王金芳，陳紅燕，李越秀，葉娜，馮麗，王詩男，張玉梅

1.首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學中心血管神經(jīng)病學科，國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學研究中心，北京腦重大疾病研究院腦卒中研究所，腦血管病轉化醫(yī)學北京市重點實驗室，北京市100050；2.長江航運總醫(yī)院，武漢腦科醫(yī)院神經(jīng)內科，湖北武漢市430015；3.首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院影像科，北京市100050

隨著人口老齡化進程加快，老年人認知功能障礙越來越受到人們關注[1]。認知功能障礙嚴重影響患者的生活質量，給患者家庭及社會帶來沉重負擔。

正常老化和神經(jīng)退行性變均可引起腦結構和功能異常，而腦結構和功能的異常均可引起認知功能下降。輕中度年齡相關的腦萎縮、血管周圍間隙擴大、點狀或小片狀腦白質高信號、基底節(jié)區(qū)鐵沉積是常見的年齡相關腦磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)表現(xiàn)[2]，這些改變與患者的注意、記憶和執(zhí)行功能障礙相關，但多在疾病晚期才表現(xiàn)出來。

盡管腦脊液β-淀粉樣蛋白(beta amyloid,Aβ)的水平在認知癥狀出現(xiàn)前25年即開始下降[3]，但早期淀粉樣蛋白的監(jiān)測和結構影像改變之間差距太大[4]。早期發(fā)現(xiàn)認知功能障礙對癡呆的防治有重要價值[5]。靜息態(tài)功能磁共振(resting-state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI)作為一種新興的影像學技術[6]，可監(jiān)測內在網(wǎng)絡連接變化，或可作為識別早期認知功能障礙的技術手段。對阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)腦功能研究發(fā)現(xiàn)，功能連接網(wǎng)絡的改變與臨床病理表現(xiàn)相關[7]。本文綜述正常老年人及老年認知功能障礙患者的rs-fMRI網(wǎng)絡連接的異同，進一步明確fMRI在認知障礙疾病中的應用價值。

1 rs-fMRI與認知功能障礙的腦網(wǎng)絡研究

1.1 rs-fMRI

fMRI可通過測定磁共振信號變化，反映腦組織血氧飽和度及血流量變化?；谘跛揭蕾噁MRI(blood oxygen level-dependent fMRI,BOLD-fMRI)是目前應用最廣的方法。rs-fMRI屬BOLD-fMRI技術，主要反映特定腦區(qū)脫氧血紅蛋白濃度變化。靜息態(tài)是指被試處于清醒、閉眼的休息狀態(tài)，在不接受認知任務、不進行思維活動狀態(tài)下進行腦MRI掃描。rs-fMRI作為一種新興影像學，與任務態(tài)fMRI相比具有很多優(yōu)勢，更易采集癡呆患者的信號，也可用于研究正常老年人諸如注意、信息加工和工作記憶改變的神經(jīng)基礎。

1.2 認知功能障礙的腦網(wǎng)絡研究

認知功能主要涉及記憶、注意、語言、執(zhí)行、推理等多種領域，是人類高級神經(jīng)活動中最重要的部分。認知障礙指上述領域中一項或多項功能受損，不同程度影響患者的社會功能和生活質量，嚴重時甚至導致死亡。認知功能障礙包括輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI)和癡呆兩類。由于生物學標記的錯綜復雜及結構影像的滯后，基于rs-fMRI的腦網(wǎng)絡研究成為認知功能障礙疾病研究的突破點，其中研究最多的有默認網(wǎng)絡、凸顯網(wǎng)絡、中央執(zhí)行網(wǎng)絡、背側注意網(wǎng)絡等。

許多基于任務的fMRI研究一致發(fā)現(xiàn)，人類大腦存在在休息狀態(tài)下激活而在任務狀態(tài)下無激活的特定腦區(qū)[8]，主要包括內側前額葉皮層(medical prefrontal cortex,mPFC)、后扣帶皮層(postrior cingulate cortex,PCC)、楔前葉、前扣帶皮層(anterior cingulate cortex,ACC)、頂葉皮層，少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)海馬體也存在失活。這些具有自發(fā)激活性、時間同步性和內在功能連接的特定腦區(qū)被合稱為默認網(wǎng)絡[9-10]?；谡J知任務的fMRI研究發(fā)現(xiàn)，在遺忘型輕度認知障礙(amnestic mild cognitive impairment,aMCI)患者，默認網(wǎng)絡在執(zhí)行認知任務時活性降低，靜息狀態(tài)下更加活躍[9]，故有專家將其定義為一種與認知相關的基礎活動[11]，與靜息狀態(tài)下認知功能的維持和變化密切相關。

除了默認網(wǎng)絡，其他穩(wěn)定的腦連接網(wǎng)絡，如凸顯網(wǎng)絡和中央執(zhí)行網(wǎng)絡，均對認知加工有重要作用[12]。中央執(zhí)行網(wǎng)絡包括背外側前額葉皮質(dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)和后頂葉皮質(posterior parietal cortex,PPC)[13]，集中于外部注意依賴性的刺激任務，維持積極性，參與工作記憶信息的處理、目標導向行為的判斷和決定等多個高級認知任務，并在適應性認知控制中扮演重要角色[14-16]。默認網(wǎng)絡在靜息狀態(tài)下較為活躍，但在進行外來認知任務時活動受抑制；此時中央執(zhí)行網(wǎng)絡激活，因而健康人默認網(wǎng)絡與中心執(zhí)行網(wǎng)絡的功能活動呈負相關[17]。這種負相關反映兩種不同信息處理模式間的轉變：默認網(wǎng)絡著重于內在無目標思維，而中央執(zhí)行網(wǎng)絡則集中于外部注意依賴性刺激任務。

凸顯網(wǎng)絡由中間的前扣帶皮質(anterior cingulate cortex,ACC)和左右的前島葉(anterior insular,AI)構成三角結構，與中央執(zhí)行網(wǎng)絡同為任務正激活網(wǎng)絡(task-positive network)，參與大腦自下而上的信息處理過程，對周圍環(huán)境的刺激進行評估，尋找到最感興趣、最有意思、最有用的刺激，從而完成定向，采取相應的行為進行響應[18-19]。右側前島葉是凸顯網(wǎng)絡的一個重要節(jié)點，調節(jié)著認知任務信息加工過程中默認網(wǎng)絡與中央執(zhí)行網(wǎng)絡之間的交互競爭[20-21]。一旦檢測到顯著的刺激，前島葉即啟動適合的短暫控制信號，激活中央執(zhí)行網(wǎng)絡并分離默認網(wǎng)絡，參與注意、工作記憶和其他認知加工過程。這種開關機制有助于關注外在刺激，最終使得刺激凸顯出來[18]。研究發(fā)現(xiàn)，正常老年人認知功能下降與三大網(wǎng)絡之間的相互連接下降相關[22]。

2 正常老年人rs-fMRI腦網(wǎng)絡改變

rs-fMRI可用于研究正常老年人諸如注意、信息加工和工作記憶改變的神經(jīng)基礎。人們提出一些假說解釋非病理性衰老大腦與功能連接異常之間的關系，認為年齡老化相關的靜息態(tài)功能連接異常反映了結構連接減少，特別是白質的完整性、多巴胺環(huán)路異常和大腦中的淀粉樣蛋白沉積等[23]結構改變。但尚需基于結構像及功能像相結合的多模態(tài)影像學進一步明確。

2.1 默認網(wǎng)絡

目前正常老年人的rs-fMRI研究主要集中于默認網(wǎng)絡。許多研究發(fā)現(xiàn)，靜息狀態(tài)下默認網(wǎng)絡的激活是鞏固記憶的基礎[24]。與AD相關的淀粉樣物質最初即可顯著沉積在默認網(wǎng)絡的節(jié)點區(qū)[25]。無論是基于種子點選取法還是獨立成分分析法，rs-fMRI研究均發(fā)現(xiàn)正常老年人默認網(wǎng)絡的功能連接減少。

關于靜息態(tài)默認網(wǎng)絡的研究表明，老年人額葉下方、中間及眶部皮層，內側及外側顳葉皮層區(qū)靜息態(tài)活動較年輕人明顯[26]；隨著年齡的增長，默認網(wǎng)絡前部及后部的功能連接均減少[27]。Wu等[28]發(fā)現(xiàn)，年輕人較老年人有更完整的默認網(wǎng)絡成分。健康老年人執(zhí)行功能障礙和認知加工速度減慢，與默認網(wǎng)絡功能連接減少相關[29]。我們前期的研究也認為，年齡組成不同可能會造成默認網(wǎng)絡激活區(qū)域之間的差異[30]。圖論分析證實，老化過程存在某些關鍵節(jié)點區(qū)功能連接減少和節(jié)點效率減低[31]。隨著年齡增長，包括大小、組分、網(wǎng)絡拓撲結構等網(wǎng)絡模塊減少[32]，說明人腦靜息態(tài)默認網(wǎng)絡具有年齡相關性。

2.2 凸顯網(wǎng)絡和中央執(zhí)行網(wǎng)絡

年齡相關的rs-fMRI研究發(fā)現(xiàn)，功能連接的改變不僅發(fā)生在默認網(wǎng)絡，也存在于凸顯網(wǎng)絡和中央執(zhí)行網(wǎng)絡。但由于相關研究較少，這些區(qū)域年齡相關的rs-fMRI功能連接改變尚未完全闡明。

Onoda等[33]發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增長，凸顯網(wǎng)絡連接減少，某些網(wǎng)絡間連接(如凸顯網(wǎng)絡與聽覺網(wǎng)絡、默認網(wǎng)絡與視覺加工網(wǎng)絡等)亦減少。He等[22]發(fā)現(xiàn)，無論是否校正萎縮，隨著年齡增長，凸顯網(wǎng)絡右前島葉和中央執(zhí)行網(wǎng)絡之間的正向功能連接減少，右前島葉和默認網(wǎng)絡之間的負向功能連接亦減少。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，凸顯網(wǎng)絡的異常在正常老化階段就已出現(xiàn)[34]。

由于不同年齡段網(wǎng)絡連接的改變不同，提醒我們進行研究設計時，要進行年齡匹配以減少對研究結果造成的影響。

3 老年認知功能障礙患者rs-fMRI腦網(wǎng)絡改變

大多數(shù)基于種子點分析法和獨立成分分析法的研究發(fā)現(xiàn)，MCI患者的默認網(wǎng)絡和其他網(wǎng)絡連接減少。大多數(shù)rs-fMRI研究發(fā)現(xiàn)，AD患者默認網(wǎng)絡的廣泛區(qū)域，如額葉、頂葉、顳葉和枕葉的連接均減少[34]。圖論分析發(fā)現(xiàn)，認知障礙患者絕大多數(shù)節(jié)點均受影響。Supekar等[35]發(fā)現(xiàn)，MCI患者的腦功能網(wǎng)絡的“小世界”網(wǎng)絡屬性減低，表現(xiàn)為聚類系數(shù)顯著降低，表明其局部連接受損。AD患者聚類系數(shù)和模塊化降低；有認知障礙傾向的正常被試也存在同樣功能連接減少[35]。

3.1 默認網(wǎng)絡

在默認網(wǎng)絡功能異常方面，不同程度認知功能障礙患者表現(xiàn)出不同的模式。

Damoiseaux等[36]使用獨立成分分析發(fā)現(xiàn)，MCI患者默認網(wǎng)絡后部連接減少，前部及腹部連接增加。Qi等[37]發(fā)現(xiàn)，與正常老年人相比，MCI患者海馬區(qū)活性有減少的趨勢，雙側楔前葉、扣帶回后部、右頂下小葉、左梭狀回網(wǎng)絡信號減低，表明MCI患者存在腦網(wǎng)絡連接異常；左前額葉皮質、頂下小葉、顳中回區(qū)域腦網(wǎng)絡連接信號增強，表明患者存在代償連接機制。

使用基于種子點的分析發(fā)現(xiàn)[38]，MCI患者前額葉內側與后扣帶回之間的默認網(wǎng)絡連接增強，后扣帶回與海馬旁回和海馬前部之間的默認網(wǎng)絡連接亦增強。表明MCI患者默認網(wǎng)絡功能異常，可能與疾病早期即出現(xiàn)神經(jīng)元丟失有關。后扣帶回、海馬旁回及海馬前部功能連接增強，可能反映了適應性代償機制。

Tuladhar等[39]發(fā)現(xiàn)，卒中后認知功能障礙患者默認網(wǎng)絡左顳葉內側、后扣帶回和前額葉中間回內部連接減少；Wang等[40]也發(fā)現(xiàn)，卒中后認知功能障礙患者默認網(wǎng)絡后部連接減少。但有研究者發(fā)現(xiàn)卒中后認知功能障礙患者默認網(wǎng)絡存在左楔前葉及左扣帶回前部連接的增強[41-42]。馬思懿等[43]發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，血管性認知功能障礙患者默認網(wǎng)絡功能連接既有增高的區(qū)域，也有降低的區(qū)域。郭會映等[44]發(fā)現(xiàn)，非癡呆型血管性認知功能障礙患者默認網(wǎng)絡腦區(qū)也存在這種現(xiàn)象，激活腦區(qū)功能連接的增高可能是對卒中后認知功能障礙的一種代償機制，腦網(wǎng)絡功能連接異?？赡苁茄苄哉J知功能障礙重要的神經(jīng)機制。

利用圖論分析發(fā)現(xiàn)，MCI和癡呆患者腦網(wǎng)絡節(jié)點減少，默認網(wǎng)絡功能連接減少，這種現(xiàn)象同樣見于正電子發(fā)射斷層提示Aβ沉積的健康老年人[45]。Lim等[46]卻發(fā)現(xiàn)，匹茨堡化合物B(一種特異性結合腦內Aβ斑塊的放射性示蹤劑)陽性的認知功能正常老年人，與匹茨堡化合物B陰性的患者相比，默認網(wǎng)絡功能連接增強，凸顯網(wǎng)絡改變不明顯，而中央執(zhí)行網(wǎng)絡的功能連接減低。該研究使用“級聯(lián)”和“腦儲備”假說來解釋默認網(wǎng)絡功能連接的差異[47]。“級聯(lián)”假說認為，Aβ沉積由獨立事件啟動，但這些獨立事件可促進相關腦功能連接增強，從而加速Aβ沉積；由于Aβ沉積負荷過重，最終導致功能連接失常和代謝破壞。“腦儲備”假說則認為，腦高代謝和功能連接增強代表腦具有抵御Aβ沉積，維持認知功能正常的穩(wěn)定特性[48]。該研究為生物標記物與功能影像學的研究提供了新的思路，但尚需更多研究進一步明確。

3.2 凸顯網(wǎng)絡和中央執(zhí)行網(wǎng)絡

關于凸顯網(wǎng)絡和中央執(zhí)行網(wǎng)絡的結果尚有爭議。Sorg等[49]發(fā)現(xiàn)，MCI患者默認網(wǎng)絡和中央執(zhí)行網(wǎng)絡功能連接減少。Agosta等[50]發(fā)現(xiàn)，AD和MCI患者默認網(wǎng)絡功能連接減少，但AD患者中央執(zhí)行網(wǎng)絡功能連接增強。Balachandar等[5]發(fā)現(xiàn)，輕度AD患者默認網(wǎng)絡功能連接減低，而中央執(zhí)行網(wǎng)絡功能連接增強。Zhou等[51]發(fā)現(xiàn)，AD患者凸顯網(wǎng)絡連接增強。He等[22]發(fā)現(xiàn)，AD患者凸顯網(wǎng)絡結構與功能連接均受損。

認知障礙患者凸顯網(wǎng)絡和中央執(zhí)行網(wǎng)絡的連接特點需要進一步研究明確。

4 小結

腦連接改變是認知功能障礙較敏感的指標，fMRI因其無創(chuàng)，可作為該類疾病診斷的輔助技術。默認網(wǎng)絡、凸顯網(wǎng)絡及中央執(zhí)行網(wǎng)絡被認為是維持高級認知功能重要的功能連接，是神經(jīng)認知的核心。默認網(wǎng)絡得到廣泛研究，正常老化、MCI及癡呆患者的默認網(wǎng)絡連接均減少。但默認網(wǎng)絡功能連接的減少也可見于其他疾病，如帕金森綜合征、多發(fā)性硬化等，并非一種特異性指標。不同研究間既有一致性，也有相互矛盾的地方。造成結果不一致的原因可能與分析方法、入組人群的異質性等有關。由于癡呆的發(fā)病率逐年增加，血管性認知功能障礙也越來越多被關注。未來可針對某些特征性變化腦區(qū)進行多層次研究，明確認知障礙的腦網(wǎng)絡基礎。

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