陳 杰 陳圖剛

(南昌大學第四附屬醫(yī)院，江西 南昌 330003)

心力衰竭(心衰)已經(jīng)成為全球范圍內(nèi)的重大公共醫(yī)療問題，據(jù)統(tǒng)計全世界有2 300萬人患有心衰，且數(shù)量還在增長〔1〕。心衰的治療費用極其昂貴，在美國其治療的費用已經(jīng)高達310億美元，預計到2030年將達700億美元〔2〕。神經(jīng)激素通路在心衰的發(fā)生、發(fā)展中占有十分重要的地位，目前心衰的治療主要集中在阻斷腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(RASS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)長期過度激活；傳統(tǒng)的治療藥物如血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、醛固酮抑制劑(如螺內(nèi)酯)及β受體阻滯劑成為治療心衰的基石〔3〕。雖然心衰患者的住院率和死亡率得到了一定的改善，但目前心衰的5年內(nèi)死亡率還是接近50%。LCZ696是一個較傳統(tǒng)藥物更加高效和安全的全新藥物，本文就LCZ696在慢性心衰及其他疾病領域中的作用進行綜述。

1 LCZ696的作用機制

LCZ696是第一個被允許在臨床試驗的血管緊張素受體腦啡肽酶雙重抑制劑，是由纈沙坦和AHU377以1∶1的比例通過復雜的化學反應合成的復方制劑；它的功效在于抑制RASS過度激活的同時增加了利鈉肽系統(tǒng)的心血管保護作用。RASS、利鈉肽系統(tǒng)及交感神經(jīng)在高血壓、心衰發(fā)生發(fā)展中占有重要地位。RASS本是心衰早期發(fā)展中的一個代償機制，但是長期過度激活會造成水鈉潴留、心肌肥大及心肌纖維化，因此，RASS一直都是心血管疾病研究的重要靶點〔4〕。利鈉肽系統(tǒng)在維持心腎穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮了關鍵作用，目前主要研究的有三個：心房利鈉肽(ANP)，腦利鈉肽(BNP)，C型利鈉肽(CNP)〔5〕。他們通過增加血液中cGMP濃度發(fā)揮擴張血管、排鈉利尿及抑制心肌肥大的作用〔6〕。腦啡肽酶是一個中性內(nèi)切酶，主要作用是水解利鈉肽及其他血管活性肽，腦啡肽酶抑制劑(NEPI)就是通過提高血液中利鈉肽水平發(fā)揮作用。實際上，發(fā)揮腦啡肽酶抑制作用的不是AHU377，而是由AHU377迅速代謝生成的NEPI，也即LBQ657〔7〕。Gu等〔8〕給狗口服LCZ696和等劑量纈沙坦及AHU377后，發(fā)現(xiàn)纈沙坦達峰時間為1.3 h和4.0 h，并且纈沙坦的藥峰濃度，后者僅是前者的1/3，但兩組的LBQ657幾乎相等，表明了LCZ696對纈沙坦的吸收有促進作用，但對LBQ657卻無影響。

2 LCZ696治療心衰

2.1射血分數(shù)保留性心衰(HFpEF) 心衰是臨床各種心臟病共同的終末階段，目前主要以疲勞、呼吸困難、體液潴留及肺水腫等臨床癥狀來定義〔9〕。心衰可以被分為射血分數(shù)減少性心衰(HFrEF)和HFpEF；HFpEF患者有心衰的臨床癥狀，但左心室射血分數(shù)(LVEF)并沒有明顯降低，一般多發(fā)生于伴有糖尿病、肥胖等并發(fā)癥的老年婦女〔10〕。但到目前為止還沒有一個確切有效的藥物治療HFpEF〔11〕，對其治療還是依據(jù)經(jīng)驗主義，采用利尿劑及針對并發(fā)癥進行治療。主要因為對其發(fā)病機制了解不夠充分〔12〕。

PARAMOUNT是第一個研究LCZ696和纈沙坦對HFpEF患者療效的隨機、雙盲、對照試驗〔13〕，該試驗篩選了301例LVEF>45%、N端腦鈉肽前體(NT-proBNP)顯著升高且有心衰癥狀的患者，實驗的終點是觀察NT-proBNP水平的改變，結果顯示12 w時，LCZ696組的NT-proBNP減少水平顯著高于纈沙坦組(P=0.005)，在36 w時兩組之間的差別不顯著，但是LCZ696組患者的紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級、左室體積確實得到了顯著改善。目前一個旨在發(fā)現(xiàn)LCZ696是否改善HFpEF患者死亡率和住院率的PARAGON-HF〔14〕試驗正在進行中，該試驗納入了4 000多例HFpEF患者，入選的標準主要為：NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ級，射血分數(shù)<45%，心臟結構性疾病，同時還需用服用利尿劑。試驗結果預計2019年才會公布。

2.2HFrEF 導致HFrEF的病因非常多，最常見的是高血壓和缺血性心臟病，其他病因諸如心肌病、瓣膜病、心肌炎等〔14〕，主要指LVEF<40%伴有臨床癥狀的一類綜合征。它是最早被人們熟知，治療藥物也相對較多的一類心衰，傳統(tǒng)的ACEI、ARB、β受體阻滯劑、醛固酮抑制劑及利尿劑等治療心衰的藥物雖然可以緩解臨床癥狀，但對遠期死亡率改善并不十分顯著。LCZ696的出現(xiàn)給HFrEF治療帶來新曙光。最近公布的PARADIGM-HF試驗〔15〕結果發(fā)現(xiàn)：LCZ696使HFrEF的死亡率、住院率下降了20%，同時全因死亡率也下降了16%，并且患者的生活質量也得到明顯改善。該實驗篩選了47個國家8 400多例NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅳ級、LVEF<35%、血漿NT-proBNP升高、一直在服用心衰指南推薦藥物的患者，試驗組服用LCZ696 200 mg、2次/d，對照組服用依那普利10 mg、2次/d，結果由于試驗組壓倒性改善心衰患者的住院率、死亡率而提前終止了實驗。但也有研究者質疑該試驗的合理性，認為是否因為試驗中用了最大劑量的纈沙坦才導致了更強的RASS拮抗效果〔16〕。

3 LCZ696在其他疾病中的應用

3.1高血壓的治療 LCZ696很早就用于高血壓方面研究，2010年，Ruilope等〔17〕研究了1 300例輕中度高血壓患者長達8 w，把患者隨機分成四組，按照劑量設計為：LCA696 100 mg和纈沙坦80 mg；LCZ696 200 mg和纈沙坦160 mg；LCZ696 400 mg和纈沙坦320 mg；AHU377 200 mg和安慰劑；目的是對比LCZ696與纈沙坦的靜態(tài)平均血壓變化及安全性，研究結果發(fā)現(xiàn)LCZ696 200 mg和400 mg組的降壓效果顯著強于同組纈沙坦；同時進一步發(fā)現(xiàn)相比于安慰劑，所有劑量的藥物都能顯著降低24 h動態(tài)血壓，且所有患者均未發(fā)生血管性水腫。2014年，一個小型的為期8 w的研究選取了32例日本籍高血壓患者，服用了LCZ696 400 mg/d和等劑量安慰劑，結果顯示LCZ696組收縮壓/舒張壓分別下降了20.5/8.3 mmHg〔18〕。這個研究與Ruilope等〔17〕研究相比，可以發(fā)現(xiàn)同等劑量LCZ696的降壓效果對于亞洲人可能比白種人更顯著。這可能和亞洲人高鹽攝入和鹽敏感性較高有關，因而此藥可能在亞洲人中效果更好〔19〕。

3.2腎臟疾病的治療 有慢性腎臟疾病的患者由于機體內(nèi)環(huán)境的改變導致患心血管疾病的概率大大增加，大量的研究證明漸進性惡化的心臟病通常伴隨腎小球濾過率惡化；此外，如果同時有蛋白尿，即使是微量的，也會導致心血管死亡風險加倍〔20〕。LCZ696治療這類患者有著令人欣喜的前景，不但可以降低心血管事件的風險，也可以延緩腎衰竭的進程。目前有關LCZ696具有潛在腎臟保護作用的證據(jù)都來自于動物實驗，但這些動物實驗采用的是其他肽酶抑制劑如奧馬曲拉、艾爾帕曲，這些藥物能改善蛋白尿，延緩腎小球硬化，抑制腎小管間質纖維化〔21〕。PARAMOUNT實驗〔13〕顯示，LCZ696和纈沙坦對腎臟的影響沒有明顯差異，但LCZ696對內(nèi)源性肌酐清除率的改善效果更優(yōu)于纈沙坦。為了進一步探索LCZ696的潛在價值，UKHARP-Ⅲ研究計劃選取360例慢性腎臟疾病的患者，對比LCZ696和厄貝沙坦在6個月期間改善腎功能的作用。

3.3心肌梗死后的治療 心肌梗死后，進一步的致死事件和非致死事件的發(fā)生概率都會增加，盡管性別、年齡、并發(fā)癥在其中起到了很重要作用，但是最關鍵的還是左室功能紊亂程度，von Lueder等〔22〕一直致力于研究LCZ696對心肌梗死造成的小鼠心室肥厚的潛在益處。在von Lueder等〔22〕最新發(fā)表的一篇研究中發(fā)現(xiàn)相比于安慰劑，LCZ696組有質量更輕的心臟，梗死心肌周圍和心肌外層有更少的纖維化；并且LCZ696組左心室擴張程度降低，LVEF提高；利用細胞培養(yǎng)他們還發(fā)現(xiàn)LCZ696中的LBQ657能降血壓但沒有發(fā)現(xiàn)能抑制纖維化，而纈沙坦卻可以既降血壓又抑制纖維化；他們還發(fā)現(xiàn)在LCZ696中，纈沙坦的功效比單用增加了許多，當劑量是最大時，能完全抵消血管緊張素Ⅱ的作用。

4 治療費用

如果按照PARADIGM-HF試驗〔14〕中兩組藥物最佳劑量來估算，LCZ696的批發(fā)價格將達到4 500美元/年，折合每天費用達12.5美元，而服用依那普利每天的費用僅是3.89美元。賴諾普利是目前市場上最便宜的ACEI類藥物，每天只需1.56美元〔23〕。因此，用LCZ696取代賴諾普利，將會導致藥物費用增加8倍。但臨床經(jīng)濟評論協(xié)會發(fā)布了一個對LCZ696成本效益的評估，認為：患者服用LCZ696 1年，由于住院率的下降，最后將會節(jié)省1 043美元。假如390 000例患者服用LCZ696 1年，將節(jié)約14億美元〔24〕。

5 總結與期望

LCZ696被認為是近10年來心臟病學領域內(nèi)取得最大突破的研究之一，在2015年7月已經(jīng)被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準上市正式投入臨床使用，使其成為全球第一個成功上市的血管緊張素受體腦啡肽酶雙重抑制劑，它確實可以顯著降低心衰的死亡率、住院率和改善其他心血管終點事件，也表現(xiàn)出了更加優(yōu)秀的耐受性和安全性，更多正在進行的臨床試驗將證明它在其他領域的價值。然而，它還有許多未知有待繼續(xù)深入研究，如：長期服用LCZ696對腎功能的影響還是一個不確定的因素，改善心衰的預后是因為其加強利鈉肽系統(tǒng)還是因為其他作用機制呢？腦啡肽酶除了可以降解利鈉肽，還可以降解其他血管活性肽，但這些血管活性肽對LCZ696的影響還有待研究。這一系列的問題，隨著更多研究的開展都會被一一解釋。