張 建 張曉輝

(贛州市人民醫(yī)院 南昌大學贛州附屬醫(yī)院病理科，江西 贛州 341000)

乳腺癌是女性最常見的癌腫，占女性癌腫的28%，乳腺導(dǎo)管原位癌(DCIS)是非浸潤性乳腺癌，占乳腺癌的10%～25%〔1〕。DCIS具有發(fā)展為浸潤性導(dǎo)管癌(IDC)的傾向〔2，3〕，大多數(shù)學者認為，DCIS伴微浸潤是IDC發(fā)展的一個中間階段〔4〕。DCIS對患者沒有生命危險，但會增加IDC發(fā)生的風險。臨床隨訪發(fā)現(xiàn)導(dǎo)管內(nèi)增生性病變與發(fā)生浸潤性乳腺癌的危險性相關(guān)，普通型導(dǎo)管增生(UDH)是正常人的1.5倍，非典型導(dǎo)管增生(ADH)4～5倍，DCIS為8～10倍〔5〕。DCIS死亡主要原最初診斷DCIS時沒有發(fā)現(xiàn)浸潤癌，殘留的DCIS發(fā)展為浸潤癌或者乳腺其他部位發(fā)生了浸潤癌〔6〕。

1 乳腺癌、DCIS相關(guān)概念

WHO將乳腺腫瘤按組織學分為：上皮性腫瘤、肌上皮病變、間葉性腫瘤、纖維上皮性腫瘤、乳頭部腫瘤、惡性淋巴瘤、轉(zhuǎn)移性腫瘤、男性乳腺腫瘤。上皮性腫瘤主要分為：浸潤性乳腺癌、小葉瘤變、導(dǎo)管內(nèi)增生性病變、微小浸潤癌、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤、良性上皮增生。導(dǎo)管內(nèi)增生性病變分為：UDH、ADH和DCIS。

關(guān)于DCIS的發(fā)生發(fā)展，F(xiàn)itzgibbons等〔5〕在上世紀末提出“多階段發(fā)生發(fā)展”模式，即正常乳腺上皮細胞→UDH→ADH→DCIS→IDC。多數(shù)學者認為此模式代表了乳腺癌發(fā)生發(fā)展演化的總體趨勢，也有學者認為此模式過于簡單，實際情況要復(fù)雜得多且存在不少旁路發(fā)展途徑〔7，8〕。乳腺癌是發(fā)生在乳腺上皮組織的惡性腫瘤〔9〕。DCIS即導(dǎo)管內(nèi)癌，指異常和(或)異型的導(dǎo)管上皮細胞顯著增生，尚未突破基底膜而僅局限于導(dǎo)管內(nèi)的腫瘤性增生〔1〕。DCIS屬于非浸潤性癌。

2 DCIS分類、分級與意義

國外學者主要根據(jù)細胞核的分級、極化程度、多形性鈣化、多中心性壞死等指標對DCIS進行分類〔10，11〕。我國學者普遍認為可以根據(jù)核級及有無壞死的VanNuys組織學分級分類方法將DCIS分為低級DCIS(Ⅰ級)、中級別DCIS(Ⅱ級)、高級別DCIS(Ⅲ級)。按照組織形態(tài)結(jié)構(gòu)分為粉刺型、微乳頭型、乳頭型、實性和篩狀型。這種分類對預(yù)測DCIS的生物學行為特別是相關(guān)的局部復(fù)發(fā)沒有太大的輔助價值，但可以肯定的是，粉刺型DCIS具有較高的危險性。粉刺型DCIS一般伴有低分化是其危險性較高的主要原因〔7〕。對DCIS的分類盡管沒有公認的標準，但是，越來越多的醫(yī)生達成共識：準確判斷級別比判斷形態(tài)學改變對疾病良惡性的判定更重要，病理診斷中應(yīng)報告核級別(低、中和高級別)、有無壞死(粉刺型或點狀型)、細胞極性和結(jié)構(gòu)類型等特征〔12〕。對腫塊范圍小、病理分級較低、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的DCIS，臨床醫(yī)生更傾向于行單純手術(shù)切除或保乳手術(shù)治療，術(shù)后并不輔以化療或內(nèi)分泌治療；對于伴有間質(zhì)內(nèi)浸潤的DCIS在單純手術(shù)切除或保乳手術(shù)治療后，根據(jù)情況決定是否輔以化療或內(nèi)分泌治療〔13〕。

3 DCIS病理特征

DCIS的主要病理改變是乳腺導(dǎo)管或終末小葉單位內(nèi)的上皮細胞受物理、化學、生物因素的影響而導(dǎo)致腫瘤性增生，但尚未突破管壁基底膜向?qū)Ч苤車g質(zhì)浸潤，基底膜完整無破損〔14，15〕。臨床表現(xiàn)為可觸及的包塊、病理性乳頭溢液，乳頭Paget病。腫瘤小或呈“隱匿狀態(tài)”，早期不易察覺，多因其他病變在切除的乳腺組織內(nèi)偶然鏡下發(fā)現(xiàn)。

3.1低級別DCIS(Ⅰ級) 低級別DCIS由乳腺上皮細胞增生所致，具有導(dǎo)管腺上皮細胞的特征。低級別DCIS的結(jié)構(gòu)異型性具有兩種形式：篩孔及其變形；細胞和細胞核均勻分布。前者體現(xiàn)腫瘤細胞的極化現(xiàn)象，后者反映細胞之間缺乏黏附性〔16〕。細胞學特征：細胞質(zhì)豐富，嗜酸性；核大小一致，大部分細胞核呈圓形或卵圓形、深染、核方向一致〔17〕；核仁不明顯，核分裂象罕見。細胞學一致性是低級別DCIS細胞的最重要特征，但不是判斷低級別DCIS的唯一標準〔16〕。結(jié)構(gòu)特征：呈拱橋、微乳頭、篩狀及實體型等組織構(gòu)型排列〔16〕。

3.2高級別DCIS(Ⅲ級) 癌細胞間的特征明顯，細胞間異型性顯著〔16〕。細胞學特征：細胞核大且多形性，含有不規(guī)則的染色質(zhì)，核方向通常不規(guī)則〔17〕。結(jié)構(gòu)特征：癌細胞常呈實性片狀生長或伴有不規(guī)則腔隙；但也可形成篩孔狀結(jié)構(gòu)、小梁狀結(jié)構(gòu)或羅馬橋結(jié)構(gòu)；有時可形成微乳頭狀結(jié)構(gòu)，甚至僅呈單層或雙層細胞生長；常見細胞黏附性缺失、壞死、核分裂象〔16〕。

3.3中級別DCIS(Ⅱ級) 介于低級別DCIS和高級別DCIS之間。癌細胞增生形成實性片狀結(jié)構(gòu)、篩狀結(jié)構(gòu)及其變形及微乳頭狀細胞簇；中級別DCIS細胞具有惡性細胞學特征，出現(xiàn)篩狀結(jié)構(gòu)及其變形及微乳頭狀細胞簇有助于惡性診斷〔16〕。Ⅰ級和Ⅱ級DCIS生長趨勢相對較慢，Ⅲ級DCIS細胞具有明確無誤的惡性特征〔16〕。目前，主要用病變大小來區(qū)分ADH和DCIS，但還沒有廣泛接受的區(qū)數(shù)值。Page等〔18〕最初提出，具有低級別DCIS的全部特征存在于至少2個獨立的管腔內(nèi)，才可診斷為DCIS，否則就歸為ADH。隨后Tavassoli等〔19〕提出，具有低級別導(dǎo)管原位癌全部特征但大小<2 mm時應(yīng)診斷為ADH。最近，Page等〔20〕建議將2～3 mm作為二者的區(qū)分數(shù)值。必須強調(diào)，大小標準僅適合用于ADH和低級別DCIS的區(qū)分，中/高級別DCIS應(yīng)診斷為DCIS，即使病變僅見于一個導(dǎo)管內(nèi)〔21〕。ADH與UDH的診斷由免疫組化來鑒別，若增生的上皮細胞CK5/6表達陰性則支持ADH，若上皮細胞CK5/6免疫染色鑲嵌樣表達則更傾向于UDH診斷〔21〕。

4 臨床治療

4.1手術(shù)治療 法國一項研究〔22〕表明：對病灶<2 cm和>2 cm的DCIS患者，選擇全乳切除術(shù)的比率分別是10%和72%。也就是說，病灶大小對于手術(shù)方法選擇有參考意義。Lambert等〔23〕建議，腫瘤直徑≥4 cm、多病灶、多中心性、多次切除后仍然復(fù)發(fā)、術(shù)后不適宜化療的患者行全乳切除術(shù)；腫瘤直徑≤3 cm且無多中心性病灶患者采用保乳術(shù)(BCS)聯(lián)合術(shù)后化療；對腫塊3～4 cm的患者處于臨界范圍，需綜合多方面因素決定治療方案。

4.2放射治療(RT) 對于適宜RT的患者來說，RT對其疾病的恢復(fù)與控制有幫助作用。Houghton等〔24〕研究表明：保乳術(shù)后輔助RT與單純行保乳術(shù)兩者對比，前者能使DCIS的復(fù)發(fā)率降低大約50%，保乳術(shù)后輔以RT與全乳切除術(shù)對比，兩者的療效幾乎相同。Holmberg 等〔25〕研究表明，DCIS患者進行BCS術(shù)后聯(lián)合放療和單純行全乳切除術(shù)的療效差不多。成宏等〔26〕研究表明，BCS術(shù)后聯(lián)合RT和單純行全乳切除術(shù)10年的局部復(fù)發(fā)率和總生存率比較差異均無統(tǒng)計學意義。張慶德等〔27〕研究表明，將BCS術(shù)后聯(lián)合RT與乳房全切進行比較，表明兩者在局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移率差異均無統(tǒng)計學意義。由此可知，RT可以減少保乳術(shù)后復(fù)發(fā)率，對于需保乳治療者有輔助作用；保乳術(shù)后輔助RT與乳房全切療效幾乎相同。但放射對患者有一定的毒副作用，對于無須保乳、不適宜RT患者可以選擇乳房全切術(shù)。

4.3內(nèi)分泌治療 雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)的含量可以作為內(nèi)分泌治療的參考指標。若癌細胞中ER含量高，做免疫組化后ER、PR陽性，內(nèi)分泌治療療效明顯。三苯氧胺系非甾體激素的抗雌激素藥物，其結(jié)構(gòu)式與雌激素相似，可在靶器官內(nèi)與雌二醇爭奪ER，三苯氧胺、ER復(fù)合物能影響DNA的轉(zhuǎn)錄，從而抑制癌細胞的生長〔29〕。臨床應(yīng)用表明，該藥物可降低乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，對ER、PR陽性的絕經(jīng)后婦女效果尤為明顯。新近發(fā)展的芳香化酶抑制劑能抑制腎上腺分泌的性激素轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に剡^程中的芳香化環(huán)節(jié)，從而降低雌二醇，達到治療的目的，但其長期療效尚未明確，仍需進一步研究。

5 DCIS的預(yù)防

在乳腺癌的早期階段，由于 DCIS 起病隱匿，臨床癥狀并不是明顯〔28〕。多是在洗澡或更衣時無意中發(fā)現(xiàn)乳房部位有腫塊就診，根據(jù)羅小兵等〔29〕對36例 DCIS 臨床及病理分析的研究中發(fā)現(xiàn)，我國女性群體對乳腺的保健意識不強，大部分患者是發(fā)現(xiàn)乳房部位出現(xiàn)異常包塊尋醫(yī)就診。調(diào)查顯示隨著乳腺超聲、乳腺鉬靶、乳腺磁共振等影像學技術(shù)的應(yīng)用，DCIS 的檢出率逐漸增高〔30〕。尤其近年來，結(jié)合乳腺超聲、鉬靶X線攝片、乳腺磁共振等進行立體定位空心穿刺活組織檢查在臨床上應(yīng)用逐漸增多，對DCIS的檢出有重要意義。因此，定期檢查對DCIS的早期診斷、早期治療、減少傷殘率和死亡率有幫助作用。

6 DCIS研究現(xiàn)狀與前景

盡管，目前醫(yī)護工作者對DCIS的認識有所提高：存在于IDC中的多種遺傳和表觀遺傳變化也在DCIS中存在〔31〕，大部分與浸潤性乳腺癌相關(guān)的分子改變在DCIS中早已發(fā)生，但還沒有發(fā)現(xiàn)與浸潤性癌特異相關(guān)的基因，在DCIS發(fā)展為浸潤性乳腺癌的過程中，與血管生成、黏附、細胞運動和細胞外基質(zhì)組成相關(guān)的基因可能會發(fā)生差異性表達〔32〕。

科研工作者已經(jīng)證實：由于患病原因的多樣性和DCIS的異型性以及壞死特點，DCIS具有發(fā)展為IDC的可能〔33～35〕。但是對于具體的可能性大小的預(yù)測指標并沒有達成共識。2010年9月份美國癌癥中心(ACS)和美國國家癌癥研究所(NCI) 組織了一次大規(guī)模的會議來討論關(guān)于DCIS目前所面臨的醫(yī)患溝通、治療方案等方面的問題，并對以后的研究方向提出了建議。事實證明患者、醫(yī)護工作者和科研工作者對于DCIS的診斷、治療和并發(fā)癥等方面缺少清楚的認識〔36〕。為此，科研工作者開展了乳腺癌癌前病變的研究。癌前病變研究對于DCIS的早期診斷和個性化治療起著重要的作用，癌前病變研究包括：基因改變和上皮細胞異型性改變等研究〔1〕。

因為DCIS具有未發(fā)生浸潤及其良好的預(yù)后性等特點，一些專家建議將DCIS 中“癌”一詞去掉，這樣可以減輕患者的焦慮〔37〕，焦慮的減輕對患者疾病的恢復(fù)和控制有幫助。然而，要想對患者提出更具體合適的個性化治療方案，需要對疾病風險和生物學行為做進一步的預(yù)測；疾病生物學行為的不確定性給治療決策帶來戰(zhàn)，對患者疾病的恢復(fù)和控制也有影響〔38〕。目前急需通過分子水平對相關(guān)生物標記物的研究來評估DCIS進展為IDC的危險性，對DCIS的何種病變會進展為浸潤性病變及浸潤時間做出預(yù)測，從而更好地為乳腺癌外科手術(shù)方案的選擇提供指導(dǎo)，避免過度治療。