周琰+李靜

摘 要 目的：探討臨床藥師對PCI術后雙聯(lián)抗血小板致皮膚瘀斑患者開展藥學監(jiān)護的思路和方法。方法：臨床藥師參與1例陳舊性心肌梗死患者PCI術后雙聯(lián)抗血小板治療致皮膚瘀斑患者的藥物治療和藥學監(jiān)護。結果：臨床藥師對患者進行了詳細的臨床資料采集，查閱相關治療指南和文獻資料，分析出現(xiàn)不良反應事件的原因可能與患者聯(lián)合服用了保健品深海魚油及冬蟲夏草有關，同時對患者抗血小板治療期間血栓風險和出血風險進行了評估，參與了藥物治療方案的調(diào)整并給予了藥學監(jiān)護和患者教育，患者瘀斑有所消退，一般情況良好，予以出院。結論：臨床藥師以藥物不良反應事件為切入點，積極參與臨床藥物治療和藥學監(jiān)護，可促進患者用藥安全有效。

關鍵詞 雙聯(lián)抗血小板 皮膚瘀斑 藥學監(jiān)護 臨床藥師

中圖分類號：R973.2； R541.4 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533（2018）01-0067-04

Pharmaceutical care for a patient with skin ecchymosis caused by dual antiplatelet therapy after PCI

ZHOU Yan1*， LI Jing2**（1. Department of Clinical Pharmacy， the First Peoples Hospital， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200080， China； 2. Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Objective： To explore the thoughts and methods for clinical pharmacists to implement pharmaceutical care for a patient with skin ecchymosis caused by dual antiplatelet therapy after PCI. Methods： Clinical pharmacists participated in the drug therapy and pharmaceutical care for a patient with old myocardial infarction who suffered from skin ecchymosis caused by dual antiplatelet therapy after PCI. Results： Clinical pharmacists carefully collected the patients clinical information， and consulted relevant treatment guidelines and literature， and thus concluded that the adverse events may be attributed to the combination of two dietary supplements such as deep sea fish oil and Cordyceps sinensis taken during her treatment. Meanwhile， clinical pharmacists evaluated the risk of thrombosis and bleeding during the patients dual antiplatelet therapy， participated in the adjustment of the medication regimen， and offered pharmaceutical care and medical education. Conclusion： Clinical pharmacists actively participated in clinical treatment and pharmaceutical care by taking adverse drug events as an entry point， which can promote the effective and safe use of medicine.

KEY WORDS dual antiplatelet； skin ecchymosis； pharmaceutical care； clinical pharmacists

抗栓治療已被廣泛應用于穩(wěn)定型缺血性心臟病、急性冠狀動脈綜合征或接受經(jīng)皮冠脈介入治療（percutaneous coronary intervention， PCI）患者管理中[1-3]，雙聯(lián)抗血小板治療（dual antiplatelet therapy， DAPT）——阿司匹林聯(lián)合一種P2Y12受體抑制劑可改善冠心病患者疾病的進展和預后，減少支架植入患者主要心血管不良事件的發(fā)生及支架內(nèi)血栓的形成。2016年美國心臟病學會與美國心臟協(xié)會（ACC/AHA）指定的關于冠心病患者的DAPT指南[1-2]推薦，急性冠脈綜合征患者植入藥物洗脫支架后均需應用DAPT至少12個月（ⅠB級），之后阿司匹林長期（終生）服用。然而，與抗栓治療相關的各種出血并發(fā)癥也隨之增加。本文通過對一例PCI術后使用雙聯(lián)抗血小板引起皮膚瘀斑的藥物治療進行分析，探討對這類患者藥學監(jiān)護的思路和方法。

1 病例摘要

患者，女，58歲。PCI術后1年，為行冠脈造影復查入院。2016年5月無明顯誘因出現(xiàn)胸悶胸痛，胸前區(qū)緊縮感，持續(xù)5 h，服保心丸后稍緩解。后反復發(fā)作胸悶不適，至外院就診，查肌鈣蛋白I正常，動態(tài)心電圖“竇律，完全性左束支傳導阻滯”，平均心率72 bpm，房早8個”。于2016年5月4日行冠脈造影示“左前降支遠段全程彌漫性長病變、血管細小，80%～90%狹窄，壁內(nèi)血腫可能，TIMI 3級。血管內(nèi)超聲檢查“左前降支嚴重狹窄、斑塊破裂征象”。于前降支串聯(lián)植入藥物支架3枚”。術后患者規(guī)律使用阿司匹林腸溶片100 mg qd po、氯吡格雷片75 mg qd po、替米沙坦膠囊20 mg qd po、阿托伐他汀鈣片20 mg qn po、曲美他嗪片20 mg tid po治療。仍有胸悶心悸，持續(xù)不緩解，活動時加重。2016年7月患者再發(fā)心悸不適，并伴有皮膚瘀斑，多見于四肢。2016年7月6日入我院進行進一步診治，出院后將氯吡格雷片調(diào)整為50 mg qd po治療，規(guī)律隨訪，癥狀穩(wěn)定。后患者仍反復出現(xiàn)四肢皮膚瘀斑，2016年8月8日門診隨訪將阿司匹林腸溶片減量至75 mg qd po。自訴減量后瘀斑開始有所好轉。2017年5月患者再次開始出現(xiàn)四肢瘀斑，散在分布于左前臂及左下肢脛前，較去年癥狀輕?，F(xiàn)患者為復查冠脈造影入院。endprint

患者有高血壓病史4年，最高血壓165/80 mmHg，目前服用纈沙坦膠囊40 mg qd治療，血壓控制在110/70 mmHg。6年前行子宮肌瘤切除。有磺胺類過敏史，其余無殊。

入院查體：體溫36.2 ℃，心率79次/min、律齊，呼吸19次/min，血壓136/82 mmHg。心界不大。其余無殊。

輔助檢查：血常規(guī)：血小板計數(shù)198×109/L，血紅蛋白132 g/L，余正常；凝血功能正常。其余未見異常。入院心電圖：竇性心律，完全性左束支傳導阻滯。

入院診斷：①冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，陳舊性心肌梗死；②PCI術后完全性左束支傳導阻滯；③高血壓病。

2 主要診療過程

患者入院后完善相關檢查，予阿司匹林腸溶片75 mg qd po、氯吡格雷片50 mg qd po抗血小板聚集，阿托伐他汀鈣片20 mg qn po調(diào)脂穩(wěn)定斑塊，琥珀酸美托洛爾緩釋片23.75 mg qd po控制心室率、降低心肌耗氧及纈沙坦膠囊40 mg qd po降壓治療。針對患者抗血小板治療期間反復出現(xiàn)皮膚瘀斑，臨床藥師了解到患者在2016年5月4日PCI術后自行服用保健品深海魚油，直至2016年8月8日予以停用。2017年5月以來因睡眠不佳又自行服用保健品冬蟲夏草（1根/d）。臨床藥師囑患者停用冬蟲夏草，觀察皮膚瘀斑情況，同時提醒患者在雙聯(lián)抗血小板期間盡量不要自行加用保健品?；颊哂?017年6月8日行冠脈造影情況良好。術后患者無不適，雙下肢仍見少量瘀斑，較前明顯消退，其它一般情況良好，予以出院，出院帶藥及宣教要點見表1。

3 用藥分析與討論

3.1 皮下瘀斑原因分析

患者2016年5月PCI術前未出現(xiàn)皮下瘀斑，2016年5月4日外院行PCI術后加用阿司匹林腸溶片100 mg qd po、氯吡格雷片75 mg qd po雙聯(lián)抗血小板，2016年7月出現(xiàn)皮膚瘀斑，多見于四肢。2016年7月6日氯吡格雷劑量減量為50 mg qd po，阿司匹林劑量不變。之后仍反復出現(xiàn)四肢瘀斑，2016年8月8日阿司匹林腸溶片減量至75 mg qd po，氯吡格雷片50 mg qd po劑量不變，之后瘀斑明顯減退至消失。根據(jù)DAPT用藥常見不良反應和劑量調(diào)整時間與皮膚瘀斑出現(xiàn)和消退情況，推測該患者皮膚瘀斑為DAPT不良反應。

患者DAPT劑量調(diào)整后皮膚瘀斑逐漸減退至消失，但約1月前再次出現(xiàn)四肢瘀斑，散在分布于左前臂及左下肢脛前，而阿司匹林與氯吡格雷劑量較前并未調(diào)整。臨床藥師反復追問用藥史，患者向藥師反映2016年5月PCI術后曾經(jīng)內(nèi)服用深海魚油數(shù)月，1個多月前開始自行服用冬蟲夏草1根/d，直至本次入院。

深海魚油中富含人體必需的多元不飽和脂肪酸DHA和EPA，具有抑制血小板凝聚、抗血栓作用[4]，因此，臨床藥師分析，患者PCI術后DAPT治療期間同時服用深海魚油可能是導致患者反復出現(xiàn)四肢瘀斑的原因。冬蟲夏草是我國傳統(tǒng)的名貴中藥，含有核苷、多糖、氨基酸等多種活性成分，傳統(tǒng)中醫(yī)認為有補益功效，具有免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、降血糖、抗氧化等多種藥理作用[5]。Cho等[6]研究表明，冬蟲夏草成分之一蟲草素（3-脫氧腺苷）可抑制胡蘿卜素誘導的血小板聚集；此外，離體和體內(nèi)研究表明冬蟲夏草菌絲中分離純化的一種新型多聚糖（CME-1），可通過激活腺苷環(huán)化酶，抑制胞內(nèi)Akt（protein kinase B）和MAPK（mitogen-activated protein kinase）信號，抑制血小板激活[7]。據(jù)此，患者近1個多月來同時服用阿司匹林、氯吡格雷及冬蟲夏草三種具有抗血小板作用的藥物，出血不良反應增加，再次出現(xiàn)四肢瘀斑可能由此所致。

3.2 出血不良反應對策分析

對于抗栓治療合并出血的患者，如何做到迅速控制出血并兼顧缺血風險是臨床醫(yī)生及臨床藥師經(jīng)常面臨的兩難境地：若中斷抗栓藥物使血小板功能恢復，可能導致血栓性事件發(fā)生率增加，從而增加冠心病患者短期和長期病死率[8]；而繼續(xù)使用抗栓藥物有可能引起進一步出血，亦是冠心病患者死亡的獨立危險因素[9]。因此，在出血發(fā)生后評估出血的嚴重性和停用抗血小板藥的血栓風險對于抗栓藥物調(diào)整例如是否停用、停用何種藥物、是否重新啟用、何時重新啟用、能否減量等至關重要。

3.2.1 明確出血的分級

2011年出血學術研究會（Bleeding Academic Research Consortium，BARC）制定了統(tǒng)一的出血分類標準，即BARC出血定義[10]。多項研究顯示，相較于TIMI分級、GUSTO分級、GRACE分級等出血分級，BARC出血定義對PCI術后患者1年死亡率的預測價值最高[11]。該患者出現(xiàn)皮膚瘀斑，而血小板計數(shù)正常，血紅蛋白正常。根據(jù)BARC出血分型評估此型出血<3型，為出血低危，一般無需中斷抗血小板治療[12]。

3.2.2 血栓風險及出血風險的評估

根據(jù)2016年ESC《冠狀動脈疾病和/或房顫患者出血后抗栓治療管理》專家共識[13]中的血栓風險分級定義：該患者初次出現(xiàn)皮膚瘀斑時間為PCI術后2月，植入支架為藥物支架，血栓風險分級為中等；根據(jù)再發(fā)出血風險分級定義：該患者出血為顱外較少出血，出血風險分級為低～中等。

3.2.3 抗栓藥物使用對策

根據(jù)冠心病DAPT指南[1-2]推薦，急性冠脈綜合征患者在藥物支架植入術后應給予至少12個月DAPT治療（Ⅰ級）。

該患者在2016年7月出現(xiàn)皮膚瘀斑，此時，血栓風險分級中等，再出血風險分級低～中等，出血事件發(fā)生在PCI術后雙聯(lián)抗血小板治療3個月內(nèi)，根據(jù)《冠狀動脈疾病和/或房顫患者出血后抗栓治療管理》專家共識[13]，理論上可繼續(xù)使用雙聯(lián)抗血小板藥物直至3個月。2016年7月6日患者支架內(nèi)血栓發(fā)生風險高，而反復再出血，故氯吡格雷減量至50 mg qd po，阿司匹林維持劑量不變?；颊叱鲈汉笕匀环磸桶l(fā)生四肢瘀斑，2016年8月8日再次門診就診，此時超過PCI術后3月，血栓風險降低。冠心病DAPT指南[1-2]中指出，DAPT治療患者，推薦阿司匹林劑量為81 mg（75～100 mg）（Ⅰ級）由于該患者調(diào)整氯吡格雷劑量后仍出現(xiàn)皮下瘀斑，故此時將阿司匹林劑量減量至指南推薦最小劑量75 mg qd po，此后患者瘀斑明顯消退?；颊弑敬稳朐汗诿}造影復查冠脈及支架情況良好且DAPT已超過1年，有文獻表明，PCI患者DAPT 1年后改為單抗血小板治療，可在不增加心臟事件發(fā)生風險的同時，降低出血事件發(fā)生概率[14]，故出院可單用阿司匹林長期治療。endprint

3.2.4 臨床藥師監(jiān)護與宣教

隨著人們經(jīng)濟收入增加和生活水平的提高，越來越多的患者，尤其是老年慢病患者對保健品情有獨鐘，冠心病患者把藥物與保健品同時服用的現(xiàn)象更是屢見不鮮，然而其中的相互作用卻經(jīng)常被忽略。該患者反復出現(xiàn)皮下瘀斑可能與同時使用DAPT與具有抗血小板活性的保健品所致，故臨床藥師囑患者本次出院后停服相關保健品，并注意觀察皮膚瘀斑情況。

另外，患者2016年8月8日由阿司匹林腸溶片100 mg qd po（100 mg/片規(guī)格）改為阿司匹林腸溶片75 mg qd po（25 mg/片規(guī)格）服用，本次出院又調(diào)整回100 mg qd po（100 mg/片規(guī)格）服用，臨床藥師提醒患者注意阿司匹林藥物規(guī)格與劑量的變化，以防誤服過量藥物，并注意皮膚瘀斑演變情況。若仍然反復出現(xiàn)，需及時就診，必要時再調(diào)整阿司匹林的劑量。

4 總結

本例患者PCI術后雙聯(lián)抗血小板治療中反復出現(xiàn)皮膚瘀斑。臨床藥師查閱相關文獻，發(fā)現(xiàn)患者自行服用的保健品可能是其出現(xiàn)皮下瘀斑不良事件的原因之一，并對患者血栓-出血風險進行了評估，參與了患者本次抗血小板藥物的調(diào)整。臨床藥師還對患者進行了藥學監(jiān)護和相關用藥宣教，確?；颊唛L期抗栓治療的安全有效。

參考文獻

[1] Levine GN， Bates ER， Bittl JA， et al. 2016 ACC/AHA guideline focused update on duration of dual antiplatelet therapy in patients with coronary artery disease： a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines[J]. J Am Coll Cardiol， 2016， 68（10）： 1082-1115.

[2] Bittl JA， Baber U， Bradley SM， et al. Duration of dual antiplatelet therapy： a systematic review for the 2016 ACC/ AHA guideline focused update on duration of dual antiplatelet therapy in patients with coronary artery disease： a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines[J]. J Am Coll Cardiol， 2016， 68（10）： 1116-1139.

[3] Keach JW， Yeh RW， Maddox TM. Dual antiplatelet therapy in patients with stable ischemic heart disease [J]. Curr Atheroscler Rep， 2016， 18（1）： 5.

[4] 肖玫， 歐志強. 深海魚油中兩種脂肪酸（EPA和DHA）的生理功效及機理的研究進展[J]. 食品科學， 2005， 26（8）： 522-525.

[5] 胡敏， 皮惠敏， 鄭元梅. 冬蟲夏草的化學成分及藥理作用[J]. 時珍國醫(yī)國藥， 2008， 19（11）： 2804-2806.

[6] Cho HJ， Cho JY， Rhee MH， et al. Inhibitory effects of cordycepin （3-deoxyadenosine）， a component of Cordyceps militaris， on human platelet aggregation induced by thapsigargin[J]. J Microbiol Biotechnol， 2007， 17（7）： 1134-1138.

[7] Lu WJ， Chang NC， Jayakumar T， et al. Ex vivo and in vivo studies of CME-1， a novel polysaccharide purified from the mycelia of Cordyceps sinensis that inhibits human platelet activation by activating adenylate cyclase/cyclic AMP [J]. Thromb Res， 2014， 134（6）： 1301-1310.

[8] Mehran R， Baber U， Steg PG， et al. Cessation of dual antiplatelet treatment and cardiac events after percutaneous coronary intervention （PARIS）： 2 year results from a prospective observational study [J]. Lancet， 2013， 382（9906）： 1714-1722.

[9] Généreux P， Giustino G， Witzenbichler B， et al. Incidence， predictors，and impact of post-discharge bleeding after percutaneous coronary intervention[J]. J Am Coll ardiol， 2015， 66（9）： 1036-1045.endprint

[10] Mehran R， Rao SV， Bhatt DL， et al. Standardized bleeding definitions for cardiovascular clinical trials： a consensus report from the Bleeding Academic Research Consortium [J]. Circulation， 2011， 123（23）： 2736-2747.

[11] Kikkert WJ， van Geloven N， van der Laan MH， et al. The prognostic value of bleeding academic research consortioum（BARC）-defined bleeding complications in ST-segment elevation myocardial infarction： a comparison with the TIMI（Thrombolysis In Myocardial Infarction）， GUSTO （Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries）， and ISTH （International Society on Thrombosis and Haemostasis） bleeding classifications [J]. J Am Coll Cardiol， 2014， 63（18）： 1866-1875.

[12] 中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會， 中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會血栓防治專業(yè)委員會， 中華醫(yī)學會消化內(nèi)鏡學分會， 等. 急性冠狀動脈綜合征抗栓治療合并出血防治多學科專家共識[J]. 中華內(nèi)科雜志， 2016， 55（10）： 813-824.

[13] Halvorsen S， Storey RF， Rocca B， et al. Management of antithrombotic therapy after bleeding in patients with coronary artery disease and/or atrial fibrillation： expert consensus paper of the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis [J]. Eur Heart J， 2017， 38（19）：1455-1462.

[14] 趙發(fā)兵， 陳澤奎. PCI患者雙抗血小板治療1年后變單抗治療的可行性分析[J]. 西南國防醫(yī)藥， 2017， 27（2）： 169-172.endprint