呂素君 張艷景 王培培

(河北省中醫(yī)院腫瘤一科，河北 石家莊 050017)

腫瘤相關(guān)抑郁狀態(tài)是指在惡性腫瘤診斷與治療過(guò)程中出現(xiàn)病理性抑郁狀態(tài)或綜合征，癥狀表現(xiàn)主要為情緒低落、興趣減退、精力不足、體力缺乏、悲觀傷感、自罪觀念與自殺傾向等。需要強(qiáng)調(diào)的是腫瘤相關(guān)抑郁是以腫瘤為基礎(chǔ)疾病引發(fā)的一組癥狀或狀態(tài)，并非精神病性抑郁。其發(fā)病與患者個(gè)人因素、社會(huì)因素及病情等多種因素有關(guān)。抑郁狀態(tài)是腫瘤患者常見(jiàn)的心理困擾形式，不僅對(duì)患者的治療有負(fù)面影響，對(duì)患者家屬也造成了嚴(yán)重困擾。抑郁等負(fù)性情緒可通過(guò)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫軸產(chǎn)生一種非特異性應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致機(jī)體免疫監(jiān)視功能異常，降低對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和殺傷功能，影響抗腫瘤藥物的療效發(fā)揮，并引起不良反應(yīng)的發(fā)生或加重。治療方面有抗抑郁藥物、心理治療、中醫(yī)藥治療等多種方式。全面了解腫瘤相關(guān)抑郁的知識(shí)有助于探求更有效的治療方法。

1 腫瘤相關(guān)抑郁狀態(tài)流行病學(xué)情況

腫瘤患者抑郁發(fā)生率比一般人群高3～5倍，而腫瘤診斷造成的心理應(yīng)激并不能完全解釋抑郁的高發(fā)病率〔1〕。據(jù)統(tǒng)計(jì)，高達(dá)38%的腫瘤病人情緒表現(xiàn)符合抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔2〕。盡管抑郁在腫瘤患者中發(fā)病率較高，由于腫瘤本身和治療副作用引起的疲勞、失眠、認(rèn)知障礙、惡病質(zhì)等癥狀與抑郁癥狀非常相似，且患者多不愿主動(dòng)與醫(yī)生交談“心理、精神、情感”等問(wèn)題，抑郁沒(méi)有得到充分的認(rèn)識(shí)和及時(shí)的診療〔3〕。甚至絕望、自殺意愿和被動(dòng)死亡愿望等典型的抑郁癥狀都被誤認(rèn)為是病人對(duì)基礎(chǔ)疾病——腫瘤的反應(yīng)，忽視了腫瘤相關(guān)抑郁狀態(tài)的診斷。對(duì)北京某大學(xué)附屬醫(yī)院的460例腫瘤患者進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，抑郁障礙和重度抑郁障礙的患病率分別是25.9%和12.6%，其中只有6.9%的抑郁患者被腫瘤專家識(shí)別〔4〕。腫瘤相關(guān)抑郁的高發(fā)病率和低識(shí)別率的現(xiàn)狀表明，有必要對(duì)腫瘤患者進(jìn)行常規(guī)篩查、準(zhǔn)確評(píng)估和適當(dāng)治療。然而，目前卻缺乏腫瘤相關(guān)抑郁狀態(tài)的通用診斷標(biāo)準(zhǔn)〔5〕。

2 腫瘤相關(guān)抑郁狀態(tài)發(fā)病影響因素

患者的性別、年齡、經(jīng)濟(jì)條件、受教育程度等一般因素和應(yīng)對(duì)方式、社會(huì)支持等社會(huì)因素及腫瘤類型及治療方法等與疾病本身相關(guān)的因素等都可以影響抑郁癥的發(fā)病〔6〕。

在一般人群當(dāng)中，女性抑郁癥的發(fā)病率是男性的2～3倍，而在腫瘤病人當(dāng)中，男、女抑郁狀態(tài)的發(fā)病率并無(wú)顯著差異〔7〕。腫瘤患者的年齡越低抑郁狀態(tài)的發(fā)病率也越低〔8〕，中年腫瘤患者抑郁狀態(tài)的患病率顯著高于青少年和青壯年腫瘤患者，而在可能罹患抑郁癥的比率上，青少年和青壯年腫瘤患者顯著高于其他年齡組〔9〕。隨著經(jīng)濟(jì)水平和文化程度的提高，腫瘤患者的抑郁狀態(tài)發(fā)生率也隨之降低〔10〕。腫瘤給患者及家人帶來(lái)的不僅是經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還有巨大的精神壓力，積極的應(yīng)對(duì)方式、良好的心理承受能力和社會(huì)情感支持都能夠降低腫瘤患者發(fā)生抑郁的風(fēng)險(xiǎn)；而負(fù)性生活事件與腫瘤患者發(fā)生抑郁的概率呈顯著正相關(guān)〔11〕。腫瘤類型不同，抑郁狀態(tài)的發(fā)病率也不同，發(fā)病率最高的是胰腺癌、口咽癌和乳腺癌，最低的是淋巴瘤、白血病和胃癌〔12〕；而病程階段〔13〕、嚴(yán)重程度〔14〕及治療方法〔15〕不同，發(fā)病率也隨之改變。

3 腫瘤相關(guān)抑郁狀態(tài)發(fā)病機(jī)制

腫瘤相關(guān)抑郁發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，目前主要觀點(diǎn)認(rèn)為神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)功能紊亂是其病理基礎(chǔ)。腫瘤患者抑郁狀態(tài)的發(fā)病率比一般人群高3～5倍，其原因不能完全歸結(jié)于腫瘤診斷造成的心理應(yīng)激，腫瘤并發(fā)癥和治療副作用對(duì)患者身心的負(fù)面影響也發(fā)揮了一定作用〔1〕。癌性疼痛、癌性疲乏、睡眠障礙、手術(shù)創(chuàng)傷及放、化療不良反應(yīng)等應(yīng)激源對(duì)患者身心的強(qiáng)烈、持久性刺激導(dǎo)致人體下丘腦-垂體-腎上腺軸功能亢進(jìn)，引起糖皮質(zhì)激素分泌過(guò)多，致使交感神經(jīng)系統(tǒng)、各種肽類物質(zhì)和細(xì)胞因子活性發(fā)生改變，從而引起抑郁癥狀〔16〕。慢性炎癥可以誘發(fā)多種腫瘤及腫瘤復(fù)發(fā)，與腫瘤及其治療相關(guān)的炎癥反應(yīng)在抑郁癥狀的發(fā)展過(guò)程中也發(fā)揮了一定作用。炎癥因子通過(guò)室周器官到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，影響患者的行為、神經(jīng)遞質(zhì)功能和神經(jīng)內(nèi)分泌功能而產(chǎn)生抑郁樣癥狀，而阻斷炎癥因子可以改善腫瘤患者的抑郁癥狀〔1〕。研究發(fā)現(xiàn)晚期癌癥患者血漿白細(xì)胞介素-6水平與疲勞、失眠、食欲減退等自主神經(jīng)癥狀有關(guān)，而與情感抑郁癥狀及其嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)，提示抑郁癥狀的病理生理機(jī)制之間可能存在差異〔17〕。當(dāng)前醫(yī)學(xué)界對(duì)腫瘤的研究已經(jīng)十分廣泛和深入，但對(duì)抑郁尤其是腫瘤相關(guān)抑郁的研究卻相對(duì)匱乏。只有明確了腫瘤相關(guān)抑郁的發(fā)病機(jī)制才能夠進(jìn)行有的放矢的治療〔18〕。

4 腫瘤相關(guān)抑郁狀態(tài)治療方法

抑郁狀態(tài)可以對(duì)腫瘤患者的診療及預(yù)后產(chǎn)生負(fù)面影響。抑郁狀態(tài)可以降低腫瘤患者的細(xì)胞免疫功能〔19〕，重度抑郁通?？梢詫?dǎo)致治療時(shí)間延長(zhǎng)、生活質(zhì)量降低、治療依從性下降，甚至自殺。據(jù)統(tǒng)計(jì)，腫瘤病人的自殺率幾乎是普通人群的兩倍，而腫瘤類型不同，自殺率也隨之變化〔20〕。抑郁狀態(tài)還可以縮短腫瘤患者的生存時(shí)間，抑郁程度越重存活時(shí)間越短〔21〕。腫瘤抑郁患者在確診后19個(gè)月內(nèi)的死亡率是沒(méi)有抑郁狀態(tài)同類腫瘤病人的2.6倍，這可能是抑郁使腫瘤患者的自理能力和治療依從性下降所致〔22〕。因此，對(duì)抑郁狀態(tài)進(jìn)行干預(yù)對(duì)提高腫瘤患者生活質(zhì)量和治療效果、延長(zhǎng)患者生存時(shí)間具有重要意義。

腫瘤相關(guān)抑郁狀態(tài)的治療必須與抗腫瘤治療同時(shí)進(jìn)行。輕度抑郁狀態(tài)可采用心理干預(yù)、音樂(lè)放松、教育引導(dǎo)、體育訓(xùn)練、針灸等非藥物干預(yù)的綜合療法；中度以上抑郁狀態(tài)應(yīng)輔助抗抑郁藥物治療；嚴(yán)重抑郁狀態(tài)或構(gòu)成精神疾病診斷時(shí)，應(yīng)及時(shí)轉(zhuǎn)診到精神病醫(yī)院或轉(zhuǎn)交精神科診治。心理干預(yù)和中醫(yī)藥干預(yù)在輕中度抑郁狀態(tài)治療方面的作用日益受到關(guān)注。

4.1中醫(yī)藥治療 腫瘤相關(guān)抑郁狀態(tài)中醫(yī)診療專家共識(shí)建議用“郁證”作為中醫(yī)病證名。郁證是由情志不舒、氣機(jī)郁滯所致，以心情抑郁、情緒不寧、胸部滿悶、脅肋脹痛或易怒喜哭等癥為主要臨床表現(xiàn)的一類病癥。惡性腫瘤屬“積聚”范疇，積聚亦稱“癥瘕”，是腹內(nèi)結(jié)塊，或痛或脹的病癥?！豆沤襻t(yī)統(tǒng)》言：“郁為七情不舒，遂成郁結(jié)，既郁之久，變病多端?！?《金匱翼·積聚統(tǒng)論》篇說(shuō)：“凡憂思郁怒，久不得解者，多成此疾”?？梢?jiàn)其共同病機(jī)多為“內(nèi)傷七情、氣血不調(diào)”。孟靜巖等〔23～25〕對(duì)癌癥抑郁患者的中醫(yī)證型進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其病機(jī)多屬肝郁氣滯、心脾兩虛、氣陰兩虛。在治療上亦多采用“疏肝解郁、行氣散結(jié)、活血化瘀、扶正”等法。腫瘤相關(guān)抑郁狀態(tài)中醫(yī)診療專家共識(shí)將證型歸納為：肝氣郁結(jié)證、肝郁脾虛證、心脾兩虛證、痰瘀互阻證、氣滯血瘀證、痰濕阻滯證，并指出了相應(yīng)的治法方藥〔26〕。

在扶正抑瘤的基礎(chǔ)上，疏肝解郁、調(diào)暢情志是治療腫瘤情緒障礙的首要法則。呂玲玲等〔27〕采用具有調(diào)和氣血作用的血府逐瘀湯分別干預(yù)肉瘤小鼠和抑郁小鼠，發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯口服液灌胃可以顯著改善小鼠的抑郁傾向，提高抑郁小鼠和腫瘤小鼠中樞神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(5-HT)含量，且效果明顯優(yōu)于抗抑郁藥黛力新；此外，血府逐瘀湯還能夠抑制小鼠腫瘤生長(zhǎng)。以調(diào)和肝脾為原則，采用柴胡疏肝散、逍遙散、痛瀉要方、丹梔逍遙散、調(diào)營(yíng)飲等方藥治療惡性腫瘤抑郁狀態(tài)，取得了顯著臨床療效〔28〕。中醫(yī)所謂的肝是機(jī)體調(diào)節(jié)心理應(yīng)激反應(yīng)的核心，“肝主疏泄”功能在機(jī)體心理應(yīng)激中起著決定性作用。肝的虛癥和實(shí)證都表現(xiàn)出不同程度的神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂，調(diào)肝方藥可以明顯改善慢性應(yīng)激引起的抑郁、焦慮等情緒和行為障礙，調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)功能紊亂〔29〕。

此外，中藥注射、穴位敷貼、針灸、音樂(lè)療法等在治療腫瘤相關(guān)抑郁方面也取得了確切療效。賈玫等〔30〕采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)17條目版本作為評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)觀察兩種廣譜抗腫瘤藥物苦參注射液和艾迪注射液的抗抑郁作用，結(jié)果顯示，兩種注射液都可以減輕患者的抑郁癥狀，且艾迪注射液的總體療效優(yōu)于苦參注射液，并推測(cè)其作用機(jī)制可能是由于艾迪注射液的中藥成分能夠增強(qiáng)機(jī)體非特異性防御功能、對(duì)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)具有雙向調(diào)節(jié)作用。趙遠(yuǎn)紅等〔31〕以抑肝扶脾法為治療原則，在口服中藥湯劑基礎(chǔ)上辨證取穴進(jìn)行中藥穴位敷貼治療惡性腫瘤患者的抑郁狀態(tài)，取得了顯著療效，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。陳立偉等〔32〕以調(diào)補(bǔ)肝腎、暢郁寧神為原則進(jìn)行選穴治療，結(jié)果顯示針刺治療能顯著改善惡性腫瘤患者的焦慮、抑郁狀態(tài)，提高患者生活質(zhì)量。采用“靳三針”調(diào)神針?lè)ê涂挂钟羲幥崃种委熌[瘤抑郁患者，結(jié)果顯示兩組患者HAMD、自評(píng)抑郁量表(SDS)評(píng)分均有明顯改善，且靳三針組療效優(yōu)于曲舍林〔33〕。而祝亞男等〔34〕的研究結(jié)果顯示，艾灸可以緩解婦科腫瘤術(shù)后患者的抑郁、焦慮情緒。角、徵、宮、商、羽五音配五行，項(xiàng)春雁等〔35〕采用中醫(yī)五行音樂(lè)療法對(duì)腫瘤抑郁患者進(jìn)行治療，結(jié)果表明患者的抑郁癥狀有明顯改善，5-HT、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及中國(guó)癌癥化療患者生活質(zhì)量量表等指標(biāo)也有明顯改善。

上述中醫(yī)藥治療腫瘤相關(guān)性抑郁的研究主要集中于生存質(zhì)量、身體狀態(tài)、情緒和心理狀態(tài)等宏觀領(lǐng)域及免疫功能指標(biāo)的變化，對(duì)藥物藥理學(xué)研究及分子作用機(jī)制等微觀領(lǐng)域研究仍需深入。中醫(yī)藥治療腫瘤相關(guān)抑郁雖有明顯優(yōu)勢(shì)，但目前對(duì)于其辨證分型和治法治則尚未統(tǒng)一。因此仍需基于證型和臨床分期等相關(guān)因素進(jìn)行大樣本相關(guān)性研究，以進(jìn)一步規(guī)范中醫(yī)治療。

4.2心理治療 心理干預(yù)治療能有效改善腫瘤相關(guān)抑郁狀態(tài)患者的生活質(zhì)量及患者對(duì)疾病的應(yīng)對(duì)方式〔36〕。對(duì)于飽受病痛折磨的腫瘤患者，提供心理支持不僅是出于人道主義，相比抗腫瘤藥物而言，心理治療更關(guān)注緩解患者的疼痛及其他癥狀，同時(shí)重視患者的心理、社會(huì)和精神問(wèn)題，而且與單獨(dú)應(yīng)用藥物治療相比更有效〔37〕。有多種心理療法可有效改善腫瘤相關(guān)抑郁狀態(tài)患者的癥狀，為了更好地解決腫瘤患者存在的問(wèn)題，對(duì)原始的心理治療干預(yù)方法進(jìn)行了改進(jìn)以助于患者更好地應(yīng)對(duì)生活方式的改變及提高生活質(zhì)量。目前針對(duì)腫瘤抑郁患者常用的心理干預(yù)方法有認(rèn)知行為、支持表達(dá)性團(tuán)體心理治療、問(wèn)題解決、認(rèn)知存在團(tuán)體、支持、正念減壓療法等。

研究人員對(duì)認(rèn)知行為療法和對(duì)癥藥物治療咽喉癌喉切除術(shù)后焦慮、抑郁患者進(jìn)行回顧性比較，發(fā)現(xiàn)兩種治療方法都能夠有效改善患者的焦慮、抑郁癥狀，降低焦慮、抑郁評(píng)分，提高生活質(zhì)量，即使患者不能說(shuō)話，認(rèn)知行為療法同樣具有顯著療效〔38〕。一項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示，正念減壓療法比支持表達(dá)性團(tuán)體心理療法更能夠顯著改善乳腺癌患者的情緒障礙(疲勞、焦慮和困惑等)、應(yīng)激癥狀(緊張、交感神經(jīng)興奮)和認(rèn)知障礙，提高患者的情感和生活質(zhì)量，使患者重新燃起對(duì)生活的希望。正念減壓療法在長(zhǎng)期改善患者心理狀態(tài)方面也優(yōu)于支持表達(dá)性團(tuán)體心理療法，提示正念減壓療法可能是乳腺癌患者應(yīng)對(duì)心理障礙長(zhǎng)期而有效的工具〔39〕。研究人員對(duì)80例重度抑郁的乳腺癌患者采用問(wèn)題解決療法和行為激活療法進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)兩種方法都能夠顯著患者的抑郁焦慮狀態(tài)、提高生活質(zhì)量和治療效果，有長(zhǎng)期效果，并且兩種方法的療效并沒(méi)有顯著差異〔40〕。對(duì)33例非轉(zhuǎn)移性癌癥抑郁患者進(jìn)行為期3個(gè)月的治療，結(jié)果顯示認(rèn)知存在團(tuán)體療法深受患者認(rèn)可，顯著改善了患者的生活質(zhì)量，94.5%患者認(rèn)為重新找到了生活的意義〔41〕。越來(lái)越多的研究表明在沒(méi)有其他更具針對(duì)性和有效的治療方法的情況下，心理治療可以顯著改善生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存時(shí)間。

心理療法對(duì)腫瘤抑郁狀態(tài)的干預(yù)效果明確，應(yīng)對(duì)腫瘤科的醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行心理治療技能培訓(xùn)、建立心理咨詢室并配備專業(yè)的心理治療人員，以便早期發(fā)現(xiàn)腫瘤患者的情緒障礙并及早進(jìn)行干預(yù)。

4.3抗抑郁藥物 中重度抑郁狀態(tài)多需要采用抗抑郁藥物進(jìn)行治療。目前臨床使用的抗抑郁藥物主要包括三環(huán)類抗抑郁藥、去甲腎上腺素(NE)再攝取抑制藥、選擇性5-HT再攝取抑制藥(SSRI)及其他抗抑郁藥。1999～2012年癌癥病人抗抑郁藥的平均使用率達(dá)18.3%，而非癌癥患者抗抑郁藥的使用率僅12.3%；癌癥患者抗抑郁藥的使用率顯著增加，2011～2012年的使用率(20.8%)約為1999～2000年(10.6%)的兩倍〔42〕?？挂钟羲?特別是SSRI和米安色林)在腫瘤患者的抑郁癥狀和其他腫瘤相關(guān)癥狀方面與安慰劑比較有顯著效果，且療效與治療時(shí)間呈正相關(guān)〔43〕。米帕明、阿米替林等均為三環(huán)類抗抑郁藥物，口服吸收快而完全，具有較強(qiáng)的抗抑郁作用。但三環(huán)類抗抑郁藥容易抑制多種心血管反射，導(dǎo)致心律失常，還有便秘、排尿困難等自主神經(jīng)系統(tǒng)副作用及譫妄、昏迷等急性中毒癥狀，由于副作用較大，一般不作為治療首選。氟西汀、帕羅西汀、舍曲林等屬于選擇性SSRIs類藥物，具有對(duì)5-HT選擇性高、對(duì)其他遞質(zhì)影響小、對(duì)心血管系統(tǒng)和膽堿能作用少、半衰期較長(zhǎng)、患者依從性好等優(yōu)點(diǎn)，是抑郁治療的首選藥物〔44〕。對(duì)于接受放療的乳腺癌患者〔45〕和接受大劑量干擾素α治療的惡性黑色素瘤患者〔46〕，帕羅西汀可以顯著降低患者的抑郁癥發(fā)病率并改善抑郁癥狀〔2〕。有學(xué)者認(rèn)為幾近90%的癌癥患者長(zhǎng)期受到抑郁的折磨，抗抑郁藥可有效改善癌癥病人的抑郁癥狀〔47〕。而且抗抑郁藥還可以改善潮熱〔48〕、病理性疼痛〔49〕等與癌癥及其治療相關(guān)的其他癥狀?？挂钟羲帉?duì)腫瘤相關(guān)抑郁狀態(tài)的療效值得肯定，但容易引起頭痛、血壓波動(dòng)、心律失常、肝腎功能損害等不良反應(yīng)。由于其較高的價(jià)格、人們對(duì)精神藥品的擔(dān)憂，導(dǎo)致抗抑郁藥在腫瘤相關(guān)抑郁狀態(tài)的治療方面取得的療效并不理想。研究人員對(duì)關(guān)于抗腫瘤藥物在腫瘤相關(guān)抑郁中的研究進(jìn)行了較為全面的總結(jié)分析，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有研究數(shù)量較少且質(zhì)量較低，以目前的實(shí)驗(yàn)結(jié)果為基礎(chǔ)，尚不能說(shuō)明抗抑郁藥物與安慰劑相比有更為明確的抗抑郁作用〔50〕。

綜上，腫瘤相關(guān)抑郁狀態(tài)是一個(gè)非常重要的問(wèn)題，對(duì)其進(jìn)行早期篩查、準(zhǔn)確評(píng)估和適當(dāng)治療可以改善患者的生活質(zhì)量和疾病進(jìn)展，并且能夠減少總體的醫(yī)療消耗〔51〕。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)腫瘤相關(guān)抑郁狀態(tài)的發(fā)病機(jī)制研究尚不夠深入，治療方面也缺乏針對(duì)、有效、副作用較少的藥物，很多患者迫于經(jīng)濟(jì)壓力而停止或放棄治療。心理療法和中醫(yī)藥治療可有效改善患者生存質(zhì)量、延長(zhǎng)生存時(shí)間，具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，但廣泛應(yīng)用于臨床治療卻有一定難度。建立一套系統(tǒng)完善、易于被患者接受、行之有效的篩查、評(píng)估、治療臨床路徑是一項(xiàng)亟待解決的問(wèn)題〔52〕。針對(duì)腫瘤相關(guān)抑郁狀態(tài)需開(kāi)展簡(jiǎn)單易行且實(shí)用價(jià)值較高的大型隨機(jī)實(shí)驗(yàn)及深入的機(jī)制研究，以便開(kāi)發(fā)出更具針對(duì)性的治療方案，更好地指導(dǎo)臨床治療。