臧麗娟

摘 要 微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability， MSI）是指由于復(fù)制錯(cuò)誤造成的微衛(wèi)星重復(fù)的數(shù)目改變，其發(fā)生機(jī)制為錯(cuò)配修復(fù)缺陷。結(jié)直腸癌患者中有15% ～ 20%為MSI高的患者。根據(jù)美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)發(fā)布的最新相關(guān)指南，建議對所有結(jié)直腸癌患者均使用聚合酶鏈反應(yīng)法或免疫組織化學(xué)法進(jìn)行MSI/錯(cuò)配修復(fù)檢測。錯(cuò)配修復(fù)蛋白是診斷Lynch綜合征的關(guān)鍵分子標(biāo)志物。MSI高的結(jié)直腸癌患者的預(yù)后相對較好，但MSI高的Ⅱ期患者無法自氟尿嘧啶輔助化療中獲益。目前已見有抗程序性死亡受體-1單克隆抗體治療MSI高的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者療效較好的報(bào)告，但此結(jié)論仍需得到大型臨床試驗(yàn)的確認(rèn)。

關(guān)鍵詞 微衛(wèi)星不穩(wěn)定性 錯(cuò)配修復(fù) Lynch綜合征

中圖分類號：R735.3 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1533（2018）01-0008-06

Research progress of microsatellite instability in colorectal cancer

ZANG Lijuan*

（Pathology Center， Shanghai General Hospital， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200080， China）

ABSTRACT Microsatellite instability （MSI） is the change of the number of microsatellites， which is caused by replication error， and its mechanism is deficiency of mismatch repair （MMR）. About 15% ～ 20% of patients with colorectal cancer（CRC） are MSI high （MSI-H） patients. According to the latest National Comprehensive Cancer Network guidelines， it is highly recommended that all patients with CRC should detect MSI/MMR via polymerase chain reaction or immunohistochemistry. MMR proteins are key markers for diagnosis of Lynch syndrome. Patients with MSI-H have a better prognosis， but those with stage II MSI-H tumors are not able to benefit from fluorouracil-based therapy. At present， anti-programmed cell death protein-1 monoclonal antibodies have been applied to metastatic MSI-H colorectal cancer patients， which has achieved better efficacy， but large trials are still needed to verify these effects.

KEY WORDS microsatellite instability； mismatch repair； Lynch syndrome

結(jié)直腸癌是全球第三常見的癌癥類型，造成全球每年約70萬人死亡；而在中國，每年新發(fā)的結(jié)直腸癌病例數(shù)超過25萬人，同時(shí)有約14萬人死于結(jié)直腸癌[1]。近年來，結(jié)直腸癌的發(fā)病率持續(xù)上升，但死亡率逐年下降，主要得益于早期癌癥檢測及其管理水平和人們對癌癥認(rèn)識能力的持續(xù)提高等。

微衛(wèi)星（microsatellite）又被稱為短串聯(lián)重復(fù)（short tandem repeat），是一種短而重復(fù)且長度<10個(gè)核苷酸的DNA序列，一般由1 ～ 6個(gè)核苷酸串聯(lián)并重復(fù)排列組成（多數(shù)為雙堿基CA/GA或單堿基A/T）。染色體等位基因通常含有不同長度的同一微衛(wèi)星，這些微衛(wèi)星占基因組的3%。微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability， MSI）是指由于復(fù)制錯(cuò)誤造成的微衛(wèi)星重復(fù)的數(shù)目改變，導(dǎo)致其發(fā)生的機(jī)制為錯(cuò)配修復(fù)缺陷。錯(cuò)配修復(fù)蛋白包括MLH1、PMS2、MSH2、MSH6、MLH3、MSH3和PMS1等，這些蛋白可構(gòu)成識別和修復(fù)DNA損傷的異質(zhì)二聚體，經(jīng)與核酸外切酶、增殖細(xì)胞核抗原和DNA聚合酶的共同作用修復(fù)MSI，其中與結(jié)直腸癌相關(guān)的錯(cuò)配修復(fù)蛋白異質(zhì)二聚體是MLH1/PMS2和MSH2/MSH6。很多生長調(diào)控相關(guān)因子的基因中含有大量微衛(wèi)星，錯(cuò)配修復(fù)缺陷造成的MSI會(huì)引起DNA復(fù)制過程中發(fā)生突變，最后形成腫瘤。本文就MSI用于結(jié)直腸癌診斷、預(yù)后和治療方面的研究進(jìn)展作一簡要介紹[2]。

1 MSI檢測

根據(jù)美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)2017年更新的相關(guān)指南[3]，建議對所有結(jié)直腸癌患者均進(jìn)行MSI和錯(cuò)配修復(fù)狀態(tài)的篩查。此外，美國臨床病理學(xué)學(xué)會(huì)、美國病理學(xué)家學(xué)會(huì)、美國分子病理學(xué)協(xié)會(huì)和美國臨床腫瘤學(xué)學(xué)會(huì)共同發(fā)布的結(jié)直腸癌分子標(biāo)志物相關(guān)指南[4]也指出，應(yīng)檢測結(jié)直腸癌患者的錯(cuò)配修復(fù)狀態(tài)，以評價(jià)Lynch綜合征風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后分層。

1.1 DNA檢測步驟

MSI的DNA檢測基于聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction， PCR）法，系通過在腫瘤組織樣本中擴(kuò)增DNA的幾個(gè)微衛(wèi)星位點(diǎn)，然后與對應(yīng)的正常DNA進(jìn)行比較。美國國家癌癥研究所推薦對5個(gè)微衛(wèi)星標(biāo)志物進(jìn)行檢測以確定MSI狀態(tài)，其中包括兩個(gè)單核苷酸重復(fù)位點(diǎn)BAT-25和BAT-26以及3個(gè)多核苷酸重復(fù)位點(diǎn)D2S123、D5S346和D17S250[5-6]。除此之外，也有文獻(xiàn)推薦了其他檢測位點(diǎn)，比如Promega標(biāo)準(zhǔn)中包括5個(gè)單核苷酸重復(fù)位點(diǎn)BAT-25、BAT-26、MONO-27、NR-21和NR-24以及兩個(gè)多核苷酸重復(fù)位點(diǎn)PENTA-C和PENTA-D[7]。對這些標(biāo)志物的檢測結(jié)果均與測序結(jié)果高度一致[6]。不同相關(guān)指南給出的DNA檢測步驟有所不同，其中英國國家健康與臨床優(yōu)化研究所推薦的檢測步驟如下[8]：endprint

1）使用PCR法檢測MSI。

2）如果檢測結(jié)果為陽性（MSI高/低），繼續(xù)進(jìn)行BRAF V600E突變和MLH1啟動(dòng)子CpG島超甲基化檢測，以區(qū)分散發(fā)性結(jié)直腸癌和Lynch綜合征相關(guān)的結(jié)直腸癌。

3）先進(jìn)行BRAF V600E突變檢測。如檢測結(jié)果為陽性，診斷為散發(fā)性結(jié)直腸癌。

4）如BRAF V600E突變檢測結(jié)果為陰性，再進(jìn)行MLH1啟動(dòng)子CpG島超甲基化檢測。如果檢測結(jié)果為陽性，診斷為散發(fā)性結(jié)直腸癌。

5）如MLH1啟動(dòng)子CpG島超甲基化檢測結(jié)果為陰性，可再通過生殖系DNA基因檢測證實(shí)為Lynch綜合征相關(guān)的結(jié)直腸癌。

不過，中國臨床腫瘤學(xué)學(xué)會(huì)2017年發(fā)布的結(jié)直腸癌診療指南[9]推薦，在檢測出患者M(jìn)SI高后應(yīng)再檢測其生殖系DNA基因以判斷是否為Lynch綜合征相關(guān)的結(jié)直腸癌。

根據(jù)PCR法檢測結(jié)果，結(jié)直腸癌可分為3類：

1）如≥30%的重復(fù)位點(diǎn)顯示MSI，則為MSI高的結(jié)直腸癌；

2）如<30%的重復(fù)位點(diǎn)顯示MSI，則為MSI低的結(jié)直腸癌；

3）如沒有重復(fù)位點(diǎn)顯示MSI，則為微衛(wèi)星穩(wěn)定型（microsatellite stable， MSS）的結(jié)直腸癌。

1.2 免疫組織化學(xué)（immunohistochemistry， IHC）法檢測步驟

IHC法被廣泛用于鑒定一個(gè)或多個(gè)錯(cuò)配修復(fù)蛋白（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）的缺失。這些錯(cuò)配修復(fù)蛋白通常在正常組織中表達(dá)，并在切片上顯示核染色陽性。缺乏特異性染色說明一個(gè)或多個(gè)錯(cuò)配修復(fù)蛋白基因的潛在失活。對錯(cuò)配修復(fù)蛋白缺失的結(jié)直腸癌可統(tǒng)稱為錯(cuò)配修復(fù)缺陷的結(jié)直腸癌，臨床意義上等同于MSI高的結(jié)直腸癌，而錯(cuò)配修復(fù)蛋白表達(dá)完整的結(jié)直腸癌則為MSS或MSI低的結(jié)直腸癌[6，10-11]。IHC法檢測步驟如下：

1）使用IHC法檢測MLH1、MSH2、MSH6和PMS2。

2）如MSH2、MSH6或PMS2的檢測結(jié)果異常，則通過生殖系DNA基因檢測證實(shí)為Lynch綜合征相關(guān)的結(jié)直腸癌。

3）如MLH1的檢測結(jié)果異常，繼續(xù)進(jìn)行BRAF V600E突變和MLH1啟動(dòng)子CpG島超甲基化檢測，以區(qū)分散發(fā)性結(jié)直腸癌和Lynch綜合征相關(guān)的結(jié)直腸癌。

4）如BRAF V600E突變或MLH1啟動(dòng)子CpG島超甲基化檢測結(jié)果為陽性，診斷為散發(fā)性結(jié)直腸癌。

5）如BRAF V600E突變和MLH1啟動(dòng)子CpG島超甲基化檢測結(jié)果均為陰性，再通過生殖系DNA基因檢測證實(shí)為Lynch綜合征相關(guān)的結(jié)直腸癌。

最常見的IHC法檢測結(jié)果是MSH2和MSH6染色正常，而MLH1和PMS2同時(shí)缺失，表明患者可能是Lynch綜合征相關(guān)的結(jié)直腸癌或錯(cuò)配修復(fù)蛋白缺失的散發(fā)性結(jié)直腸癌，需進(jìn)一步檢測BRAF V600E突變和MLH1啟動(dòng)子CpG島超甲基化來予以區(qū)分[6，10]。其他錯(cuò)配修復(fù)蛋白缺失，如MSH2、MSH6同時(shí)缺失或MSH6、PMS2的孤立缺失，極有可能是因基因生殖系突變導(dǎo)致的Lynch綜合征，可對患者的血白細(xì)胞DNA或正常組織進(jìn)行生殖系突變分析來予以明確。

1.3 PCR法和IHC法檢測的一致性

MSI的PCR法和IHC法檢測均具有高敏感性和特異性。PCR法檢測MLH1/MSH2的敏感性為89%，檢測MSH6的敏感性為77%。PCR法和IHC法檢測的一致性>92%[12]。IHC法檢測的敏感性為77% ～ 83%[13-14]。為提高檢出率，臨床上還常協(xié)同使用PCR法和IHC法檢測，以發(fā)現(xiàn)可能被單一方法檢測漏掉的錯(cuò)配修復(fù)缺陷的結(jié)直腸癌[15]。IHC法檢測因具有操作簡單和成本低等優(yōu)點(diǎn)，且其結(jié)果有助于識別特定蛋白缺失、指導(dǎo)對特定基因的生殖系DNA檢測，所以臨床上常用作對結(jié)直腸癌患者進(jìn)行初篩的手段。

2 MSI/錯(cuò)配修復(fù)狀態(tài)檢測的診斷作用

2.1 錯(cuò)配修復(fù)缺陷和Lynch綜合征

Lynch綜合征是一種常染色體顯性疾病，由生殖細(xì)胞中錯(cuò)配修復(fù)蛋白基因（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）突變引起[16-18]。MSI高或IHC法檢測發(fā)現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)錯(cuò)配修復(fù)蛋白缺失均提示存在錯(cuò)配修復(fù)缺陷。約90%的Lynch綜合征可歸因于MLH1或MSH2突變[19-20]。MSH6突變導(dǎo)致Lynch綜合征的很少，而單一PMS2缺失導(dǎo)致Lynch綜合征的非常罕見[21]。

由Lynch綜合征引發(fā)的結(jié)直腸癌占全部結(jié)直腸癌的2% ～ 4%，診出年齡為44 ～ 61歲，早于散發(fā)性結(jié)直腸癌的69歲[22]。近70%的Lynch綜合征相關(guān)的結(jié)腸癌發(fā)生于近端結(jié)腸[16]。從組織學(xué)看，Lynch綜合征相關(guān)的結(jié)直腸癌常常是低分化的印戒細(xì)胞癌[10，17]。Lynch綜合征患者的終生結(jié)直腸癌罹患風(fēng)險(xiǎn)在30% ～ 70%間，而普通人群的此風(fēng)險(xiǎn)為5.5%[17，22]。

此外，Lynch綜合征患者罹患其他癌癥的風(fēng)險(xiǎn)也很高，包括子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、小腸癌、胃癌、膀胱癌、腦癌、腎癌、膽道癌和膽囊癌等，其中女性70歲前子宮內(nèi)膜癌的累積罹患風(fēng)險(xiǎn)為32% ～ 42%[23-25]。攜帶錯(cuò)配修復(fù)缺陷基因的家庭成員罹患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)亦提高。因此，Lynch綜合征診斷具有重要的臨床意義。

2.2 MSI和散發(fā)性結(jié)直腸癌

MSI高的結(jié)直腸癌也可由MLH1啟動(dòng)子CpG島的超甲基化引起，通常與BRAF c.1799T>A（p. V600E）突變有關(guān)[26-28]。約12%的散發(fā)性結(jié)直腸癌為MSI高的結(jié)直腸癌，IHC法檢測常可發(fā)現(xiàn)同時(shí)存在MLH1和PMS2缺失，多由MLH1啟動(dòng)子CpG島超甲基化所引起。這種體細(xì)胞突變會(huì)阻礙MLH1 mRNA的生成，導(dǎo)致MLH1缺失[29-30]。BRAF V600E突變僅見于MSI高的散發(fā)性結(jié)直腸癌中，在生殖系突變的腫瘤中未發(fā)現(xiàn)[31]。endprint

如果IHC法檢測顯示MLH1/PMS2缺失，就應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行BRAF V600E突變或MLH1啟動(dòng)子CpG島超甲基化檢測以排除散發(fā)性結(jié)直腸癌。如BRAF V600E突變或MLH1啟動(dòng)子CpG島超甲基化檢測結(jié)果均為陰性，則應(yīng)排除散發(fā)性結(jié)直腸癌可能，并繼續(xù)進(jìn)行生殖系突變分析。

2.3 MSI狀態(tài)用于結(jié)直腸癌患者預(yù)后判斷

與MSS的結(jié)直腸癌相比，MSI高的結(jié)直腸癌（包括散發(fā)性和Lynch綜合征相關(guān)的結(jié)直腸癌）患者的臨床表現(xiàn)較差，但預(yù)后更好[32-33]。Popat等[34]進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析納入了32項(xiàng)研究，共計(jì)包括7 642例Ⅰ～ Ⅳ期的結(jié)直腸癌患者，其中1 277例為MSI高的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MSI高的結(jié)直腸癌患者的預(yù)后顯著優(yōu)于MSS的結(jié)直腸癌患者：MSI高的患者的總生存風(fēng)險(xiǎn)比為0.65（95%置信區(qū)間為0.59 ～ 0.71）。另一項(xiàng)納入了2 940例根治性切除術(shù)后結(jié)直腸癌患者的臨床試驗(yàn)也顯示，MSI高的患者的預(yù)后較好，而MSI低和MSS患者的腹外復(fù)發(fā)更趨頻繁[35]。然而，MacQuarrie等[36]指出，MSI高和MSS的Ⅲ期結(jié)直腸癌患者的所有淋巴結(jié)數(shù)和陰性淋巴結(jié)數(shù)均無差異。一項(xiàng)納入了1 250例結(jié)直腸癌患者的單中心研究發(fā)現(xiàn)，MSI高的結(jié)直腸癌患者的淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較低，Ⅰ/Ⅱ期結(jié)直腸癌患者的無病生存期較長。但MSI高的Ⅲ期結(jié)直腸癌患者的預(yù)后較差，腫瘤侵襲性更強(qiáng)，特別是淋巴血管和會(huì)陰的侵襲率更高[37]。

Venderbosch等[38]進(jìn)行的研究揭示了MSI狀態(tài)與晚期結(jié)直腸癌患者總生存期之間的關(guān)聯(lián)。他們對一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的4項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)進(jìn)行合并分析，發(fā)現(xiàn)錯(cuò)配修復(fù)缺陷患者的BRAF突變率遠(yuǎn)高于錯(cuò)配修復(fù)功能正常的患者（分別為34.6%和6.8%， P<0.001），且錯(cuò)配修復(fù)缺陷患者的無進(jìn)展生存期（風(fēng)險(xiǎn)比為1.33， 95%置信區(qū)間為1.12 ～ 1.57）和總生存期（風(fēng)險(xiǎn)比為1.35， 95%置信區(qū)間為1.13 ～ 1.61）均顯著降低。

上述研究結(jié)果提示，MSI高的Ⅰ/Ⅱ期結(jié)直腸癌患者的預(yù)后較好，但隨著疾病進(jìn)展，這種趨勢將逐漸消失，甚至最后MSI高可能成為患者預(yù)后的負(fù)向預(yù)測因子。

2.4 MSI狀態(tài)用于結(jié)直腸癌治療效果預(yù)測

2.4.1 MSI狀態(tài)與化療

氟尿嘧啶常用于Ⅱ期結(jié)直腸癌患者的化療。Guastadisegni等[39]就MSI狀態(tài)對結(jié)直腸癌患者接受氟尿嘧啶化療的臨床意義進(jìn)行了薈萃分析，共納入31項(xiàng)研究、合計(jì)包括12 782例患者。結(jié)果證實(shí)，無論腫瘤T分期如何，患者的MSI狀態(tài)均與其無病生存期（比值比為0.58， 95%置信區(qū)間為0.47 ～ 0.72； P<0.000 1）和總生存期（比值比為0.6， 95%置信區(qū)間為0.53 ～ 0.69； P<0.000 1）相關(guān)。氟尿嘧啶輔助化療的長期生存數(shù)據(jù)來源于其中7項(xiàng)研究，并對MSI高和MSS的患者進(jìn)行了分層。分析結(jié)果顯示，MSS患者可自氟尿嘧啶輔助化療中獲益，而MSI高的患者的生存結(jié)局尚未顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，有研究發(fā)現(xiàn)氟尿嘧啶用于MSI高的Ⅱ期結(jié)直腸癌患者的輔助化療無益，提示可能與患者的錯(cuò)配修復(fù)缺陷相關(guān)[40-41]。由于預(yù)后良好且氟尿嘧啶輔助化療療效欠佳，許多研究者認(rèn)為不應(yīng)再對MSI高的Ⅱ期結(jié)直腸癌患者進(jìn)行輔助化療[42-44]。不過，對手術(shù)后Ⅲ期結(jié)直腸癌患者，不論他們的MSI狀態(tài)如何，接受由氟尿嘧啶、亞葉酸和奧沙利鉑組成的標(biāo)準(zhǔn)輔助化療方案治療均有益[45-46]。

Des Guetz等[47]進(jìn)行的薈萃分析評估了MSI狀態(tài)對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者化療療效的潛在預(yù)測意義。該分析共包括6項(xiàng)研究的964例接受氟尿嘧啶單藥或卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑和/或伊立替康化療的患者，根據(jù)《實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（1.1版）》評價(jià)患者的緩解率，結(jié)果顯示MSS和MSI高的患者的療效沒有顯著差異（風(fēng)險(xiǎn)比為0.82， 95%置信區(qū)間為0.65 ～ 1.03； P=0.09）。

2.4.2 MSI狀態(tài)與免疫治療

最近的研究表明，MSI高的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌對免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的響應(yīng)良好[48-50]。MSI高的腫瘤含有的豐富的新抗原可誘發(fā)免疫反應(yīng)。同時(shí)，由于MSI高的腫瘤自身的不穩(wěn)定性和超突變性，檢查點(diǎn)蛋白常常在此類腫瘤中高表達(dá)，包括程序性死亡受體-1（programmed cell death protein-1， PD-1）和程序性死亡受體配體-1（programmed cell death-ligand 1， PD-L1），會(huì)干擾機(jī)體自身T細(xì)胞的抗腫瘤作用[51]。通過對PD-1/PD-L1的靶向抑制，檢查點(diǎn)抑制劑可再次活化T細(xì)胞，促使機(jī)體免疫系統(tǒng)攻擊和殺滅腫瘤細(xì)胞[48-49]。

Le等[48]對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者等進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，以評估派姆單抗（pembrolizumab）的臨床療效。結(jié)果顯示，MSI高的結(jié)直腸癌患者和其他MSI高的腫瘤（如子宮內(nèi)膜癌、胃癌和小腸癌等）患者經(jīng)接受派姆單抗治療，免疫相關(guān)的客觀反應(yīng)率分別為40%和71%，20周無進(jìn)展生存率分別為78%和67%。然而，MSS的結(jié)直腸癌患者的響應(yīng)率較低，20周無進(jìn)展生存率僅為11%。

最近，另一種抗PD-1單克隆抗體納武單抗（nivolumab）治療MSI高的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的“Checkmate-142”試驗(yàn)數(shù)據(jù)也在歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)學(xué)會(huì)年會(huì)上予以公開。納武單抗單藥治療組共包括74例患者，客觀緩解率為31.1%，中位無進(jìn)展生存期為9.6個(gè)月，12個(gè)月無進(jìn)展生存率為48.4%，中位總生存期尚未達(dá)到，12個(gè)月生存率為73.8%；納武單抗聯(lián)合依匹單抗（ipilimumab）治療組的客觀緩解率為55%，疾病控制率（>12周）為79%，中位緩解持續(xù)時(shí)間尚未達(dá)到，9個(gè)月生存率為88%。免疫治療對MSI高的結(jié)直腸癌的療效和耐受性均良好。endprint

上述研究結(jié)果提示，MSI狀態(tài)對結(jié)直腸癌治療方案的選擇有重要意義。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的毒性較化療藥物小，對體力狀態(tài)較差的晚期患者有顯著療效。免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療理論上亦可能使早期結(jié)直腸癌患者受益，而此正是今后需予澄清的一個(gè)重要臨床問題。

3 結(jié)語

對MSI高的結(jié)直腸癌的篩查在臨床上具有重要意義，不僅可預(yù)測患者的預(yù)后，而且可指導(dǎo)患者的治療。最近發(fā)表的免疫治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床試驗(yàn)還表明，MSI狀態(tài)可能是選擇個(gè)體化治療方案的關(guān)鍵指標(biāo)。因此，應(yīng)對新診出的結(jié)直腸癌患者進(jìn)行MSI狀態(tài)檢測。值得注意的是，除結(jié)直腸癌外，其他癌癥如子宮內(nèi)膜癌、胃癌和小腸癌等也可能表現(xiàn)為MSI高的腫瘤，MSI狀態(tài)有望成為多種癌癥患者的重要預(yù)后預(yù)測標(biāo)志物[52-54]。

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