鄭小勤，張美，汪雯

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院感染科，北京100000)

馬爾尼菲青霉菌(Penicillium marneffei，PM)是目前所證實(shí)的300多種青霉菌中唯一能使人類致病的青霉菌，該菌可引起馬爾尼菲青霉菌病(penicilliosismarneffei，PSM)，是一種少見(jiàn)的深部真菌感染性疾病。該病屬于地方流行病，主要見(jiàn)于東南亞地區(qū)，以泰國(guó)、越南、中國(guó)南方(如廣西、廣東、云南等)[1]、老撾、馬來(lái)西亞、印度及印度尼西亞居多[2]。而中國(guó)北方地區(qū)該病少見(jiàn)，臨床上極易誤診、漏診。但隨著艾滋病患者增多及人口流動(dòng)性增加，PSM有逐漸蔓延趨勢(shì)，北方地區(qū)發(fā)病率也隨之逐年增加，而PSM臨床表現(xiàn)多種多樣，從而對(duì)其診斷及治療提出了新的挑戰(zhàn)。目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)多聚焦于PSM的臨床特點(diǎn)、預(yù)后等方面，而對(duì)PSM誤診方面多為病例個(gè)案報(bào)道。因此，筆者對(duì)北京佑安醫(yī)院2007年1～3月收治的21例艾滋病(AIDS)合并馬爾尼菲青霉菌感染患者的臨床資料及誤診原因進(jìn)行回顧性分析，報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料本組21例，均為男性，年齡22～53歲，平均33.7歲。10例人類免疫功能缺陷病毒(HIV)感染途徑為明確同性性傳播，11例感染途徑不詳。11例患者來(lái)自于中國(guó)南方地區(qū)，10例患者來(lái)自中國(guó)北方地區(qū)，其中1例中國(guó)北方患者有明確的東南亞旅居史，1例中國(guó)北方患者有長(zhǎng)期南方居住史。HIV感染診斷依據(jù)國(guó)際指南[3]，由北京市或當(dāng)?shù)丶膊☆A(yù)防控制中心(CDC)確證實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行蛋白印跡(WB)檢測(cè)而確診。PM感染診斷基于病原學(xué)診斷(培養(yǎng)或鏡檢鑒定馬爾尼菲青霉菌結(jié)果陽(yáng)性)。

1.2 臨床表現(xiàn)患者主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、肝脾腫大、淋巴結(jié)腫大等，見(jiàn)表1。發(fā)熱者共20例，其中低熱2例，中度發(fā)熱4例，高度發(fā)熱13例，超高度發(fā)熱1例，體溫高峰最低37.5℃，最高41.5℃。皮疹者13例，其中10例為中央壞死凹陷如“臍凹”狀，稱之為“傳染性軟疣樣”皮疹，2例為丘疹樣皮疹，1例為充血性皰疹樣皮疹。肝脾腫大者3例，脾大者9例，腹腔淋巴結(jié)增大者12例。本組21例均合并其他感染，其中PCP 6例，肺結(jié)核6例，肺結(jié)核不除外1例，腹腔淋巴結(jié)結(jié)核、結(jié)核性腹膜炎3例，腹腔淋巴結(jié)結(jié)核不除外1例，結(jié)核性心包炎1例，細(xì)菌性肺炎10例，EB病毒感染2例，CMV病毒感染、CMV視網(wǎng)膜炎5例，口腔真菌感染7例，MODS 3例，骨髓抑制1例，分支桿菌感染1例，結(jié)直腸潰瘍伴出血1例。

表1 AIDS合并播散型馬爾尼菲青霉菌病感染患者的臨床資料

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

1.3.1 血常規(guī)及CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)13例白細(xì)胞＜4×109/L，14例淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜0.5×109/L。13例血紅蛋白(HGB)＜110 g/L，其中9例HGB≤90 g/L。8例血小板(PLT)＜100×109/L。就診時(shí)15例CD4+T淋巴細(xì)胞＜50個(gè)/uL。

1.3.2 血生化檢查7例谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)40～80 U/L，4例總膽紅素(ALT)＞80 U/L。6例TBIL升高，其中4例＞2 ULN。3例合并腎功能不全(血肌酐＞88.4μmol/L)。1例未檢測(cè)凝血功能，6例合并凝血功能異常血漿凝血酶原時(shí)間測(cè)定[(PTA)＜80%，其中3例PTA60%～70%，2例PTA70%～80%，1例PTA未凝集]。

1.3.3 病原學(xué)檢查典型的馬爾尼菲青霉菌為雙相生長(zhǎng)菌：25℃培養(yǎng)條件下呈菌絲相生長(zhǎng)，在沙保羅培養(yǎng)基上菌落基部可出現(xiàn)特征性的葡萄酒色水溶性色素，而轉(zhuǎn)至腦心浸液平板于37℃培養(yǎng)條件后，真菌呈酵母相生長(zhǎng)，鏡下可見(jiàn)部分菌體中部有透明分隔。本組21例均行不同部位取材標(biāo)本培養(yǎng)馬爾尼菲青霉菌，結(jié)果2例陰性，19例陽(yáng)性，其中僅皮膚活檢培養(yǎng)陽(yáng)性5例，僅血培養(yǎng)陽(yáng)性10例，僅結(jié)腸鏡下腸黏膜活檢培養(yǎng)陽(yáng)性1例，皮膚活檢及血培養(yǎng)同時(shí)陽(yáng)性2例，骨髓培養(yǎng)及血培養(yǎng)同時(shí)陽(yáng)性1例。

1.4 治療情況

1.4.1 誤診疾病本組21例中10例入院時(shí)誤診為結(jié)核，其中肺結(jié)核5例，腸結(jié)核1例，腹腔結(jié)核1例，結(jié)核性關(guān)節(jié)破壞1例，淋巴結(jié)結(jié)核2例。誤診為淋巴瘤、發(fā)熱伴皮疹查因、傳染性單核細(xì)胞增多癥、食道念珠菌病各1例。7例入院時(shí)考慮診斷馬爾尼菲青霉菌病，其中確診2例，疑似診斷5例。

1.4.2 確診時(shí)間2例入院時(shí)即確診，入院后7 d內(nèi)確診共10例，8～14 d確診共6例，15～28 d確診共2例，28 d之后確診1例(確診時(shí)間為42 d)。

2 治療及轉(zhuǎn)歸

本組21例中僅4例發(fā)病前已啟動(dòng)ART，時(shí)間為15 d～6+個(gè)月，均為拉米夫定+替諾福韋+依非韋倫方案，其中1例啟動(dòng)ART治療半月后自行停藥。21例中1例放棄治療，17例經(jīng)靜脈兩性霉素B誘導(dǎo)2周[0.6 mg/(kg·d)]后，改用口服伊曲康唑(200 mg/次，2次/d)，維持10周，然后序貫口服伊曲康唑(100 mg/次，2次/d)長(zhǎng)期維持，1例起始治療即為單藥口服伊曲康唑(200 mg/次，2次/d)，2例起始治療為靜脈兩性霉素B聯(lián)合伏立康唑，后改為伊曲康唑口服治療。1例放棄治療者轉(zhuǎn)歸不詳，余20例中4例死亡，16例好轉(zhuǎn)，見(jiàn)表2。

表2 AIDS合并馬爾尼菲青霉菌病感染患者誤診、確診、治療及轉(zhuǎn)歸

3 討論

PM感染主要見(jiàn)于免疫力低下患者，其中AIDS患者最常見(jiàn)，特別是CD4+T淋巴細(xì)胞小于100個(gè)/μL者[2]。宿主的免疫狀態(tài)不同，PSM的臨床表現(xiàn)形式和病情嚴(yán)重性也各異，缺乏特征性。PSM可局限于肺部、皮膚和淋巴結(jié)，也可以通過(guò)血液循環(huán)播散至全身，引起肺、肝、脾、腎、皮膚、骨髓及心包等全身多臟器損害，但較少累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。PSM常見(jiàn)的臨床特征包括發(fā)熱、貧血、體重減輕、皮損、淋巴結(jié)腫大、咳嗽、肝腫大、腹瀉、脾腫大、心包炎、溶骨性損害、關(guān)節(jié)炎等。胸部X線檢查缺乏特征性。PSM的診斷主要依據(jù)宿主因素、臨床表現(xiàn)、胸部影像學(xué)、病原學(xué)和病理檢查確定。對(duì)于有廣泛的皮膚丘疹、曾在PSM流行區(qū)有旅居史的患者應(yīng)想到本病可能。

3.1 PSM需與以下幾種常誤診疾病鑒別

3.1.1 結(jié)核PSM的臨床特征包括發(fā)熱、貧血、體重減輕、淋巴結(jié)腫大、腹瀉、咳嗽等，胸部X線或CT常形成結(jié)節(jié)，可呈彌漫性或局限性網(wǎng)結(jié)節(jié)狀陰影、局灶性肺泡浸潤(rùn)影、肺門(mén)淋巴結(jié)及縱膈淋巴結(jié)腫大、彌漫性粟粒狀影、多發(fā)結(jié)節(jié)等[4]。由于結(jié)核的臨床表現(xiàn)與其相似[5]，且結(jié)核為常見(jiàn)病、多發(fā)病，因此在國(guó)內(nèi)PSM最易被誤診為肺結(jié)核[6]、腸結(jié)核、結(jié)核性腹膜炎等。但結(jié)核患者病變可見(jiàn)鈣化灶，涂片或培養(yǎng)可見(jiàn)抗酸桿菌，抗結(jié)核治療有效，而PSM存在特征性皮疹，行皮膚活檢、骨髓穿刺、骨髓培養(yǎng)、血培養(yǎng)等可見(jiàn)馬爾尼菲青霉菌陽(yáng)性，抗酸桿菌陰性，抗結(jié)核治療無(wú)效。本組21例中10例入院時(shí)誤診為結(jié)核，其中肺結(jié)核5例，腸結(jié)核1例，腹腔結(jié)核1例，結(jié)核性關(guān)節(jié)破壞1例，淋巴結(jié)結(jié)核2例，與文獻(xiàn)報(bào)道相一致。上述10例中僅血培養(yǎng)陽(yáng)性6例，僅皮膚活檢陽(yáng)性2例，皮膚活檢及血培養(yǎng)同時(shí)陽(yáng)性1例，無(wú)病原學(xué)陰性1例，但該例患者來(lái)自廣西，存在典型“臍凹樣”皮疹。上述10例中9例經(jīng)抗真菌治療病情好轉(zhuǎn)(包括無(wú)病原學(xué)檢查結(jié)果的1例患者)，1例放棄治療轉(zhuǎn)歸不詳。故當(dāng)臨床考慮結(jié)核，但多次病原學(xué)檢查未找到抗酸桿菌，或經(jīng)積極抗結(jié)核治療臨床效果欠佳時(shí)，應(yīng)想到PSM可能，積極尋找PM病原學(xué)依據(jù)。

3.1.2 腫瘤PSM可累及全身多臟器，表現(xiàn)為多部位淋巴結(jié)腫大、局部腫塊、消瘦等，故易誤診為腫瘤，尤其對(duì)于非傳染病醫(yī)院，及未發(fā)現(xiàn)患者感染HIV前。文獻(xiàn)報(bào)道PSM可誤診為多種腫瘤，包括淋巴瘤[7]、胸腺瘤、腹部腫瘤、鼻咽癌等[8]。但腫瘤患者多無(wú)高熱，或僅表現(xiàn)為低熱，且體溫可自行降至正常。而PSM患者多高熱，PM病原學(xué)陽(yáng)性，且經(jīng)抗真菌治療后腫大的淋巴結(jié)及腫塊均可消失。本組21例中1例誤診為淋巴瘤，經(jīng)兩性霉素B治療后死亡，死亡原因?yàn)槟摱景Y、肺部感染。

3.1.3 細(xì)菌性肺炎細(xì)菌性肺炎在AIDS患者中多見(jiàn)，可表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、咳痰、咯血、胸水等，胸片或CT可見(jiàn)斑片影，痰培養(yǎng)可見(jiàn)細(xì)菌，積極抗細(xì)菌治療有效。PSM患者亦可有上述臨床表現(xiàn)，故可誤診為細(xì)菌性肺炎[9]。但PSM患者有特殊的旅居史，同時(shí)伴有皮疹、多臟器損害等，且胸部CT或胸片表現(xiàn)與之不同，抗細(xì)菌治療無(wú)效，兩性霉素B等治療有效。本組21例中2例入院時(shí)考慮細(xì)菌性肺炎不除外(同時(shí)誤診結(jié)核)，經(jīng)抗細(xì)菌治療效果欠佳，后PM病原學(xué)結(jié)果回報(bào)陽(yáng)性，給予抗真菌治療后病情好轉(zhuǎn)。

3.1.4 其余疾病馬爾尼菲青霉菌病表現(xiàn)多種多樣，可誤診的疾病種類繁多。目前已有病例報(bào)道的疾病包括：敗血癥并膿腫、組織胞漿菌病[8]、傷寒、亞急性重型肝炎[9]、非結(jié)核分支桿菌感染[10]、白血病等。

3.2 誤診原因分析PSM易誤診為其余多種疾病的原因：(1)對(duì)PSM缺少認(rèn)識(shí)：本病多見(jiàn)于免疫功能缺陷人群，但健康人群亦可出現(xiàn)，且患者常以中國(guó)南方多見(jiàn)，故部分臨床醫(yī)師對(duì)本病認(rèn)識(shí)不足，甚至聞所未聞，導(dǎo)致警惕性降低，極易漏診或誤診。加之部分醫(yī)院條件簡(jiǎn)陋，無(wú)法完成血培養(yǎng)、皮膚活檢、骨髓培養(yǎng)等檢查，無(wú)法找到PM病原學(xué)證據(jù)，從而加大了診斷本病的難度。(2)PSM臨床表現(xiàn)缺乏特異性：PSM臨床表現(xiàn)隨著患者的免疫狀態(tài)、疾病階段、受累臟器等不同而表現(xiàn)形式多樣，若臨床醫(yī)師缺乏經(jīng)驗(yàn)，無(wú)法理解疾病的多樣化概念，則容易漏診、誤診。臨床醫(yī)師應(yīng)認(rèn)真采集病史、完成體格檢查，并本著“一元論”原則，綜合患者的多種臨床表現(xiàn)。而對(duì)于診斷不清的患者，應(yīng)多次、多部位送檢病原學(xué)檢查或病理檢查，其中血培養(yǎng)最為簡(jiǎn)單易行，可反復(fù)多次送檢。同時(shí)臨床醫(yī)師應(yīng)注意不斷完善醫(yī)學(xué)知識(shí)儲(chǔ)備，則可一定程度上減少誤診。(3)PSM患者病情復(fù)雜多樣：PSM患者多為免疫功能缺陷人群，故常合并多種感染、不同基礎(chǔ)疾病，使PSM臨床表現(xiàn)更加錯(cuò)綜復(fù)雜，從而進(jìn)一步加大本病診斷的難度。

AIDS合并PSM病情進(jìn)展快，病死率較高，但若能早期診斷、早期抗真菌治療，絕大部分預(yù)后較好。本研究對(duì)21例中國(guó)北方AIDS合并PSM患者的誤診原因進(jìn)行了探討，填補(bǔ)了近年相關(guān)研究的空白。但本研究也存在樣本量偏小等不足，期望更多大樣本量的研究為臨床工作提供幫助。

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