沈雙玉 袁開芬 楊 軍 張婷玉

據(jù)報(bào)告肺癌已經(jīng)成為世界范圍內(nèi)發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤，且呈上升趨勢(shì)[1]。從臨床治療角度出發(fā)，結(jié)合生物學(xué)特性可將肺癌分為兩大類：小細(xì)胞肺癌(SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。大多數(shù)非小細(xì)胞肺癌缺乏神經(jīng)內(nèi)分泌特性，組織學(xué)上包括腺癌(AD，40%),鱗癌(SQC，30%)、大細(xì)胞癌(10%)等其他類型，對(duì)放療和化療的敏感性明顯低于小細(xì)胞肺癌。NSCLC發(fā)現(xiàn)率低，一般Ⅰ期～Ⅲa期可以通過手術(shù)或輔助放化療達(dá)到臨床治愈，SCLC具有神經(jīng)內(nèi)分泌特性，惡性程度高，生長(zhǎng)快，較早出現(xiàn)淋巴轉(zhuǎn)移和血行播撒，對(duì)化療和放療敏感。肺癌的“狡猾”在于它經(jīng)常發(fā)展到晚期才表現(xiàn)出臨床癥狀，往往由于其他疾病需要就診時(shí)被發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致70%～80%的肺癌患者就診時(shí)已是中、晚期，失去了治愈機(jī)會(huì)，五年生存率很低，因此肺癌的早期診斷至關(guān)重要，尋找能用于肺癌早期診斷的分子標(biāo)志物具有重要意義。腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)具有無創(chuàng)、簡(jiǎn)便、快捷、可重復(fù)性強(qiáng)等明顯的優(yōu)點(diǎn)，它在腫瘤的早期診斷、病理分型、療效評(píng)估及預(yù)后檢測(cè)中發(fā)揮著重要作用，是科研及臨床研究的熱點(diǎn)之一。血清中神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、胃泌素釋放肽前體(ProGRP)、細(xì)胞角蛋白19片段(Cyfra21-1)、鱗狀細(xì)胞癌抗原(SCC-Ag)、癌胚抗原(CEA)水平與肺癌的進(jìn)展、分期及診斷密切相關(guān)。本文就5種肺癌相關(guān)的血清腫瘤標(biāo)志物在肺癌診斷中的臨床價(jià)值進(jìn)行綜述。

1.神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)

NSE是在1965年被學(xué)者M(jìn)oore在顱腦組織中首次發(fā)現(xiàn)的，NSE具有烯醇化酶活性，可催化a-磷酸甘油裂解生成磷酸烯醇式丙酮酸，參與糖有氧氧化及無氧酵解過程為機(jī)體提供能量[2]。NSE是一種神經(jīng)元及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞特有的酸性蛋白，是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的特異性標(biāo)志物，SCLC占肺癌比例約為15%～20%，是一種神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，在70%SCLC病例中發(fā)現(xiàn)NSE升高[3]。NSE可以在SCLC患者血清中高度表達(dá)，因腫瘤進(jìn)展時(shí)期不同表達(dá)水平相距甚遠(yuǎn)，緩解期NSE的表達(dá)(4%～20%)低于加重期(70%～90%)，可用于監(jiān)測(cè)病情[4，5]。李岸鳳等[6]在NSE和Pro-GRP與SCLC病理分期的相關(guān)性研究中顯示不同類型SCLC其NSE及Pro-GRP的血清表達(dá)水平有顯著差異(P<0.05)，ED-SCLC組NSE及Pro-GRP水平明顯高于肺部良性疾病組及LD-SCLC組(P<0.05)，LD-SCLC組低于其他兩組(P<0.05)。該研究還表明不同SCLC的病理分期NSE和Pro-GRP的表達(dá)水平存在顯著差異(P<0.05)，呈正相關(guān)，Ⅳ期>Ⅲ期>Ⅱ期>Ⅰ期，即分期越高，兩者表達(dá)水平越高。Petrovic等[7]研究中表明當(dāng)血清NSE閾值為19.0ng/ml時(shí)，診斷SCLC的靈敏度為80.0%，特異度為95.0%，而在NSCLC中升高不明顯，可見NSE對(duì)SCLC具有高特異度及敏感度，在SCLC的臨床分期和診斷中有重要的鑒別價(jià)值。同時(shí)，其在研究中指出治療前后NSE水平變化可以監(jiān)測(cè)療效及評(píng)估復(fù)發(fā)。Fishbach等[8]連續(xù)觀測(cè)了16例SCLC患者從發(fā)現(xiàn)癌腫到治療再到復(fù)發(fā)全過程的血清NSE水平，結(jié)果表明NSE在治療后患者NSE水平出現(xiàn)一過性升高；治療有效患者會(huì)出現(xiàn)部分緩解或完全緩解，NSE會(huì)很快降至正常水平，繼續(xù)治療也不會(huì)升高，但一旦出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移則大部分患者NSE水平會(huì)升高；如果治療效果不佳，則患者NSE水平居高不下，直至治療失敗、患者死亡。

除此之外，NSE在臨床上還常用于評(píng)價(jià)顱腦損傷的嚴(yán)重程度、判斷疾病預(yù)后[9]。有研究表明，輕微溶血即可引起NSE的顯著升高，血清NSE隨溶血程度呈遞增趨勢(shì)，標(biāo)本檢測(cè)時(shí)會(huì)引起假陽性結(jié)果，導(dǎo)致誤診[6]。

2.胃泌素釋放肽前體(Pro-GRP)

Pro-GRP是近年來研究較多、具有應(yīng)用前景的腫瘤標(biāo)志物，多項(xiàng)研究證明，其在鑒別SCLC與其他肺部疾病方面具有較高的敏感性及特異性[10]。Pro-GRP是胃泌素釋放肽(GRP)的前體，正常情況下GRP分布于腦、胃的神經(jīng)纖維及胎兒肺的神經(jīng)內(nèi)分泌組織中[11]，SCLC的腫瘤組織能儲(chǔ)存和釋放GRP，血清中GRP半衰期約為2分鐘，檢測(cè)困難，而Pro-GRP半衰期更長(zhǎng)，更為穩(wěn)定，在某種程度上可應(yīng)用Pro-GRP代替GRP來輔助診斷SCLC[12]。Pro-GRP在肺良性疾病、NSCLC及其他腫瘤中分泌極少，且其釋放不依賴于腫瘤分期，在腫瘤特異性和器官特異性方面較NSE更具優(yōu)勢(shì)，因此Pro-GRP檢測(cè)對(duì)于SCLC的診斷和鑒別診斷具有明顯優(yōu)勢(shì)[13]。有Mate分析顯示Pro-GRP診斷SCLC的敏感性及特異性為71.6%及92.1%[14]。王紀(jì)文等[15]通過對(duì)2536例SCLC患者Pro-GRP和NSE的診斷價(jià)值進(jìn)行Meta分析得出，Pro-GRP及NSE鑒別SCLC及非SCLC的肺部腫物的平均敏感度、特異度分別為(70%，93%)和(61%，90%)，說明在鑒別SCLC與NSCLC時(shí)Pro-GRP的敏感性及特異性均優(yōu)于NSE；并提出兩者均與SCLC有明顯的相關(guān)性，且Pro-GRP與SCLC的相關(guān)性更高。Pro-GRP及NSE診斷SCLC的PLR(陽性似然比)分別為11.57和5.67，提示血清中Pro-GRP水平較高時(shí)可以輔助臨床醫(yī)生做出判斷，Pro-GRP的檢測(cè)更具有臨床價(jià)值。Niho等[16]發(fā)現(xiàn)對(duì)化療有效者67%血清Pro-GRP水平較前明顯下降，而當(dāng)腫瘤復(fù)發(fā)、進(jìn)展時(shí)又會(huì)升高。有研究表明腎功能不全的患者血清Pro-GRP水平也會(huì)明顯升高[17]，因此在應(yīng)用Pro-GRP輔助診斷SCLC時(shí)，要排外腎功能受損的干擾，降低Pro-GRP的假陽性率。Pro-GRP作為近年來新型腫瘤標(biāo)志物仍需進(jìn)一步探究其臨床價(jià)值。

3.細(xì)胞角蛋白19片段(Cyfra21-1)

Cyfra21-1是細(xì)胞角蛋白19(CYK-19)的可溶性片段，CYK-19存在于正常組織的層狀或鱗狀上皮中，發(fā)生肺癌等惡性腫瘤時(shí)，蛋白酶激活加速細(xì)胞降解，大量角蛋白片段釋放入血，角蛋白可溶性片段與兩種抗體KS19.1和BM19.21結(jié)合，故稱之為Cyfra21-1[18]。大量研究證實(shí)Cyfra21-1也可以作為一種肺癌腫瘤標(biāo)志物應(yīng)用于臨床。肺部良性病變患者及健康人群中血清Cyfra21-1水平不會(huì)升高，而肺癌的患者明顯升高，尤其是在NSCLC中，以3.3ng/ml為界，Cyfra21-1對(duì)肺癌的特異性86.38%，靈敏度52.04%，在肺鱗癌和肺腺癌的靈敏度分別為71.48%與55.59%,而在小細(xì)胞肺癌中只有17.61%[19]。在Koga等[20]研究中，Cyfra21-1血清水平、敏感性與NSCLC病情進(jìn)展及疾病分期有關(guān)，對(duì)不同分期的肺鱗癌敏感性依次是Ⅰ期<Ⅱ期<Ⅲ期<Ⅳ期，腫瘤分期越晚，濃度升高越顯著，敏感性越強(qiáng)。作為肺癌的標(biāo)志物，Cyfra21-1(57.7%)的敏感性要高于SCC(22.6%)和CEA(45.3%)；同作為鱗癌的標(biāo)志物，SCC-Ag的敏感性為47.1%，顯著低于Cyfra21-1。多項(xiàng)研究證明，Cyfra21-1是肺鱗癌較好的檢測(cè)標(biāo)志物。血清Cyfra21-1升高可能是一種有用的非侵入性標(biāo)志，用于識(shí)別來自于NSCLC的早期死亡風(fēng)險(xiǎn)[21]。在經(jīng)手術(shù)治療的NSCLC患者中，術(shù)前外周血CYFRA21-1水平升高(≥3.3ng/ml)與術(shù)后預(yù)后不良顯著相關(guān)，術(shù)后應(yīng)嚴(yán)格隨訪，并給予及時(shí)、規(guī)范的放化療，以期獲得更長(zhǎng)的術(shù)后生存期[22]。

4.鱗狀細(xì)胞癌抗原(SCC-Ag)

SCC-Ag最早是從子宮頸鱗狀上皮分離出來的鱗狀上皮相關(guān)抗原TA-4的亞單位，與人體各種鱗狀細(xì)胞癌有密切的相關(guān)性，SCC-Ag作為肺癌的腫瘤標(biāo)志物很早已被應(yīng)用于臨床工作，其對(duì)肺鱗癌的敏感性為49%，特異性為91.07%[23]，在涉及皮膚性疾病及呼吸道炎癥時(shí)其血清濃度也會(huì)升高，但一般不會(huì)超過2.0μg/L。SCC-Ag敏感性較其他血清腫瘤標(biāo)志物(CEA與Cyfra21-1)低，但對(duì)肺鱗癌的特異性很高，血清SCC-Ag水平>2.0μg/L發(fā)生NSCLC的可能為95%，發(fā)生肺鱗癌的可能為80%[24]。聶代靜[25]在其文章中表明SCC-Ag與肺鱗癌的病理分期相關(guān)，疾病早期SCC-Ag水平較低，進(jìn)展期會(huì)升高，不利于疾病的篩查，可用于腫瘤進(jìn)展情況的監(jiān)測(cè)。其特異度較高，對(duì)肺癌的組織分型鑒別診斷有一定的優(yōu)勢(shì)。

5.癌胚抗原(CEA)

CEA是一種廣譜標(biāo)志物，是最早發(fā)現(xiàn)能用于肺癌診斷的輔助指標(biāo)之一，CEA最早發(fā)現(xiàn)于胎兒結(jié)腸癌及胎兒體內(nèi)，正常情況下，血清中不表達(dá)或含量極少，當(dāng)發(fā)生消化道腫瘤、乳腺癌、肺癌等疾病時(shí)，CEA血清水平明顯上升。Molina等[26]在對(duì)472例NSCLC患者、175例SCLC患者、310例肺部良性疾病患者、205例肺腺癌患者、182例肺鱗癌患者的血清CEA水平研究中發(fā)現(xiàn)CEA在NSCLC患者陽性率為54.2%，較SCLC患者(48%)及肺部良性疾病患者(5.2%)明顯增高，且在肺腺癌患者中水平較高(較肺鱗癌患者),同時(shí)在Ⅰ期～Ⅲ期患者平均濃度為6.4ng/ml，Ⅳ期患者平均濃度為19.5ng/ml,提示CEA與肺腺癌的病理分期有關(guān)，隨著病情加重CEA的血清含量呈上升趨勢(shì)。Sheu等[27]研究表明CEA單獨(dú)診斷NSCLC的敏感性為52.2%，特異性為96%，聯(lián)合細(xì)胞角蛋白-19(CK-19)可以提高CEA診斷的敏感性(上升至85.5%)。CEA在血清中的濃度還受性別、年齡、吸煙的影響，單一檢測(cè)對(duì)肺癌的輔助診斷敏感度不高。CEA血清濃度檢測(cè)聯(lián)合CT檢查可以用于肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的輔助診斷[28]，5～10μg/L提示N1，>30μg/L提示N2。血清腫瘤標(biāo)志物的濃度結(jié)合CT檢查能更準(zhǔn)確的評(píng)估腫瘤生物學(xué)行為。

6.總結(jié)與展望

本文僅對(duì)五種肺癌相關(guān)腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行了闡述，盡管臨床及科研已發(fā)現(xiàn)多種標(biāo)志物，但目前尚未有一種標(biāo)志物能單獨(dú)用于臨床疾病診斷，這些腫瘤標(biāo)志物在其診斷的特異度和靈敏度上有一定的局限性，需結(jié)合影像學(xué)、痰細(xì)胞學(xué)、組織病理學(xué)等才能進(jìn)一步明確診斷。研究顯示多項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)可以提高診斷的靈敏度及特異度。有文獻(xiàn)報(bào)道以上五種腫瘤標(biāo)志物及CA125與肺癌的組織學(xué)類型有關(guān)，可以探索六種標(biāo)志物與肺癌組織學(xué)診斷中的價(jià)值[29]。循環(huán)腫瘤DNA、微小RNA、循環(huán)腫瘤細(xì)胞等新型腫瘤標(biāo)志物不斷涌現(xiàn)，對(duì)早期肺癌診斷有一定幫助，發(fā)掘能更好的服務(wù)于臨床的標(biāo)志物仍是目前醫(yī)學(xué)界學(xué)者艱巨的任務(wù)[30]。