié)語(yǔ)

目前，在我國(guó)醫(yī)患關(guān)系日益緊張的環(huán)境下，超說(shuō)明書用藥正處于兩難的困境中，面臨著一系列安全隱患和執(zhí)業(yè)風(fēng)險(xiǎn)。加快藥品說(shuō)明書更新，很大程度上既可滿足臨床治療需求，又可提高患者用藥安全、降低醫(yī)務(wù)人員執(zhí)業(yè)風(fēng)險(xiǎn)[8]。同時(shí)，加強(qiáng)對(duì)超說(shuō)明書用藥臨床科研項(xiàng)目的監(jiān)督管理，不但能更好保護(hù)受試者的權(quán)益，減少醫(yī)療糾紛的發(fā)生，還能促進(jìn)臨床科研持續(xù)健康的發(fā)展。為保障受試者利益最大化，同時(shí)規(guī)避醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)務(wù)人員的執(zhí)業(yè)風(fēng)險(xiǎn)，政府主管部門對(duì)規(guī)范超說(shuō)明書用藥行為具有不可替代的主管作用。筆者期待更加有力的舉措出臺(tái)，使超說(shuō)明書用藥真正造福于患者。