王燕 張偉* 程曉光

1. 河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院， 河北 石家莊 050051 2. 北京積水潭醫(yī)院，北京 100035

計算機斷層攝影術(Computed Tomography，CT)是目前臨床應用最廣的三維(3-dimensional，3D)診斷成像方式。利用已有的腹部或盆腔CT圖像定量骨密度(bone mineral density，BMD)不僅具有明顯性價比優(yōu)勢且能減少輻射，對常見椎體骨折進行回顧性機會篩檢和鑒別診斷也逐漸引起關注[1]。該技術的主要困難在于缺乏校準體模掃描。本文就用于骨密度校準的體模或內部校準技術進行綜述。

本文還將介紹一種稱作統(tǒng)計參數(shù)映射(statistical parametric mapping，SPM)的臨床應用證據(jù)。這種基于定量CT(quantitative computed tomography，QCT)的方法描述了所謂的特征分布，如骨密度、皮質厚度或骨應力等。盡管目前SPM的研究很少，證據(jù)有限，但這些新方法的臨床潛力值得關注。

1 無體模校正的CT掃描評估骨密度：隨機性篩查的可行性

目前仍有大量骨質疏松癥患者未被診斷，高骨折風險未被治療[2]。因此，使用現(xiàn)有的腹部和/或骨盆CT掃描結果評估骨密度，篩查骨折風險的方法越來越引起廣泛關注。這種方法可避免重復雙能X線吸收法(dual-energy X-ray absorptiometry，DXA)掃描，節(jié)約成本，避免輻射。隨機性篩查指的是使用診斷性CT掃描圖像篩查患者骨折風險。但問題在于如何從這種“標準CT掃描”中獲得關于BMD或強度的定量信息？在這種情況下，“標準”意味著并沒有掃描校準體模，與QCT程序相比，無標準化圖像采集和重建參數(shù)。早期已有研究發(fā)表[3]，但近年出現(xiàn)更多研究[4-13]。一些研究也討論了增強掃描的問題。

QCT通常是校準體模與受試者同時掃描。受試者通常需仰臥在含羥基磷灰石或磷酸鉀(K2HPO4)的固體材料體膜上。當體模與掃描部位未在同一位置時，QCT自動校正掃描儀的不穩(wěn)定性。如果受試對象與體模不能同時掃描，校準體?？蓡为殥呙?不同步校準)，也可根據(jù)體內組織進行內部或無模校準。內部校準程序的潛在優(yōu)勢是可減少患者體型和相對位置差異等因素[14]。此外，校準的BMD值不依賴于校準體模類型[15]。因此，有人建議直接使用CT值校準BMD。

1.1 BMD非同步校準

患者和體模掃描的高度穩(wěn)定性可避免更大的精度誤差。與DXA類似，CT掃描的穩(wěn)定性可通過固定時間間隔進行重復體模掃描監(jiān)測。然而，用于骨密度分析的專用體模在臨床CT掃描中并不是常規(guī)掃描。因此，對已有CT掃描進行回顧性分析時，實際患者掃描與校準體模掃描可能存在較大的時間差。如果CT掃描儀校準不穩(wěn)定，那么依據(jù)體模值獲得的不同時間的BMD可能并不準確。

關于非同步校準研究，將計算機斷層X射線吸收法得出的T值與DXA的T值進行比較。兩種不同方法獲得的T值相關性非常高，表明CT圖像的非同步校準是非常成功的。受試者的CT掃描與校準體模的掃描時間間隔約為4年。

然而，多中心臨床試驗使用7種不同掃描儀，每臺掃描儀至少5名受試者。每名受試者獲得用掃描校準模型與受試對象同時掃描的同步BMD。不同步校準通過平均校準斜率模擬，從特定掃描儀上獲得的所有受試者數(shù)據(jù)中產生一個特定的非同步BMD。實驗期限3～6個月，模擬的非同步校準數(shù)據(jù)間隔獲得。實驗期間，所有掃描儀都相當穩(wěn)定。1年后隨訪，盡管在基線和隨訪時獲取和重建參數(shù)均無變化，但不同掃描儀卻顯示出極大的不穩(wěn)定性。

1.2 BMD內部校準

無模校準或內部校準可用來替代非同步校準。主要是通過內部組織的CT值作為BMD校準的參考?；谶@種方法的精準骨密度測量要求所依據(jù)的內部軟組織密度持續(xù)穩(wěn)定。

內部校準的相關文獻非常少，只有2篇針對脊柱BMD測量的技術性研究[14，16]。該技術由Boden等報告，最初由Irix公司實施。Gudmundsdottir等[17-18]用于調查與年齡相關的體積骨密度(vertebral BMD，vBMD)變化，Hopper等[3]利用增強和非增強的腹部和盆腔CT掃描探討隨機性篩查的可能性。Mueller等[16]將該技術用在飛利浦CT掃描儀，最近Pickhardt等已用于隨機性篩查。

兩種內部校準技術文獻均以脊柱旁肌肉和皮下脂肪為參考，并分別利用與肌肉和脂肪直方圖相匹配的高斯分布峰值進行校準。但均未給出關于該算法的進一步細節(jié)。

現(xiàn)有研究使用現(xiàn)行的QCT設定好的X射線管電流和掃描層厚更接近于常規(guī)QCT測量值[16]，在絕經后女性的多中心研究中，這種分析精度為4%，高于脊柱QCTPro分析的1.7%精度[19]。但相關性受限也是事實，兩項研究均未報告內部校準是依賴于特定的掃描儀還是依賴于特定的人群。對于設定的受試者和掃描儀，校準常數(shù)可以微調而得到高度的相關性，但一致性的限制表明受試者與受試者之間存在較大差異。顯然，部分變異與外部校準過程的系統(tǒng)誤差有關，但較大的精度誤差也提示內部校準的變異。

總之，沒有足夠證據(jù)能判斷內部校準的可行性。在制定官方立場之前，首先必須解決以下問題：內部校準程序掃描儀是否具有特異性？是否取決于獲取和重建程序？例如，在校準過程中使用的峰值直方圖值可能取決于噪聲及曝光設置、重構內核和體層厚度。目前尚缺少內部校準穩(wěn)定性的縱向研究數(shù)據(jù)。

1.3 無校準的CT值使用

為避免與校準有關的問題，有人建議直接使用松質骨CT值。因為臨床上所有全身CT掃描儀都是根據(jù)水的CT值校準。這樣可保證CT圖像與給定的掃描儀制造商和模型無關，具有一致的灰度分布，這對于放射學診斷具有重要意義。臨床常規(guī)的全身CT掃描儀質量控制和使用標準化水模型對其校準進行可能需要的調整是常規(guī)質控程序的一部分，適用于臨床上使用的每臺全身CT掃描儀。

假定校準恒定和掃描儀穩(wěn)定，那么每個受試者的CT值都是相同的。因此，CT值可以代替BMD值。校準恒定和掃描儀狀態(tài)穩(wěn)定，每個受試者的CT值就相同。因此，CT值可以代替BMD值。

1.4 對比劑的影響

許多已有的腹部和盆腔CT增強掃描，可用于診斷低骨密度。對比劑可增加X射線吸收，因此可以預測對比劑灌注區(qū)域(例如椎體骨小梁)的BMD值會增加。對于外部校準而言這是肯定的，因為體模掃描的CT值固定改變。然而內部校準卻可能出現(xiàn)不同，因為對比劑在骨和組織中的濃度不同。

到目前為止，Bauer、Baum和Gruber等[5-6，9]的3項研究均采用內部校準掃描，結果顯示，CT增強掃描的骨密度測量結果與非增強CT掃描結果(r>0.9)和DXA骨密度測定結果(aBMD)(r>0.8)均密切相關。然而，vBMD的CT增強和非增強掃描數(shù)據(jù)有差異。目前，兩種電壓下場強不均勻性的差異尚不清楚。在兩項研究[5，9]中，脊柱的換算方程相似，但在Baum等的研究中，回歸的均方根誤差為16.1 mg/cm3或16.7%，而同一組較早報告的對比度增強多層螺旋CT的短期精度誤差為2.1%，長期誤差為7.7%[20]。結果[5，9]不容易解釋，因為在120 kV的對比增強掃描與80 kV的QCT掃描進行了比較，并且在分析[21]中是否考慮了兩種電壓下的場不均勻性的差異。Pickhardt等[11]基于CT值而不進行任何校準的大型研究表明，靜脈注射對比劑并不影響CT區(qū)分低骨密度和正常骨密度。但對CT值的影響未做進一步討論。

總之，目前尚無足夠證據(jù)能判斷對比劑對患者骨密度的影響，當前也不能確定官方立場。對比劑對骨密度的影響取決于X射線管的電壓設置、造影應用的技術及對比劑的劑量，或者是骨髓腔對對比劑濃度的時間依賴性，以及CT采集或/和骨髓腔中紅、黃骨髓的數(shù)量。

2 統(tǒng)計參數(shù)分布圖

除了有限元建模外，根據(jù)骨標記坐標計算出骨組織的預定體積，通過解析方法求出密度、形態(tài)測量和強度測量。雖然這些方法可以識別解剖或生物力學負荷不同的骨區(qū)域，但它們與骨結構代表三維整體器官機械負荷、激素環(huán)境和血流等因素的概念不一致。最近，研究人員開始應用基于統(tǒng)計的定量分析方法，即計算解剖學，研究與骨質疏松相關的股骨近端結構的變化及其治療。包括基于體素的形態(tài)計量學(voxel-based morphometry，VBM)和基于張量的形態(tài)計量學(tensor-based morphometry，TBM)方法，皮質厚度測量和統(tǒng)計形狀分析。VBM、TBM和皮質厚度測量技術基于一種稱為SPM方法。

SPM方法最初是為了區(qū)分病理腦解剖和廣泛的正常變異[22-23]而發(fā)展起來的。最近該方法已擴展到髖關節(jié)CT掃描[24-34]。SPM是基于從圖像中提取的“特征分布”的空間配準。這種特征圖可以包括外部骨輪廓圖[31]或皮質厚度圖[35]。

比較個體間特征的能力是基于空間歸一化。其中，一系列線性配準之后是非線性配準(翻譯、旋轉、定標)，以消除殘馀解剖變異，從而將一次掃描中的給定空間坐標映射到包含圖像掃描中的解剖同源坐標。通過這一步驟，在假設注冊圖像中相同的空間坐標對應于相同的解剖位置的前提下，可以通過三維像素對三維像素進行局部比較。經過空間歸一化后，統(tǒng)計分析通常是在三維像素的基礎上(或以二維像素為單位)生成統(tǒng)計圖。對P值進行校正，以用于識別多個與興趣影響和結果明顯相關的興趣點區(qū)域。

其他方法如主動形狀建模，特別側重于分析骨骼形狀[36]的變化。這種方法需要定義一個參數(shù)空間，方法是將一個密集的點網格映射到每個掃描上識別的單個地標上。然后調整每個點的空間坐標，以便在所有掃描上建立點對點的對應關系，從而使相應的點在形狀地圖集中具有相同的解剖位置。對于給定的形狀地圖集，主成分分析用于導出形狀的基本集合，并且這些感興趣的分量之間的關聯(lián)可以用給定的效果來計算，例如斷裂。該方法在髖關節(jié)QCT掃描中的應用中，Nicolella等[36]提出了一種基于形狀和密度的髖關節(jié)參數(shù)化有限元模型。他們使用這一參數(shù)分析表明，股骨近端形態(tài)和密度分布的相對細微變化可以轉化為強度上的巨大差異。

Li等[24]用SPM對髖部骨折進行橫斷面研究，分析了37例老年急性創(chuàng)傷后髖部骨折患者(用對側髖部分析)與38例年齡、性別匹配的對照者的骨密度分布差異。骨折患者與對照組股骨頸和股骨粗隆間的影像檢查的vBMD存在差異，即使與骨折區(qū)域無關的股骨頭區(qū)域也同樣存在差異。發(fā)現(xiàn)骨折受試者和對照組在不同區(qū)域的掃描中獲得的vBMD密度顯著差異后，這些學者后來又發(fā)明了依據(jù)統(tǒng)計地圖的主成分分析的骨折預測方法[25]，在隨后的一項研究中，他們能夠根據(jù)與髖部骨折患者檔案掃描的圖像相似性來進行骨折預測。

幾年后，Carballido-Gamio等[28]對74例髖部骨折患者和148名對照組應用SPM和VBM進行分析。校正誤差后，根據(jù)年齡、身高和體重進行調整體素被擬合成一個線性模型。皮質vBMD顯著缺損。年齡相關差異與骨折相關差異一致。他們發(fā)現(xiàn)在偶發(fā)性髖部骨折患者中，下內側皮質vBMD較低，青、中年和老年受試者中結果一致。提示髖部骨折不僅與年齡變化相關，同時還可能與生命早期就存在的承重皮質骨組成受損有關。

Poole等[30]將SPM應用于36例股骨頸骨折患者、39例股骨粗隆骨折患者及75例年齡匹配的對照組的髖關節(jié)QCT掃描，并應用SPM進行三維皮質厚度測量。通過調整骨折類型、年齡、身高和體重的統(tǒng)計模型，發(fā)現(xiàn)皮質變薄區(qū)域在骨折組和對照組之間在骨折類型上存在差異。Bredbenner等[27]將髖關節(jié)的形狀模型應用于QCT掃描，從MROS研究中獲得了一組獨立數(shù)據(jù)，通過對預測模型的受試者工作特征曲線分析他們的形狀建模方法對患者進行骨折分類是曲線下面積的0.98，而不是aBMD的0.88。

Carballido-Gamio等[29]使用TBM分析了股骨形狀的變化與髖部骨折和年齡的關系，這與前面描述的VBM研究所用的年齡相同。他們構建了一組基于體素的組織擴張和收縮數(shù)據(jù)，使用年齡、身高和體重調整線性模型，將年齡較大髖部骨折患者與年輕人對照組進行比較。與女性對照組相比，骨折婦女主要受壓小梁帶和皮質體積減少，股骨頸髓間隙增大。與Poole等[30]的結果相一致，還觀察到女性股骨頸骨折上部皮質部分缺失。

QCT掃描的SPM分析也被用來研究干預效果，包括藥物干預和阻抗鍛煉。Poole等[33]用SPM皮質厚度測量對骨質疏松婦女應用特立帕肽治療24個月的隨訪研究。他們觀察到經常承重的區(qū)域的皮質增厚。對狄諾塞麥長達36個月的治療效果研究顯示，骨皮質質量和厚度均增加，比較明顯的是轉子間區(qū)域[37]。Lang等[32]應用VBM技術檢測接受16周阻抗鍛煉的男女患者的反應，一組做下蹲和托舉，另一組做髖關節(jié)外展和內收。采用VBM分析，他們發(fā)現(xiàn)股骨頭和下方骨皮質顯示出對下蹲和托舉的積極反應，而位于髖關節(jié)外展肌附著處的骨皮質則表現(xiàn)出對髖關節(jié)外展和內收運動的反應。

從臨床的角度來看，對這些方法的解釋是有挑戰(zhàn)性的。例如作為一個平均股骨的有色表面，表明一組接受治療的人局部皮質厚度的變化。因此，這種方法擴展了傳統(tǒng)的股骨頸、轉子和轉子間皮質厚度增加或減少的測量。用統(tǒng)計圖像分析方法，每個三維像素都有關于厚度變化的局部信息。然而，這些大量的信息必須放在一個適當?shù)慕馄屎?或病理生理學背景中，其實質上又需要將體素聚集成更大的感興趣區(qū)。許多有趣的問題可以解決：肌肉附著點會發(fā)生什么？血管附近會發(fā)生什么？沿著承重和張力線會發(fā)生什么？另外，反過來，為什么某些特性在不同的位置相似？不同的特征與臨床骨折有何關聯(lián)？SPM的病理生理學研究尚處于起步階段。通常只是傳統(tǒng)全局參數(shù)，如股骨近端皮質厚度和密度的變化或骨折風險的預測是主要的定量結果參數(shù)，而不是用圖像描述多與少特征分布。

總之，包括形狀建模和SPM的統(tǒng)計圖像分析方法，具有潛在的臨床應用價值。它們能夠描述股骨近端密度分布和形狀的變化，如骨折等特定的臨床終點，以及藥物或運動方式等干預措施。這類分析方法顯示了評估髖部骨折風險的結構性因素或藥物治療的效果的前景，其方式與髖關節(jié)的承載功能有著內在的聯(lián)系。將這些方法應用于有限元分析得到的應力分布圖前景可觀。然而，現(xiàn)在制定用于臨床使用這些實驗工具的ISCD官方立場還為時過早，目前只有少數(shù)專家在使用。

討論：在過去的QCT中，由于CT設備的不穩(wěn)定性大于DXA設備的不穩(wěn)定性，并且由于對QCT的采集和重建參數(shù)不那么規(guī)范，所以使用校準體膜掃描。特別是不同患者的掃描床高的差異至少可以部分通過同步掃描校準體膜得到補償。在過去的10年中，CT掃描儀的穩(wěn)定性有所提高，但不建議在對現(xiàn)有CT掃描進行回顧性分析的基礎上作出診斷或治療決定，除非了解患者和體模掃描之間掃描儀的穩(wěn)定性。

在DXA中，標準化和嚴格的質控一體化DXA掃描儀軟件被認為是精確骨密度測量的重要前提。現(xiàn)代DXA設備要求在受試者在同一天掃描之前，對質量控制(quality control，QC)體膜進行掃描。如果QC體模掃描分析表明掃描儀不穩(wěn)定則自動監(jiān)測并通知操作員。Mindways公司基于掃描專用QC體膜形式，提供一個類似的概念。定期的QC掃描分析整合到QCT程序中。如果有這樣類似的概念，QCT非同步校準是可能的。這個概念帶來一個好處，校準體膜可以定位在與測量骨骼位置相同的CT掃描儀上，而不是放置在受試者下方。

3 ISCD官方立場

3.1 非同步校準QCT能測量髖部或脊柱的骨密度嗎

ISCD官方立場：對于基于QCT的密度測量，如果能保持掃描儀的穩(wěn)定性，則可以用非同步校準代替體模校準。

等級：一般-B-W。

理由：非同步校準與DXA技術的完美匹配，提示 QCT可用于測量髖部或脊柱骨密度。Pickhardt等[7]研究表明，近10年CT掃描儀穩(wěn)定性明顯提高，有數(shù)據(jù)顯示QCT采用非同步校準程序可獲得很好的精確度。然而，就像DXA一樣， QCT掃描儀的穩(wěn)定性應該使用專用BMD模型密切監(jiān)測。CT掃描儀常規(guī)的“水校準”顯然不夠。

討論：過去，由于CT設備的不穩(wěn)定性明顯大于DXA設備的不穩(wěn)定性，且QCT的采集和重建參數(shù)不規(guī)范，所以需使用同步校準體膜，甚至可部分糾正掃描床高造成的差異。近10年，雖然CT掃描儀穩(wěn)定性提高，如果掃描儀不具備受試者和體模之間的穩(wěn)定性，仍不建議通過已存在的CT掃描進行回顧性分析作出診斷或治療決定。

3.2 可以通過CT值而不是骨密度值鑒別低骨量或低骨強度的患者嗎

ISCD官方立場：只有在確定了機器的截點和掃描儀的穩(wěn)定性，才能對脊柱或股骨近端低骨量或低骨強度的患者進行CT隨機篩查。

等級：一般-C-W。

理由：按照CT測定的低(或高)骨密度或骨強度來識別受試者骨折風險高或低，如果沒有提供體模的校準數(shù)據(jù)，通常需要機器特異的截點。關于穩(wěn)定性的論點與先前的立場相同。

討論：使用腹部或盆腔CT檢查預測骨折高風險的受試者面臨許多困難。使用DXA進行骨折風險測定需要對測量的X射線吸收值進行驗證、青年正常參考人群aBMD的均值和標準差、標準化掃描協(xié)議和持續(xù)的掃描儀質控，以便對aBMD進行校準。在隨機CT掃描中，通常情況下沒有一個要求能夠滿足。最近的研究報告避開了這些問題，比較QCT和DXA診斷篩查。用CT測得的CT值(HU單位)與DXA 測得的T值的比較，為骨密度校準的CT值提供了參考數(shù)據(jù)并且選擇特異的敏感性特異性閾值，篩選標準。掃描儀的穩(wěn)定性沒有提及。

按照這種方法，骨質疏松或骨折風險高(或低)的受試者的掃描對比數(shù)據(jù)可以識別。盡管掃描儀存在較大差異，但BMD值仍是可識別的。然而，CT采集參數(shù)如床高、X線管電壓等因素的影響還需進一步注意，篩選閾值需要進一步驗證。

對骨折風險高低的人群進行篩查組間無明顯差異。足夠低或高的篩選閾值可能與CT掃描設備無關，隨機篩選數(shù)量大時影響有限。更好的分類要求更準確的截點。然而，更準確的截點必須考慮對比度、CT設備和掃描儀穩(wěn)定性的影響。最有可能的是，它們不考慮設備而需要BMD校準和縱向掃描儀質控。

因此，在新的和正在進行的研究，DXA質量控制應被適用，包括BMD校準的Hu和縱向掃描控制。如果所有與骨密度評估有關的校準和質控程序被忽略，骨折風險評估、低BMD或低骨強度診斷的準確性必須在獨立人群中進一步驗證。目前，沒有足夠證據(jù)證明CT增強掃描可以用于此研究。

3.3 對未來研究的補充問題

使用CT掃描(例如腹部或骨盆)二次分析有助于識別高骨折風險的患者。然而，常規(guī)臨床CT掃描的使用在很大程度上取決于CT掃描儀的穩(wěn)定性。顯然，如果主要的目的是診斷性篩查，再加上一次DXA掃描，那么掃描儀的穩(wěn)定性就不那么重要，因為主要目的是區(qū)分風險高低。如果為了取消DXA掃描而又想準確評估骨折風險，CT掃描儀的穩(wěn)定性和校準精度就更加重要。

內部校準技術的性能必須在不用于開發(fā)校準常數(shù)和方程的獨立隊列中得到驗證，不同的方法必須公布和比較。必須與放射科合作實施有意義的后處理和制定隨機性CT掃描協(xié)議。監(jiān)測CT掃描儀的穩(wěn)定性將是一個關鍵因素。利用診斷性CT掃描的二次分析在骨質疏松領域應用應包括定期進行非同步體模掃描，以保持骨密度校準和CT設備的標準化和縱向監(jiān)測。

基于QCT的SPM應用是骨質疏松領域的創(chuàng)新技術。與單純BMD相比，骨密度與皮質厚度等幾何參數(shù)的結合是QCT結果參數(shù)的標準，骨折預測能力得到了提高。很多細節(jié)中許多局部評估的價值仍有待研究。本文提出的SPM方法對指導局部優(yōu)化的VOIs分析具有一定的參考價值，結果可能與年齡和疾病有關。最后，必須比較各種SPM技術的性能，更好地理解圖像質量(噪聲和空間分辨率等)的影響。

總之，此ISCD官方立場涉及在有或無校準體模情況下CT掃描儀的應用，補充了2007年關于脊柱QCT的ISCD官方立場。在廣泛探討的基礎上，提出了支持ISCD官方立場的證據(jù)。近年顯示QCT技術發(fā)展迅速，建議在不遠的將來再次回顧證據(jù)，更新ISCD的官方立場。