施冰，李俊峽

(陸軍總醫(yī)院干部病房一科，北京 100700)

·綜述·

精準(zhǔn)醫(yī)療在心血管疾病的臨床應(yīng)用

施冰，李俊峽

(陸軍總醫(yī)院干部病房一科，北京 100700)

[摘要]心血管疾病由遺傳性疾病和非遺傳性疾病構(gòu)成?；蚪M學(xué)研究對遺傳性心血管疾病和非遺傳性心血管疾病的診斷和治療都發(fā)揮了指導(dǎo)性作用。通過整合個體化及群體性的基因組學(xué)研究，為精準(zhǔn)醫(yī)療在心血管疾病的臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化奠定基礎(chǔ)。

[關(guān)鍵詞]心血管疾??；基因組學(xué)；疾病遺傳易感性

心血管疾病由遺傳性疾病和非遺傳性疾病構(gòu)成。隨著高通量測序技術(shù)的迅猛發(fā)展，以基因測序為基礎(chǔ)的精準(zhǔn)醫(yī)療在心血管領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用[1]。

精準(zhǔn)醫(yī)療旨在以個人基因組信息為基礎(chǔ)，結(jié)合蛋白質(zhì)組學(xué)[2]、代謝組學(xué)[3]、轉(zhuǎn)錄組學(xué)[4]、表觀基因組學(xué)[5]等相關(guān)生物信息，分析患者的基因變化與臨床表現(xiàn)及其疾病的病理生理關(guān)系，為患者量身設(shè)計最佳治療方案，以期達到治療效果最大化和副作用最小化的個人定制醫(yī)療模式。隨著云計算[6]、系統(tǒng)生物學(xué)[7]、穿戴式醫(yī)療設(shè)備[8]等技術(shù)在心血管領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，目前臨床上對單基因致病性心血管疾病已可通過基因檢測進行早期診斷、早期預(yù)警和針對性治療，對致病性基因突變攜帶者及其家族成員進行遺傳篩查、遺傳阻斷和預(yù)測治療療效?，F(xiàn)將精準(zhǔn)醫(yī)療在遺傳性心血管疾病領(lǐng)域中的臨床實踐現(xiàn)狀進行簡要綜述。

1 根據(jù)基因分型指導(dǎo)單基因遺傳性心血管疾病的診斷和治療

隨著冠脈介入、電生理技術(shù)的廣泛開展，近年來我國心血管疾病的診治水平有了長足的進步，但傳統(tǒng)診療方法仍有一定的局限性。對于遺傳性心血管疾病尚無有效的早期診斷和早期干預(yù)的方法。精準(zhǔn)醫(yī)療作為一種新的醫(yī)學(xué)理念，在遺傳性心血管疾病的精準(zhǔn)檢測、精準(zhǔn)解讀、精準(zhǔn)干預(yù)方面具有較大的優(yōu)勢。隨著二代測序技術(shù)的迅猛發(fā)展，測序成本逐漸降低，目前大部分單基因遺傳性疾病已實現(xiàn)了病因診斷。測序研究發(fā)現(xiàn)，不同基因突變導(dǎo)致的同種單基因遺傳性疾病，其疾病治療手段不盡相同。

在目前已知的遺傳性疾病中，有2000多種遺傳性疾病直接或間接累及心血管系統(tǒng)。已知近300種基因的單個突變可直接導(dǎo)致心血管疾病，即單基因遺傳性心血管病，是遺傳性心血管疾病的主要形式。長QT綜合征(LQTS)是心血管疾病中第一個被發(fā)現(xiàn)的單基因遺傳性疾病[9]。LQTS又稱為復(fù)極延遲綜合征(delay repolarization syndrome)，是指心電圖上QT間期延長，伴有T波和(或)u波形態(tài)異常。臨床上表現(xiàn)為室性心律失常、暈厥和猝死的一組綜合征。LQTS根據(jù)有無繼發(fā)因素，分為先天遺傳性和后天獲得性兩大類。文獻報道，先天獲得性LQTS具有編碼離子通道的α亞基和β亞基的15個不同的易感基因突變[10]。其中由KCNQ1、KCNH2和SCN5A三種基因突變導(dǎo)致的LQTS占所有LQTS患者的90%以上。盡管每位LQTS患者的臨床表現(xiàn)均有QT間期延長，然而常規(guī)治療藥物β受體阻滯劑卻無法使每位患者受益。研究發(fā)現(xiàn)，鉀通道基因(KCNQ1基因)突變導(dǎo)致的LQTS，是造成運動后心臟猝死的主要原因。β受體阻滯劑可有效預(yù)防KCNQ1基因突變LQTS患者的運動后猝死。鈉通道基因(SCN5A基因)突變導(dǎo)致的LQTS，是導(dǎo)致患者夜間猝死的主要原因。具有SCN5A基因突變的LQTS患者發(fā)生運動后猝死概率較低。鈉通道阻滯劑可有效預(yù)防SCN5A基因突變者夜間猝死的發(fā)生。由此可見，對于臨床表現(xiàn)相同的疾病，通過精準(zhǔn)的基因檢測，可以指導(dǎo)更精確的疾病治療。

通過基因檢測尋找病因，能夠為患者制定“私人定制”的治療方法。我國單基因遺傳性心血管疾病患者總數(shù)在400萬以上，患者多為心臟性猝死、年輕早發(fā)心力衰竭的高風(fēng)險人群，多在青壯年發(fā)病，危害嚴(yán)重。肥厚型心肌病是一種常見的單基因遺傳性心臟病，是年輕人猝死的常見病因。我國約有100萬肥厚型心肌病患者，患病率為180/10萬。其中30%～55%的肥厚型心肌病患者有家族史。一般成年患者10年存活率為80%，小兒患者10年存活率為50%，在高?；颊咧?，年死亡率為4%～6%。文獻報道，肥厚型心肌病常由單個心肌蛋白突變造成[11]。目前通過基因檢測，對于肥厚型心肌病已可實現(xiàn)病因診斷，但仍缺乏有效治療手段。組蛋白去乙酰化酶(HDAC)是一種轉(zhuǎn)錄后修飾的酶類，可以使組蛋白去乙酰化。研究發(fā)現(xiàn)，HDAC在肥厚型心肌病治療中具有雙重作用[12]。Ⅰ型HDAC酶可以抑制抗肥厚性基因Inpp5f和KLF4表達，促進心肌肥厚發(fā)生。而Ⅱ型HDAC酶可抑制肥厚基因MEF2和GATA表達，減輕心肌肥厚[13]。因此，調(diào)節(jié)Ⅱ型HDAC酶類的藥物，如選擇性組蛋白去乙?；敢种苿?，可能成為治療肥厚型心肌病的一個重要靶標(biāo)。通過基因檢測，精準(zhǔn)認(rèn)識不同類型肥厚型心肌病的發(fā)生機制，為探尋肥厚型心肌病的精準(zhǔn)治療提供了理論依據(jù)和研究手段。

2 根據(jù)基因分型指導(dǎo)非單基因遺傳性心血管疾病的診斷和治療

隨著基因檢測技術(shù)的發(fā)展，對于心血管疾病的分子病理機制了解更加深入。目前除了單基因遺傳心血管疾病，精準(zhǔn)醫(yī)療在非單基因遺傳性心血管疾病的診斷、治療和患者健康管理方面都取得了顯著成就[14-15]。

高血壓是心血管疾病的獨立危險因素。在我國，大約50%的高血壓患者為鹽敏感性高血壓。對于鹽敏感性人群，日常攝入的鈉鹽量對其血壓有顯著影響。近10年的表觀基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，可對于高血壓病患者按照基因型進一步進行亞組分型，根據(jù)表觀基因組學(xué)研究結(jié)果進行表觀基因調(diào)控的靶向治療[16-17]。

上皮鈉通道(ENaC)位于遠(yuǎn)端腎單位，在人體水鈉代謝、血壓調(diào)節(jié)方面起著關(guān)鍵作用。ENaC含有α、β、γ和δ四個亞基，分別由SCNN1A、SCNN1B、SCNN1G 和 SCNN1D基因編碼[18]。文獻報道，ENaC基因突變可顯著影響血壓水平[19]。其中SCNN1B、SCNN1G基因突變可導(dǎo)致Liddle綜合征[20]。SCNN1A基因位于12號染色體短臂13區(qū)，共有27個外顯子和內(nèi)含子。SCNN1A基因多態(tài)性不僅與原發(fā)性高血壓患病率密切相關(guān)，還可影響利尿劑氫氯噻嗪的降壓療效[21]。螺內(nèi)酯是保鉀排鈉利尿劑，具有改善心室重塑和維護心功能作用，適用于慢性心功能不全、原發(fā)性醛固酮增多癥患者。表觀基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)[22]，螺內(nèi)酯的利尿效果具有明顯的個體差異。進一步研究發(fā)現(xiàn)，螺內(nèi)酯可通過調(diào)節(jié)H3K79基因的啟動子亞區(qū)，調(diào)節(jié)ENaC的編碼基因(SCNN1A)的翻譯，從而影響鈉離子重吸收。

我國高血壓人群中腦卒中發(fā)病率為16%，其中高血壓、高血清同型半胱氨酸血癥、低葉酸均是導(dǎo)致腦卒中的重要危險因素。在我國高血壓患者中，75%存在血清同型半胱氨酸水平偏高現(xiàn)象。此類患者腦卒中發(fā)生風(fēng)險可增加10至28倍。亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)是血清同型半胱氨酸代謝的關(guān)鍵酶之一，在葉酸代謝過程中發(fā)揮了重要作用。MTHFR可以催化5，10-亞甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)化還原為5-甲基四氫葉酸，從而快速調(diào)節(jié)血清同型半胱氨酸濃度。MTHFR活性降低可導(dǎo)致同型半胱氨酸在體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致血清高同型半胱氨酸血癥，促進腦卒中發(fā)生[23]。MTHFR有3種基因型，其中MTHFR-677CC基因型人群的MTHFR活性為100%。MTHFR-677CT基因型人群MTHFR的活性為71%。MTHFR-677TT基因型人群MTHFR的活性為34%。如果MTHFR酶活性下降，可影響5-甲基四氫葉酸的生成，進而導(dǎo)致血清同型半胱氨酸水平升高。

我國開展的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)治療高血壓的藥物基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用ACEI類藥物治療的高血壓病患者中，MTHFR基因多態(tài)性與ACEI類藥物降壓療效呈現(xiàn)正相關(guān)。其中MTHFR-677TT基因型人群降壓效果顯著優(yōu)于MTHFR-677CC基因型人群，MTHFR-677TT基因型人群舒張壓降低效果最為顯著[24]。根據(jù)MTHFR不同的基因型指導(dǎo)高血壓患者的個性化藥物治療，可使患者腦卒中發(fā)生率下降16%[25]。

3 前景和展望

精準(zhǔn)醫(yī)療是集研究性、預(yù)防性和治療性于一體的系統(tǒng)工程，突破了傳統(tǒng)醫(yī)療的壁壘，較傳統(tǒng)醫(yī)療模式具有更加廣闊的應(yīng)用前景。精準(zhǔn)醫(yī)療在心血管疾病的臨床應(yīng)用仍處于起步階段，還面臨著諸多挑戰(zhàn)：(1)精準(zhǔn)醫(yī)療離不開高通量測序，但高通量測序并不代表精準(zhǔn)醫(yī)療的全部，還需綜合考量生存的社會環(huán)境、經(jīng)濟因素、生活習(xí)慣等諸多方面。(2)精準(zhǔn)醫(yī)療是與患者分子病理相匹配的個體化診斷和治療策略。盡管精準(zhǔn)醫(yī)療以個體化醫(yī)療為基礎(chǔ)，但是精準(zhǔn)醫(yī)療在本質(zhì)上有別于個體化醫(yī)療。精準(zhǔn)醫(yī)療的核心在于“精準(zhǔn)”，在于對于疾病的病因的基因水平層面的精準(zhǔn)認(rèn)識，以及藥物基因組學(xué)層面的精準(zhǔn)治療。(3)精準(zhǔn)醫(yī)療意味著需要更多新技術(shù)的研發(fā)，以及更多的人力、物力支持疾病發(fā)生機制和治療方案的深入探索。

在心血管疾病的科研和臨床實踐中，我們需要建立精準(zhǔn)醫(yī)療的思維模式，利用基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、云計算、大數(shù)據(jù)分析等生物信息學(xué)的現(xiàn)代技術(shù)手段，在傳統(tǒng)概念的相同中尋找不同，在差異中探索心血管疾病的發(fā)病機制，尋求精確干預(yù)靶點。隨著我們對于心血管疾病的相關(guān)發(fā)病機制認(rèn)識的增長，可以在以下兩個領(lǐng)域推進精準(zhǔn)醫(yī)療建設(shè)：首先，對于單基因突變所致心血管疾病，精準(zhǔn)醫(yī)療可用于基因診斷、疾病分型、疾病預(yù)后轉(zhuǎn)歸及遺傳性疾病家族阻斷等四個方面。對于多因素導(dǎo)致的心血管疾病，精準(zhǔn)醫(yī)療更多關(guān)注于藥物基因組學(xué)領(lǐng)域，尋求發(fā)現(xiàn)治療靶點，指導(dǎo)臨床治療。

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Clinicalapplicationofprecisionmedicalincardiovasculardiseases

ShiBing，LiJunxia

(DepartmentofCardiology，PLAArmyGeneralHospital，Beijing100700，China)

`[Abstract]Cardiovascular disease is composed of hereditary and non-hereditary diseases.The study of genomics has played an important role in the diagnosis and treatment of cardiovascular diseases.To strengthen the integration of individual and group of genomics research，it has build a foundation for the application of precision medicine in cardiovascular diseases.

[Keywords]Cardiovascular disease；Genomics；Genetic predisposition to disease

中圖分類號：R54

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2018.03.033

基金項目：全軍后勤重點課題(BBJ14L001)

作者簡介：施冰，副主任醫(yī)師，副教授，碩士生導(dǎo)師，Email：dr_shibing@bjmu.edu.cn

2017-06-14)