白相峰 劉士民 董秋梅

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010110; 2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010110)

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎(Gouty Arthritis，GA)是以尿酸鹽(monosodium urate，MSU)沉積在關(guān)節(jié)等組織而引起的發(fā)作性疾病，臨床上急性發(fā)作期以關(guān)節(jié)紅、腫、熱、劇烈疼痛為主要表現(xiàn)，嚴(yán)重者可導(dǎo)致關(guān)節(jié)活動障礙和畸形，影響正常工作生活。蒙中醫(yī)藥治療類似痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的早有記載，痛風(fēng)屬于蒙醫(yī)“托列”“黃水病”、中醫(yī)的“痹證”范疇，雖然痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的蒙中醫(yī)藥(單味藥，復(fù)方藥等)臨床療效確切，但作用機制尚不完全明了，但初步的研究已有開展，本文就此簡要概述，以便更好地指導(dǎo)臨床用藥。

1 抑制炎癥反應(yīng)

1.1 抑制促炎因子和提高抑炎因子 研究顯示[1]，MSU沉積關(guān)節(jié)局部，刺激炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生和促炎性物質(zhì)分泌，釋放出各種趨化性炎性因子，最終導(dǎo)致痛風(fēng)的急性發(fā)作。蒙藥復(fù)方森登-4[2](文冠木，梔子等)能夠降低大鼠血清中白介素6(Interleukin6，IL-6)，腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor α，TNF-α)，前列腺素(prostaglandin2，PGE2)的水平，蒙藥三花散[3](蘭花、路路花、白花龍丹)能夠提高巨噬細(xì)胞吞噬功能，增強機體免疫，均用于治療多種關(guān)節(jié)炎性疾病。張明[4]認(rèn)為痛風(fēng)沖劑(土茯苓，薏苡仁等)能增強吞噬細(xì)胞功能，減少致炎物質(zhì)的釋放。塔娜[5]用蒙藥消腫九味散(白草、京大戟等)外敷治療GA，觀察組尿酸、血沉、C反應(yīng)蛋白的水平顯著低于對照組(秋水仙堿組)(P<0.05)，和那仁滿都拉[6]的實驗相符合。由此推斷，蒙藥治療GA的靶點之一是炎癥因子，可通過抑制炎癥發(fā)揮療效，其療效高低還可能與藥物劑量及作用的時間有關(guān)。納仁高娃[7]認(rèn)為蒙藥特潤舒都樂提取物石油醚抑制炎性因子mRNA的表達的效果與提取物濃度成正相關(guān)。劉正奇[8]通過實驗也認(rèn)為痛風(fēng)停(生石膏、知母等)抑制細(xì)胞因子IL-1β、IL-6 和 TNF-α表達而治療SD大鼠急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，呈現(xiàn)出劑量依賴性。賀衛(wèi)和[9]在痛風(fēng)顆粒(茵陳、虎杖等)治療GA的實驗中，觀察組血漿和關(guān)節(jié)腔中PGE2水平與模型組相比降低作用差異顯著，低劑量(P<0.05)，高劑量(P<0.01)。方策[10]用清熱燥濕中藥(黃柏、蒼術(shù)等)灌胃新西蘭兔3d天，MSU造模后中藥組9h后TNF水平表達差異顯著(P<0.05)，12h后血清中IL-1β水平表達差異顯著(P<0.05)。雖然藥物劑量大小與治療效果有關(guān)聯(lián)，但并不是簡單的正相關(guān)。姜德友[11]實驗中痛風(fēng)寧(熟地黃，澤瀉等)高中低3個劑量組的血尿酸值與模型組相比明顯偏低(P<0.01)，可高中低之間血尿酸卻無明顯差異(P>0.05)。綜上，蒙中醫(yī)藥不同復(fù)方治療GA多是通過抑制促炎因子釋放而達到療效的，但另有實驗證實，提高抑炎因子的表達也會起到同樣效果。如有研究顯示[12]桂枝芍藥知母湯通過促進IL-4的生成，進而減輕急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的炎癥反應(yīng)。張永鋒等[13]從TGF-β著手研究中藥悉通顆粒的作用機制，發(fā)現(xiàn)中藥觀察組能顯著增加大鼠關(guān)節(jié)軟組織TGF-β及 TGF-βR1的表達。

機體出現(xiàn)炎性反應(yīng)，是致炎因子與抑炎因子的失衡所致，目前抑制致炎因子的藥物有很多，而提高抑炎因子的藥物較少，積極開發(fā)抑炎因子藥物要將會是治療GA的一個新途徑。

1.2 抑制疼痛介質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì) 張史照[14]認(rèn)為痛風(fēng)洗劑(黃柏，桂枝等)能明顯降低大鼠周圍軟組織K+、多巴胺、五羥色胺、前列腺素濃度，起到鎮(zhèn)痛作用。郭帥[15]也認(rèn)為消痛靈搽劑(大黃、梔子等按比例組成)能降低關(guān)節(jié)炎內(nèi)K+，五羥色胺的水平，避免過度刺激神經(jīng)末梢而減緩GA患者的疼痛。高岱[16]用中匯痛風(fēng)定膠囊(秦艽，赤芍等)治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，觀察組可以抑制環(huán)氧化酶2的表達，減少前列腺素的生成。

1.3 抑制金屬蛋白酶 研究顯示[17-18]，火針能明顯抑制滑膜及關(guān)節(jié)液中金屬蛋白酶3的表達，抗痛風(fēng)膠囊也能明顯下調(diào)軟骨細(xì)胞金屬蛋白酶1蛋白的表達，進而減少炎癥細(xì)胞的浸潤。姜德友[19]用補腎利濕復(fù)方(熟地黃，山茱萸等)觀察組治療大鼠痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，血清金屬蛋白酶7的水平明顯降低，相比于模型組差異顯著(P<0.01)。

1.4 抑制黏附因子 張春等[20]證實痛風(fēng)靈方(丹參，延胡索等)觀察組能減少模型大鼠細(xì)胞間黏附因子-1的黏附面積，與模型相比差異顯著(P<0.01)。另一項研究顯示[21]，丹溪痛風(fēng)膠囊(蒼術(shù)，黃柏等)也能降低滑膜組織中的細(xì)胞間黏附因子-1的表達。

2 降尿酸治療機制

2.1 抑制尿酸生成 余雄英[22]用茶樹根治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，觀察組尿尿酸水平與模型組相比差異顯著(P<0.05)，觀察組黃嘌呤氧化酶活性水平低，與模型組相比差異顯著(P<0.01)。李從容[23]用復(fù)方痛風(fēng)膠囊(黃柏，薏苡仁等)治療大鼠GA，觀察組黃嘌呤氧化酶的活性明顯減低，與模型組相比差異顯著(P<0.01)。黃永凱[24]認(rèn)為痛風(fēng)方(土茯苓、革薜等)可以抑制尿酸合成，從而防止中性粒細(xì)胞的活化與趨化。佟穎[25-26]等證實痹寧湯改善亞甲基四氫葉酸還原酶基因C677TmRNA和次黃嘌呤磷酸核糖氨基轉(zhuǎn)移酶mRNA的表達，抑制尿酸生成以達到治療GA的目的。

2.2 促進尿酸排泄 祁開澤[27]證實痛風(fēng)速效寧(蒼術(shù)、白術(shù)等)可以降低大鼠的血尿酸水平，且能致炎大鼠關(guān)節(jié)中尿酸鹽結(jié)晶的清除，與模型組相比，差異顯著(P<0.01)。研究顯示[12]針刺可能是通過抑制近端腎小管對尿酸的重吸收達到促進尿酸排泄降低血尿酸的作用。刺血對嘌呤代謝呈雙相調(diào)節(jié)作用，可以減少血尿酸的合成。王新亞[28]發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)舒合劑促進體內(nèi)尿酸排泄，顯著降低大鼠血尿酸濃度。

雖然降尿酸在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的治療中很重要，但療效指標(biāo)并不能以尿酸水平的高低為唯一標(biāo)準(zhǔn)，有些外用敷劑只能改變局部微環(huán)境，并不能影響機體血尿酸水平。

3 信號通路激活

劉海姣[29]發(fā)現(xiàn)原花青素能夠抑制MSU誘導(dǎo)關(guān)節(jié)處P38的激活，抑制P38-NF-KB信號通路，降低炎癥加重。單瑋[30]證實三妙丸類方通過下調(diào)NF-KB p65蛋白表達，減輕急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠關(guān)節(jié)的炎癥反應(yīng)。Chen CJ[31]的實驗表明，降低關(guān)節(jié)組織中的 TNF-α、IL-1β水平，可以抑制結(jié)頭蛋白MD88的激活，進而抑制NF-KB通路，阻斷炎癥反應(yīng)的惡性循環(huán)。研究表明[32]萆薢總皂苷減少血清中 IL-1β、TNF-α、IL-18 的表達，降低滑膜組織中 proIL-1β、NALP3、ASC、caspase1 活性蛋白的水平，進而調(diào)控 NALP3 炎性體信號通路。李榮華等[33]研究發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)康Ⅱ號顆粒明顯降低滑膜組織中 TLR2、TLR4、MyD88 的表達，從而抑制TLRs/MyD88 通路。由此可知，信號通路的激活需要中間物質(zhì)，蒙中醫(yī)治療以復(fù)方為主，多靶點發(fā)揮作用，進而可抑制炎癥反應(yīng)的放大。

4 小結(jié)與展望

目前，GA的治療雖然以抗炎鎮(zhèn)痛為主，但圍繞著金屬蛋白酶，黏附因子進行治療的臨床研究很少，蒙中醫(yī)藥多靶點的治療優(yōu)勢，可為此機制研究提供更多的途徑，但因復(fù)方中發(fā)揮療效的具體藥物及其有效劑量多不明確，因此，拆方、精選有效單味中蒙藥、對藥的研究將為探索中蒙醫(yī)藥治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的作用機制及規(guī)律提供可靠依據(jù)。其次，抑制信號通路激活和提高抑炎因子表達的蒙中醫(yī)藥物，可避免擴大炎性反應(yīng)，在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)病的預(yù)防方面應(yīng)予以重視。

[1]王濤，廖江龍，艾元亮，等.除濕通痹方對大鼠急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎抗炎作用的實驗研究[J].云南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2016，39(3)：12.

[2]白埔，信莎莎，董玉.蒙藥復(fù)方森登4抗佐劑型關(guān)節(jié)炎作用的研究[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2015，38(3)：188.

[3]逯越，王冰，張成鴻，等.蒙藥制劑“三花散"對小鼠免疫水平影響的研究[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2008，26(7)：1417-1418.

[4]張明，金若敏，王紅梅，等．痛風(fēng)沖劑對急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎抗炎作用的研究[J]．天津中醫(yī)，2003，20(4)：32—34．

[5]塔娜，李常勝.蒙藥消腫九味散外敷治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎臨床研究[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，2017，13(12)：15-17.

[6].那仁滿都拉，董秋梅.蒙藥消腫九味散外敷治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的臨床觀察[J].中國中醫(yī)藥科技，2014，21(2)：185-187.

[7]納仁高娃，王純潔，黃麗華.蒙藥特潤舒都樂提取物抗炎作用研究[J].動物醫(yī)學(xué)進展，2013，34(5)：67-70.

[8]劉正奇，鐘琴，楊良山.苗藥痛風(fēng)停對SD大鼠急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的影響[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2015，4(8)：9-13.

[9]賀衛(wèi)和，曾嶸，王志琪，等.痛風(fēng)顆粒治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的實驗研究[J].醫(yī)藥導(dǎo)報，2008，27(12)：1435-1437.

[10]方策，劉元祿，張治宇.清熱祛濕法對實驗性痛風(fēng)兔膝關(guān)節(jié)液IL-1β，TNF-α水平的影響[J].中醫(yī)正骨，2002，14(4)：6-8.

[11]姜德友，張曉鑫，解穎，等.痛風(fēng)寧防治急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的實驗研究[J].天津中醫(yī)藥，2012，29(4)：372-374.

[12]羅偉奇.中藥配合針刺治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎療效分析[J].使用中醫(yī)藥雜志，2015，31(9)：804-805.

[13]張永鋒，楊晉，錢小奇，等.悉通顆粒對大鼠痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎 TNFˉα、TGFβ1及TGFβR1的影響[J]．中國中醫(yī)急癥，2009，18(6)：956—957．

[14]張史照.痛風(fēng)洗劑對尿酸鈉誘導(dǎo)大鼠痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的防治作用[J].中國中醫(yī)藥科技，2001，8(3)：154-155.

[15]郭帥，文紹敦，呂艷，等.消痛靈搽劑治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的實驗研究[J].青海醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2005，26(4)：250-253.

[16]高岱，劉元祿，劉挺，等.中匯痛風(fēng)定膠囊對急性痛風(fēng)性膝關(guān)節(jié)炎家兔模型滑膜組織環(huán)氧化酶2影響的實驗研究[J].中醫(yī)正骨，2004，16(4)：6-7.

[17]王春秋，灑玉萍，文紹敦.火針治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠的作用機制[J]. 青海醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2012，33(3):191-194.

[18]于泓，鐘正霞，袁良東，等.抗痛風(fēng)膠囊對急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的作用及下調(diào)關(guān)節(jié)軟骨組織 MMP鄄1 蛋白表達[J].中藥藥理與臨床.2012，28(4):92-95.

[19]姜德友，鄒麗，隋方宇，等.補腎利濕法對急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠血清 MMP-7 影響的實驗研究[J].吉林中醫(yī)藥，2015，35(12)：65-67.

[20]張春，唐怡，劉軍，等.痛風(fēng)靈方對尿酸鈉致大鼠模型關(guān)節(jié)軟組織ICAM-1 表達的影響[J].經(jīng)驗交流.

[21]劉偉偉，高永翔，李雪萍，等.中藥治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎實驗研究的進展[J].求醫(yī)問藥，2013，11(3)：171.

[22]余雄英，周軍，曹樹穩(wěn)，等.茶樹根抗痛風(fēng)作用的實驗研究[J].江西中醫(yī)藥，2014，10(45)：36-38.

[23]李從容，李東凌，陳仁美，等.復(fù)方痛風(fēng)膠囊治療痛風(fēng)的實驗研究[J].湖北中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2009，11(4)：20-22.

[24]黃永凱，呂新亮.中藥治療濕熱型急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎30例臨床報道[J].武警醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2011，20(2)：137.

[25]佟穎，劉亞芮，陳德欣，等.痹寧湯對痛風(fēng)患者MTHFR基因的相關(guān)性研究[J].中醫(yī)藥學(xué)報，2016，44(2)：57-60.

[26]佟穎，蘇冠霞，金湯，等.痹寧膠囊對痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者HPRT基因水平的影響研究[J].中醫(yī)藥信息，2013，30(1)：66-68.

[27]祁開澤，吳濤，柳景紅，等.痛風(fēng)速效寧對大鼠急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的影響[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2006，26(5)：27-29.

[28]王新亞，楊莉.痛風(fēng)舒合劑抗大鼠急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的實驗研究[J].中藥材.2010，33(3):435-437.

[29]劉海姣，范軼鑫，潘秀秀，等.原花青素對小鼠急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的實驗研究[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2016，10(22)：194-196.

[30]單瑋，闕華發(fā)．三妙丸類方及川牛膝對急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠炎癥反應(yīng)的作用機制研究[J]．世界中醫(yī)藥，2013，8(2)：189—193．

[31]ChenCJ，ShiY，IlearnA，et al.MyD88一dependent IL-lreceptor signaling is essential for gouty inflammation stimulated by monosodium urate crystals [J]-J Clin Invest，2006，116(8)：2262.

[32]王璐，那莎，陳光亮. 萆薢總皂苷對大鼠急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎NALP3 炎性體信號通路的影響[J]. 中國藥理學(xué)通報，2017，33(3)：354-359.

[33]李榮華，蔡駿逸，歐志穗. 痛風(fēng)康Ⅱ號顆粒對急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎 TLRs/MyD88 通路的影響[J]. 時珍國醫(yī)國藥，2015，26(1)：37-39.