郭金花 徐福東

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是指膝關(guān)節(jié)以關(guān)節(jié)軟骨退變和繼發(fā)骨質(zhì)增生為特征的疾病[1]，多見于老年人，以疼痛、腫脹、僵硬、功能受限為特點(diǎn)，嚴(yán)重時導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形，甚至喪失關(guān)節(jié)功能，影響患者正常生活和工作。目前KOA發(fā)病機(jī)制不明確且缺乏良好的治療標(biāo)準(zhǔn)，對個人、家庭及社會帶來巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因而成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的難題。積極探索KOA的發(fā)病機(jī)制及可能的影響因子，以尋求有效的治療方法成為新的研究熱點(diǎn)。近年來研究證實脂肪因子可影響KOA的發(fā)生發(fā)展，而補(bǔ)腎活血中藥對其有一定調(diào)節(jié)作用。探索脂肪因子與KOA及補(bǔ)腎活血中藥的關(guān)系，有利于進(jìn)一步了解KOA的發(fā)病機(jī)制及中醫(yī)藥治療KOA可能的作用機(jī)制。

1 脂肪因子與KOA

以往研究多認(rèn)為脂肪代謝與心血管疾病[2]、2型糖尿病[3]、肝炎[4]等關(guān)系密切，肥胖一直被認(rèn)為是骨關(guān)節(jié)炎的危險因素[5-6]。近年來隨著脂肪因子的研究范圍越來越廣、越深入，有相當(dāng)一部分研究表明脂肪因子與骨關(guān)節(jié)炎存在密切關(guān)系，瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素以及脂質(zhì)運(yùn)載蛋白研究較多[7-11]，脂肪組織功能障礙與某些慢性關(guān)節(jié)?。ㄈ鏚OA）密切相關(guān)[12]，但國內(nèi)外均未見系統(tǒng)性報道，研究多處于基礎(chǔ)實驗階段，臨床報道仍相對欠缺。

1.1 瘦素 自1995年Halaas等利用DNA重組技術(shù)合成該蛋白以來，瘦素對關(guān)節(jié)軟骨形成和蛻變過程的影響正逐步被人們了解。作為脂肪組織產(chǎn)生的細(xì)胞因子之一的瘦素，以往研究多集中在與肥胖密切聯(lián)系的糖尿病、減肥等方面，而在骨關(guān)節(jié)炎中的研究相對較少，近年來對于該因子在骨關(guān)節(jié)炎中的作用正逐漸被發(fā)現(xiàn)，一些學(xué)者鑒于其與關(guān)節(jié)軟骨、炎癥因子等的密切關(guān)系，認(rèn)為肥胖人群與骨關(guān)節(jié)炎之間的聯(lián)系不僅僅是以往公眾所認(rèn)為的生物力學(xué)作用這一因素，瘦素可能是聯(lián)系兩者的潛在影響因子，可作為骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生、發(fā)展的重要參考標(biāo)志物[13-14]。

1.1.1 瘦素與關(guān)節(jié)軟骨 眾多動物實驗及人體試驗結(jié)果提示，瘦素可從不同方式影響關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的狀態(tài)，抑制其生長，而促進(jìn)骨質(zhì)增生，進(jìn)而導(dǎo)致KOA的病程不斷加重。賈鵬等[15]通過在白色封閉群大鼠（sprague-dawley rats，SD rats）膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射瘦素，觀察小鼠脛骨平臺軟骨中瘦素及軟骨修復(fù)基因胰島素樣生長因子Ⅰ（insulin-like growth factor-Ⅰ，IGF-Ⅰ）的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)OA關(guān)節(jié)軟骨Leptin、IGF-Ⅰ的表達(dá)明顯高于正常關(guān)節(jié)軟骨。Zhao等[16]在研究中發(fā)現(xiàn)高劑量的瘦素可降低軟骨祖細(xì)胞遷移的能力，抑制其成軟骨潛能，增加其成骨能力，瘦素介導(dǎo)的軟骨祖細(xì)胞分化行為，間接誘導(dǎo)了KOA的進(jìn)展。Stannus等[17]通過檢測不同KOA病變程度的老年人群血液，檢測器血液中瘦素水平，發(fā)現(xiàn)血液中瘦素含量高低與其關(guān)節(jié)腔狹窄程度成正比。提示筆者瘦素對關(guān)節(jié)軟骨可能起破壞性作用，肥胖對骨關(guān)節(jié)炎的作用可能由瘦素來介導(dǎo)。Williams等[18]及何凡等[19]也有相似的發(fā)現(xiàn)，其在研究中觀察到瘦素與IL-6等炎癥因子可在某種程度上加速KOA的發(fā)病和進(jìn)展。綜上可見體內(nèi)瘦素水平與KOA嚴(yán)重程度成正相關(guān)，具體作用機(jī)制可能與其參與KOA患者膝關(guān)節(jié)中軟骨基質(zhì)代謝有關(guān)，同時參與病理過程中炎癥的調(diào)節(jié)[20]。

1.1.2 瘦素與關(guān)節(jié)液 文獻(xiàn)[21]收集KOA患者手術(shù)中的膝關(guān)節(jié)液，檢測其瘦素水平并進(jìn)行術(shù)前疼痛評估，發(fā)現(xiàn)術(shù)前肥胖的女性KOA患者疼痛程度和關(guān)節(jié)液中瘦素水平正相關(guān)，提示KOA患者術(shù)前疼痛可能由瘦素水平較高導(dǎo)致。Cao等[22]及徐巨梁[23]通過研究發(fā)現(xiàn)瘦素濃度與關(guān)節(jié)軟骨的病變密切關(guān)聯(lián)，兩者呈正相關(guān)關(guān)系，意味著膝關(guān)節(jié)液中檢測到的瘦素水平高低可作為其病變程度的初步判斷。

1.1.3 瘦素與炎癥因子 一些研究發(fā)現(xiàn)，在關(guān)節(jié)中瘦素表現(xiàn)出親炎癥反應(yīng)的現(xiàn)象，文獻(xiàn)[24]在臨床中觀察到KOA患者無論是血清瘦素，還是關(guān)節(jié)液瘦素，或者是白介素-6（interleukin-6，IL-6），其指標(biāo)結(jié)果均與患者術(shù)前疼痛呈正相關(guān)關(guān)系，且女性在該方面表現(xiàn)得更為明顯，其具體作用機(jī)制在Koskinen等[25]及Register等[26]研究中有所發(fā)現(xiàn)，在體外培養(yǎng)過程中發(fā)現(xiàn)瘦素的參與可使IL-1誘導(dǎo)NO生成，并直接激活一氧化氮氧化酶（NOS）的表達(dá)，干擾軟骨細(xì)胞的生長和活性，間接導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。Conde等[27]，Yang等[28]及Scotece等[29]通過研究發(fā)現(xiàn)，瘦素主要通過其對應(yīng)的受體和腫瘤壞死因子（tumour necrosis factor，TNF）、干擾素γ（interferon-γ，INFγ）、IL、環(huán)氧化酶2（Cyclooxygenase-2，COX-2）、NO等炎性因子結(jié)合產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，在KOA等疾病中發(fā)揮作用，而炎癥又能刺激骨骼增生并產(chǎn)生骨刺[30]。

1.2 抵抗素 Li等[31]在一項meta分析中發(fā)現(xiàn)在OA患者中，抵抗素水平高度表達(dá)，且在男性中國年更為明顯。Koskinen等[32]通過研究發(fā)現(xiàn)血清抵抗素和關(guān)節(jié)液抵抗素均可檢測到，和性別、體重指數(shù)以及是否合并糖尿病無明顯聯(lián)系，但和OA關(guān)節(jié)液中IL-6、MMP-1及MMP-3濃度高低密切聯(lián)系，提醒筆者抵抗素對關(guān)節(jié)軟骨作用可能與炎癥和分解代謝因子有關(guān)，而使其成為一種防治OA藥物的可能作用靶點(diǎn)。Song等[33]研究亦有相似的結(jié)果，關(guān)節(jié)液中抵抗素水平與OA病情成正相關(guān)關(guān)系，無論是X線嚴(yán)重程度還是WOMAC各項評分均不例外。由此可見，關(guān)節(jié)液抵抗素或許可以作為KOA病情的潛在生物標(biāo)志物。

1.3 脂聯(lián)素 脂聯(lián)素對機(jī)體有廣泛的保護(hù)作用，是唯一發(fā)揮保護(hù)作用的脂肪因子，其在骨關(guān)節(jié)炎中對軟骨的作用，不同學(xué)者觀點(diǎn)不同。高凱[34]認(rèn)為脂聯(lián)素在OA的進(jìn)展中起保護(hù)作用，通過檢測關(guān)節(jié)液中脂聯(lián)素水平高低對判斷OA病變嚴(yán)重的程度有幫助，可作為評價OA的一種生物標(biāo)記物。de Boer等[35]持相同觀點(diǎn)，該研究團(tuán)隊通過對OA軟骨生物化學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)OA患者關(guān)節(jié)液中脂聯(lián)素高度表達(dá)，而其在血清中的水平與C-反應(yīng)蛋白（highsensitive C-reactive protein，hs-CRP）水平為負(fù)相關(guān)關(guān)系，可見脂聯(lián)素可抑制和減緩膝骨關(guān)節(jié)炎的炎癥反應(yīng)，證實了脂聯(lián)素對軟骨的保護(hù)作用。而另外一些學(xué)者持相反態(tài)度，認(rèn)為脂聯(lián)素可加速軟骨細(xì)胞破壞，可促使炎癥因子浸潤軟骨，加重OA。梁海波等[36]通過同位素標(biāo)簽相對和絕對定量（isobaric tags for relmive and absolute quantification，iTRAQ）分析和免疫印跡技術(shù)（Western blot）驗證發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素在KOA患者的血清中的含量較高，從中猜測脂聯(lián)素蛋白可能是KOA發(fā)生發(fā)展過程中的生物標(biāo)志物，這為KOA發(fā)生發(fā)展機(jī)制及血清標(biāo)志物的研究提供了新的線索。Kang等[37]及Francin等[38]則在觀察中發(fā)現(xiàn)在KOA患者試驗組中脂聯(lián)素高度表達(dá)，并通過AMPK和JNK途徑增加了MMPs和iNOS的表達(dá)，導(dǎo)致其軟骨基質(zhì)降解，但其濃度與KOA的嚴(yán)重程度未發(fā)現(xiàn)明顯的規(guī)律。

1.4 脂質(zhì)運(yùn)載蛋白 另有文獻(xiàn)[39]發(fā)現(xiàn)：分別敲除小鼠成骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞中的脂質(zhì)運(yùn)載蛋白2（Lipocalin 2，LCN2）基因，結(jié)果顯示，小鼠血液中LCN2水平分別降低了67%和27%。在分析了所有組織中的LCN2后發(fā)現(xiàn)其在骨骼中的表達(dá)水平至少高于脂肪組織十倍。文獻(xiàn)[40]通過實驗發(fā)現(xiàn)，成骨細(xì)胞負(fù)調(diào)控脂肪形成的轉(zhuǎn)錄因子（forkhead box O1，F(xiàn)oxO1）基因缺陷的小鼠成骨細(xì)胞表達(dá)出高量的LCN2，且該類小鼠食量及體重均比對照組少。該研究進(jìn)一步闡述了肥胖與膝骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)系可能不僅僅是生物力學(xué)及下肢力線的聯(lián)系，與其脂肪中產(chǎn)生的脂肪因子對骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展過程中的因子及基因存在一定的聯(lián)系，有待進(jìn)一步探索和深入研究。綜上可見，作為脂肪因子大家族中的瘦素、抵抗素、脂聯(lián)素、脂質(zhì)運(yùn)載蛋白等與骨關(guān)節(jié)炎有著密切的聯(lián)系，通過關(guān)節(jié)軟骨、關(guān)節(jié)液、炎癥因子、骨贅、軟骨下骨等多方位影響骨關(guān)節(jié)炎的病理過程。筆者認(rèn)為，在KOA的發(fā)病機(jī)制及根本治療還未能有效得到解決的醫(yī)療水平上，若能從中有所發(fā)現(xiàn)，將可能提供一個更為有利的方向探索。

2 脂肪因子與補(bǔ)腎活血中藥

在中醫(yī)學(xué)中，因為KOA主癥為疼痛，多歸屬于“痹證”“骨痹”范疇，后期又因為疼痛而不敢過多行走，間接導(dǎo)致肌肉廢而不用，行走困難，又歸屬于“痿病”。中醫(yī)認(rèn)為該病乃本虛標(biāo)實引起，以肝腎虧虛為本，風(fēng)、寒、濕、痰、瘀為標(biāo)，KOA病程均較長，久病容易導(dǎo)致瘀。大量臨床研究證實臨床上KOA以肝腎虧虛證為主，補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)壯筋骨是治療肝腎虧虛型KOA的關(guān)鍵。近年部分學(xué)者發(fā)現(xiàn)補(bǔ)益肝腎的中醫(yī)藥不僅可以很好地調(diào)節(jié)脂肪代謝，還可干預(yù)脂肪因子的分泌，但目前中醫(yī)藥干預(yù)脂肪因子的研究多在基礎(chǔ)研究階段，且以肥胖、糖尿病、多囊卵巢綜合征、肝炎等應(yīng)用較多，而在骨關(guān)節(jié)炎方面的研究資料則較為匱乏。

2.1 脂肪因子與中藥復(fù)方 朱陽春[41]將補(bǔ)腎通督膠囊應(yīng)用在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中，發(fā)現(xiàn)試驗組治療后患者血清中瘦素水平明顯降低，且效果優(yōu)于對照組。姚軍孝等[42]用熟地、山萸肉等組方而成的滋補(bǔ)腎精方藥液灌喂腎精不足的小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗組小鼠血清瘦素及其受體水平明顯降低，而升高神經(jīng)肽Y活性則增強(qiáng)。何君源等[43]在研究中發(fā)現(xiàn)由熟地、續(xù)斷等組成的補(bǔ)腎祛痰方可明顯降低超重腎虛型骨關(guān)節(jié)炎大鼠膝關(guān)節(jié)液中瘦素和MMP-13的mRNA含量，為補(bǔ)腎中藥在膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床研究奠定了理論基礎(chǔ)。李瑤等[44]在以補(bǔ)腎活血為組方原則的研究中發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎活血組調(diào)節(jié)血脂的作用及脂肪因子水平顯著優(yōu)于對照組。林寒梅等[45]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎活血化痰中藥可提高體內(nèi)血清脂聯(lián)素水平，而抑制抵抗素活性。研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎活血方可提高血清脂聯(lián)素水平，抑 制瘦 素[46-49]、hs-CRP[46-50]、TNF-α[46-48，50]、NO[46-47]水平，可見補(bǔ)腎活血方藥可降低瘦素活性，且對炎癥有一定抑制作用，減緩炎癥發(fā)生發(fā)展，提示補(bǔ)腎活血中藥治療肝腎虧虛型膝骨關(guān)節(jié)炎臨床療效顯著，其作用機(jī)制可能與此有關(guān)。趙盟[51]用壯骨蠲痹湯治療肝腎虧虛型膝骨關(guān)節(jié)炎早、中期患者，治療4周后發(fā)現(xiàn)試驗組患者的IL-18水平下降，而脂聯(lián)素水平較治療前則明顯上升，提示補(bǔ)腎壯骨中藥能有效調(diào)控脂聯(lián)素水平，抑制炎癥因子的表達(dá)，可顯著改善膝骨關(guān)節(jié)炎患者臨床癥狀。

2.2 脂肪因子與單味中藥 臨床中，治療肝腎虧虛型KOA的單味中藥有很多，如鹿茸、菟絲子、牛膝、枸杞、補(bǔ)骨脂、骨碎補(bǔ)、杜仲、淫羊藿等。張展等[52]在研究中發(fā)現(xiàn)鹿茸肽與TGF-β1聯(lián)合應(yīng)用可以促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)糖胺聚糖和二型膠原的聚集，可誘導(dǎo)脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞分化成軟骨細(xì)胞。而顧效瑜[53]則通過觀察發(fā)現(xiàn)灌喂鹿茸藥液的小鼠，其瘦素和脂聯(lián)素的mRNA水平明顯低于對照組，證實了單藥鹿茸對脂肪因子代謝的干預(yù)作用。Fujikawa等[54]通過研究發(fā)現(xiàn)杜仲葉提取物能提高血漿脂聯(lián)素水平，而抑制抵抗素和TNF-α的表達(dá)。徐玉順等[55]、蔡輝等[56]通過實驗發(fā)現(xiàn)淫羊藿可降低血脂水平，升高血清脂聯(lián)素水平，且其作用效果與藥物劑量高低成正比。由此可見鹿茸、枸杞、杜仲、淫羊藿等補(bǔ)益肝腎藥物不僅對抵抗素、脂聯(lián)素等脂肪因子有改善作用，同時還具有促進(jìn)軟骨形成的作用。

隨著社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展及老齡化趨勢不斷加重，KOA受累人群將越來越廣，而具體發(fā)病機(jī)制仍不明，嚴(yán)重阻礙新的治療方法和藥物的開發(fā)，同時制約了部分KOA患者治療方式的選擇。隨著近年來脂肪因子與膝骨關(guān)節(jié)炎及中醫(yī)藥研究的不斷深入，KOA發(fā)病機(jī)制及治療選擇將可能帶來新的啟發(fā)。各種與脂肪因子、脂代謝紊亂相關(guān)的細(xì)胞因子、信號通路在KOA發(fā)病機(jī)制中的重要作用的發(fā)現(xiàn)，為進(jìn)一步探索KOA提供了更多的依據(jù)。利用自體脂肪干細(xì)胞體內(nèi)移植治療KOA成為一種可能，但需進(jìn)一步研究[57]。而一些生物制劑和KOA相關(guān)的微小RNA模擬物已處于臨床試驗階段[58]。因此，根據(jù)KOA發(fā)病機(jī)制研發(fā)不同靶點(diǎn)的新型藥物有望在不久的將來改變目前KOA的防治現(xiàn)狀。

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