聶文文

271000泰安市腫瘤醫(yī)院

乳腺癌是女性高發(fā)惡性腫瘤，目前將乳腺癌依據(jù)不同基因表達程度分4種亞型，而其中一種較特殊的亞型就是HER-2陽性乳腺癌，也是導致患者預后不良的重要因素[1]。HER-2是一種跨膜酪氨酸激酶受體，有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)HER-2表達水平與腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及患者預后有著較大關(guān)聯(lián)，當HER-2高表達時則表明腫瘤血管增生出現(xiàn)增多趨勢，具有更強的浸潤性，因此臨床中將HER-2蛋白的表達水平單獨作為臨床診斷、治療以及預后判斷的獨立指標[2]。目前臨床針對乳腺癌治療的常用方法有手術(shù)治療、免疫治療以及放、化療治療，但是均存在一定的不良反應(yīng)。隨著醫(yī)療技術(shù)水平的提高，分子靶向治療逐漸在惡性腫瘤的治療中得到廣泛應(yīng)用，現(xiàn)對臨床中以HER-2為靶點的乳腺癌分子靶向藥物治療現(xiàn)狀做如下綜述。

乳腺癌HER-2靶向治療藥物

單克隆抗體藥物：帕妥珠單抗以及曲妥珠單抗是目前用于乳腺癌HER-2治療的常用單克隆抗體藥物。曲妥珠單抗是目前抗HER-2單克隆體藥物中臨床治療使用最廣泛的一種，能夠與HER-2胞外區(qū)域段Ⅳ區(qū)有選擇性地進行特異性結(jié)合，對HER-2二聚體具有良好抑制作用，誘導活性HER-2胞外段產(chǎn)生裂解，誘導腫瘤壞死因子介導的配體死亡，阻斷配體依賴活性信號的相關(guān)傳導途徑，對細胞生長周期進行抑制，組織新血管生成[3]。在相關(guān)研究中，通過將曲妥珠單抗與卡培他濱、紫杉醇酯質(zhì)體聯(lián)合治療HER-2陽性乳腺癌，客觀緩解率及臨床獲益率均顯著提高，且治療藥物的不良反應(yīng)較低，安全性良好。帕妥珠單抗也被稱之為人源化的重組單克隆抗HER-2抗體，通過結(jié)合HER-2受體胞外Ⅱ區(qū)與酪氨酸激酶受體的異二聚體相互作用進行抑制，進而發(fā)揮阻斷HER-2活性的作用。而帕妥珠單抗雖然與曲妥珠單抗有不同的結(jié)合位點，但是也能夠?qū)贵w依賴性細胞所介導的細胞毒性發(fā)揮刺激作用，并利用酪氨酸激酶受體二聚化作用，能夠?qū)撛谔右莸男盘柲芰Πl(fā)揮阻斷作用[4]。而相關(guān)學者的研究中發(fā)現(xiàn)帕妥珠單抗能夠使患者的無進展生存期得到顯著延長，并且不會使心臟毒性增加，與曲妥珠單抗聯(lián)合使用，還能夠發(fā)揮協(xié)同作用，使抗腫瘤活性得到進一步增強。

酪氨酸激酶抑制劑：酪氨酸激酶抑制劑屬于小分子抑制劑，能夠與HER-2進行靶向結(jié)合，并且此類藥物能夠?qū)ER受體發(fā)揮直接的抑制作用，同時可透過血管進入到血腦屏障，所以對腦轉(zhuǎn)移也可發(fā)揮較好的治療效果。拉帕替尼是最為典型的酪氨酸激酶抑制劑藥物，主要的治療機制是能夠?qū)ξ挥贏TP結(jié)合點的EGFR、HER-2進行抑制，阻斷細胞內(nèi)激活磷酸轉(zhuǎn)移及下游的途徑作用[5]。并且此藥可不采取靜脈注射的治療方式，直接口服即可，有利于提高患者治療依從性。有研究發(fā)現(xiàn)，拉帕替尼通過聯(lián)用卡培他濱后，可有效延緩疾病進展時間，而且未增加用藥治療的不良反應(yīng)。而聯(lián)合曲妥珠單抗治療，雖然未明顯改善無進展生存期，但是成為化療不耐受患者的一個治療選擇[6]。

其他靶向治療藥物：T-DM1是一種新型的抗體治療藥物，主要是由微管類藥物與曲妥珠單抗共價結(jié)合后形成的藥物偶聯(lián)物，此類藥物通過將DM1利用曲妥珠單抗的靶向輸送功能進入到腫瘤細胞當中，并與HER-2受體相結(jié)合，受體介導進入到細胞質(zhì)后，會溶解并釋放細胞毒素原，借助抗體對細胞介導細胞毒性的依賴性對PI3K/AKT信號通路活性以及HER-2的脫落發(fā)揮抑制作用，通過并且不會對正常細胞造成較大的影響。所以T-DM1能夠有效使化療的靶向輸送能力得到增強，進而發(fā)揮弱化化療毒性的作用，降低用藥治療的不良反應(yīng)。而在郭子寒等人的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)[7]，T-DM1治療HER-2陽性乳腺癌患者的用藥不良反應(yīng)發(fā)生率遠低于化療治療，用藥安全性較高。mTOR抑制劑屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶，主要以mTORC1及mTORC2的復合物催化基的形式存在，可參與細胞凋亡、細胞基因轉(zhuǎn)導等過程，通過抑制mTOR通路，能夠?qū)Ξ惓ＩL因子信號的轉(zhuǎn)導發(fā)揮有效的阻斷作用，進而可對癌細胞的產(chǎn)生與發(fā)展進行抑制。最為典型的mTOR抑制劑藥物就是依維莫司，在郭蕓菲的研究中，通過采用依維莫司對激素受體陽性晚期乳腺癌患者實施治療，能夠在一定程度上延緩疾病進展。

HER-2靶向治療藥物的發(fā)展前景

目前用于治療HER-2陽性乳腺癌的常用靶向治療藥物有拉帕替尼、曲妥珠單抗、T-DM1以及帕妥珠單抗，這些藥物臨床治療中取得了較好的治療效果，但是隨著腫瘤耐藥性的發(fā)生與發(fā)展，相關(guān)學者為了有效制止HER-2信號途徑，嘗試采用上述藥物聯(lián)合使用以及與化療藥物的效果開展研究，在延長患者生存期、改善患者預后方面取得了較好的效果，逐漸應(yīng)用于臨床治療。但是在實際的臨床治療過程中，治療HER-2陽性乳腺癌面臨最嚴峻的問題仍然是腫瘤耐藥性，而有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)HER-2患者通常會伴隨PIK3CA的突變，而產(chǎn)生突變后會進一步影響患者預后，并且發(fā)現(xiàn)通過抑制PI3K激酶信號途徑能夠在一定程度上解決耐藥性問題，但是仍然需要對HER-2分子靶向治療的耐藥性機制實施深入研究。

綜上所述，乳腺癌HER-2靶向治療取得了較為優(yōu)良的治療效果，使乳腺癌患者的生存期相應(yīng)延長。但在選擇臨床治療方案的過程中，不僅要依據(jù)患者的實際病情與耐受度，還要著重考慮腫瘤細胞的耐藥性，因此為了更好地改善患者預后，還需要對分子靶向治療藥物開展進一步深入研究。