包套格申

010020內(nèi)蒙古自治區(qū)腫瘤醫(yī)院

蒙醫(yī)關(guān)于原發(fā)性肝癌(PHC)的診斷和治療

PHC屬蒙醫(yī)“肝伯特格病”的范疇[1]，肝臟分熱能與七素之間相對(duì)平衡關(guān)系遭到破壞而功能紊亂，血和精華不能生化而渾濁，進(jìn)而惡血激增，在精華與糟粕分化過(guò)程的不同階段，滯留于肝臟，通過(guò)赫依與巴達(dá)干、希拉共同作用，進(jìn)行生長(zhǎng)、增殖、聚集、凝結(jié)硬化而成痞塊。

肝臟惡性伯特格?。焊闻K惡性伯特格病多表現(xiàn)血、希拉熱、熱之特性?；鹬畬傩猿煞侄?，變化快，如增殖快、聚結(jié)快、擴(kuò)散快，而精華不消化，機(jī)體消瘦快。

蒙醫(yī)治療肝臟惡性伯特格?。阂云撇馗駷橹?，常用貝齒灰等破伯特格，清理巴達(dá)干、惡血；蒙醫(yī)臨床常用紅花清肝十三味丸治療肝病[1-2]，如肝硬化、肝癌等，調(diào)理三根，清除血、希拉熱，同時(shí)理順血、赫依行道，輔以益胃、腎，扶正精，理體素，使不消化之精華成熟。

臨床研究

臨床上應(yīng)用紅花清肝十三味為主方，蒙西醫(yī)結(jié)合治療肝硬化高甲胎蛋白(AFP，1 mg/L)血癥，效果可。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，AFP在劑量較低(＜0.1 mg/L)時(shí)，對(duì)肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)有促進(jìn)作用，AFP劑量較高(＞0.1 mg/L)時(shí)，具有誘導(dǎo)凋亡作用，但以促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)為主。其中，腫瘤發(fā)生時(shí)，T淋巴細(xì)胞低表達(dá)Fas而高表達(dá)FasL，促使腫瘤細(xì)胞死亡。肝癌細(xì)胞形成后：①肝癌細(xì)胞高表達(dá)FasL，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡；②肝癌細(xì)胞對(duì)Fas進(jìn)行加工成sFas，缺少跨膜區(qū)，逃避機(jī)體免疫，AFP能加快細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期，促進(jìn)DNA的合成；③發(fā)現(xiàn)AFP作用于細(xì)胞后也能促進(jìn)原癌基因的表達(dá)，AFP受體可能通過(guò)cAMP途徑和酪氨酸蛋白激酶(TPK)，即TPK-Ras-MAPK途徑等多層次、多途徑調(diào)節(jié)肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)[3]，其中Ras/Raf/Mek/Erk信號(hào)傳導(dǎo)通路是“MAPK”眾多通路中的一個(gè)。因此，紅花清肝十三味可能通過(guò)Ras/Raf/MEK-1/MAPK途徑控制腫瘤生長(zhǎng)。Raf-1介導(dǎo)的MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在細(xì)胞代謝、周期調(diào)控、凋亡、分化、增殖和神經(jīng)調(diào)控等過(guò)程中起關(guān)鍵作用。

組方成分實(shí)驗(yàn)研究及臨床應(yīng)用分析

上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)：轉(zhuǎn)移的初始階段，以上皮細(xì)胞極性的喪失及間質(zhì)特性的獲得為重要特征，腫瘤細(xì)胞擺脫細(xì)胞間連接而具侵襲性，可能與鈣連接素、生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)錄因子、涉及多個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及微環(huán)境等有關(guān)。

腫瘤干細(xì)胞的特征：①突破正常干細(xì)胞遷移性的局限。②具有無(wú)限的更新、分化、擴(kuò)增潛能。③對(duì)治療藥物不敏感。

腫瘤干細(xì)胞的耐藥機(jī)制：①免疫治療：靶細(xì)胞腫瘤干細(xì)胞表面不表達(dá)腫瘤特異性蛋白抗原而耐藥；②處于相對(duì)靜止?fàn)顟B(tài)，多處于G0期，而治療癌癥的靶點(diǎn)都是處于S、M或G1期、G2期的細(xì)胞，故針對(duì)增殖性腫瘤細(xì)胞的治療而無(wú)效；③腫瘤干細(xì)胞微環(huán)境由腫瘤血管床、間充質(zhì)細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)等多種細(xì)胞及組織結(jié)構(gòu)組成，其內(nèi)部的支持細(xì)胞是癌化的間質(zhì)細(xì)胞，針對(duì)分子靶向藥物耐藥、殘留。

腫瘤干細(xì)胞內(nèi)在調(diào)控機(jī)制Wnt，MAPK/Erk等促細(xì)胞增殖通路參與多種干細(xì)胞更新，外在調(diào)控機(jī)制由微環(huán)境的信號(hào)因子參與。①梔子：有效成分環(huán)烯醚萜苷類化合物通過(guò)Ras/Raf/MEK-1/MAPK激酶途徑，具有抗腫瘤作用，并誘導(dǎo)谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶(GST)活性和其亞基的表達(dá)而起到抗氧化、解毒作用。②紅花：TGF-β在腫瘤發(fā)展中具有雙重作用，在早期TGF-β可抑制原發(fā)腫瘤的生長(zhǎng)，而在后期通過(guò)促進(jìn)EMT、侵襲和細(xì)胞遷移來(lái)促進(jìn)腫瘤演進(jìn)。

失巢凋亡抗性：因細(xì)胞與胞外基質(zhì)之間失去交互作用而誘導(dǎo)的凋亡形式，腫瘤細(xì)胞有失巢凋亡抗性，其中，基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)上調(diào)。①丁香：水提取物可抑制MMP-14和MMP-13的活性，抑制腫瘤內(nèi)新血管的生成。②川楝子：川楝素可易化細(xì)胞膜L型Ca2+通道促進(jìn)細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流。而胞內(nèi)Ca2+超載就能直接引發(fā)細(xì)胞凋亡。也可能通過(guò)線粒體途徑，誘導(dǎo)K562細(xì)胞凋亡。③訶子：果實(shí)抑制腫瘤細(xì)胞的產(chǎn)生及分化，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

血管與淋巴管生成：原發(fā)瘤發(fā)展侵襲基底膜，進(jìn)入淋巴和血液循環(huán)系統(tǒng)、遠(yuǎn)處靶器官滯留、形成微小轉(zhuǎn)移灶并腫瘤血管形成。①紅花：能夠降低血液黏稠度，減少腫瘤組織的“乏氧細(xì)胞”，改善血液的“高凝”狀態(tài)，羥基紅花黃色素A能抑制腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，抑制雞胚尿囊膜新生血管生成，通過(guò)抑制堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及其受體的mRNA表達(dá)，減少腫瘤組織微血管生成。②其他：麥冬保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞和抗細(xì)胞黏附，抑制血栓形成，檀香治療各種血瘀證。丁香抑制胞外MMP的活性，抑制腫瘤血管生成。

腫瘤遺傳異質(zhì)性：腫瘤細(xì)胞免疫逃避、產(chǎn)生耐藥性、形成轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的根源，免疫逃逸是腫瘤休眠發(fā)生或激活的關(guān)鍵。蒙藥通過(guò)調(diào)理三根，扶正精，理體素，增強(qiáng)免疫調(diào)控，促進(jìn)殘癌細(xì)胞減少并使癌細(xì)胞處于休眠狀態(tài)。①水牛角、牛黃：有效成分中?；撬崤c葡萄糖及各種脂質(zhì)來(lái)源的醛反應(yīng)，抑制磷脂過(guò)氧化，穩(wěn)定細(xì)胞膜，保護(hù)膜磷脂，改善腫瘤細(xì)胞的惡性行為。②木香：去氫木香內(nèi)酯通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期停滯(停滯于G2/M期)而起到抗細(xì)胞增殖作用。③其他：麝香調(diào)節(jié)免疫，抗腫瘤。蓮子多糖對(duì)T、B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答均有增強(qiáng)作用，可促進(jìn)免疫抑制小鼠脾細(xì)胞產(chǎn)生和分泌白細(xì)胞介素1α、白細(xì)胞介素2。

微環(huán)境：治療腫瘤細(xì)胞向微環(huán)境演進(jìn)，具有多種治療靶點(diǎn)，如血管生成、信號(hào)傳導(dǎo)通路、細(xì)胞因子、ECM降解、腫瘤干細(xì)胞等抑制劑。蒙藥通過(guò)調(diào)控腫瘤微環(huán)境穩(wěn)態(tài)，從而影響復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。可能含有凝集素，對(duì)多種細(xì)胞系具有凝血、抗增殖、抗腫瘤、激活免疫等多種生物學(xué)活性。

展 望

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)將腫瘤細(xì)胞看作“種子”，靶向藥物治療具有局限性，腫瘤存在遺傳異質(zhì)性而藥物易產(chǎn)生耐藥性，無(wú)殺滅腫瘤干細(xì)胞的靶向藥物治療，腫瘤細(xì)胞的存在到外部環(huán)境“土壤”顧及不全面，可能是導(dǎo)致治療腫瘤的整體策略不完善的原因。蒙醫(yī)藥以整體調(diào)控機(jī)體組織器官，改善腫瘤微循環(huán)，以破伯特格藥物，殖則抑之，結(jié)則散之，擴(kuò)則限之，瘀則通之，凝則化之等的指導(dǎo)思想，把宿主及其各器官組織、細(xì)胞、腫瘤部位、腫瘤細(xì)胞結(jié)合起來(lái)防治，就是“土壤”和“種子”有機(jī)結(jié)合起來(lái)的措施。要發(fā)揮蒙醫(yī)藥抗腫瘤的特征，加強(qiáng)蒙醫(yī)藥抗腫瘤的研究。