楊錠洪，林長裕，蘇偉民

(普寧市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，廣東普寧515300)

胃癌是十分常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，我國每年新發(fā)胃癌人數(shù)約占全球的40%以上[1]。早期胃癌行外科手術(shù)根治切除，5年生存率在90%以上，但是大約30%以上的患者發(fā)現(xiàn)時已處于晚期階段，失去了手術(shù)治療的機會[2-3]。2013年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)將Xelox化療方案推薦為晚期胃癌一線治療的2A類推薦[4]。CEA和CA199是常見的血清腫瘤標志物，有研究報道，CEA和CA199水平與腫瘤藥物化療敏感性有關(guān)是判斷化療療效評價和預(yù)后的重要指標[5-6]。本研究通過檢測晚期胃癌患者化療前后血清CEA和CA199水平的變化，分析其與化療療效和患者預(yù)后的關(guān)系，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2013年1月至2015年10月在普寧市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科接受Xelox方案一線化療的43例晚期胃癌患者為研究對象。其中男性25例，女性18例；年齡37～70歲，平均(56.4±9.3)歲；低分化癌23例，中高分化癌20例；TNM分期，Ⅲ期19例，Ⅳ期24例；美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分[1]，0～1分的16例，2分的27例。納入標準：組織病理學(xué)檢查為晚期胃癌；均為首次治療，無既往放化療史；ECOG評分≤2分。排除標準：化療不耐受者；合并糖尿病、高血壓等其他慢性疾病者；心肺肝腎等重要器官功能障礙者；合并其他惡性腫瘤者。所有患者均簽署知情同意書，經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。

1.2 藥品與儀器奧沙利鉑(商品名：艾克博康，規(guī)格：40 mg/支，國藥準字：H20031048，深圳海王集團股份有限公司)，卡培他濱(商品名：希羅達，規(guī)格：500 mg/片，國藥準字H20073024，上海羅氏制藥有限公司)。人CEA和CA199化學(xué)發(fā)光檢測試劑盒，均購自美國貝克曼公司。

1.3 化療方法43例患者均予以Xelox方案一線化療：艾克博康130 mg/m2+500 mL的5%葡萄糖，持續(xù)靜脈滴注2 h；化療的第1天開始，口服希羅達1 000 mg/m2，2次/d，連續(xù)口服14 d。一個化療周期為21 d，一共進行4個周期的化療。

1.4 血清CEA和CA199測定43例患者均于化療前后，抽取清晨空腹肘靜脈血5 mL，4℃下3 000 r/min離心5 min，留取上清，采用化學(xué)發(fā)光法測定血清CEA和CA199的水平

1.5 療效判定參考世界衛(wèi)生組織制定的實體瘤療效評價標準[7]：完全緩解(CR)是指所有靶病灶全部消失，部分緩解(PR)是指所有靶病灶的最大長徑總和減少30%或以上，疾病穩(wěn)定(SD)是指所有靶病灶的最大長徑總和減少小于30%或增大20%以下，疾病進展(PD)是指所有靶病灶的最大長徑總和增大20%或以上?？陀^緩解率(ORR)=CR+PR，疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示，組間均數(shù)比較采用t檢驗，計數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗，相關(guān)性采用Pearson相關(guān)性分析，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 化療效果43例患者經(jīng)Xelox方案一線化療4個周期后，CR 0例，PR 9例(20.9%)，SD 13例(30.2%)，PD 21例(48.8%)，ORR 20.9%(9/43)，DCR 51.2%(22/43)。

2.2 化療前后血清CEA和CA199水平變化與化療前比較，化療后患者血清CEA和CA199的水平顯著下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 43例患者化療前后血清CEA和CA199水平比較(±s，mg/L)

表1 43例患者化療前后血清CEA和CA199水平比較(±s，mg/L)

時間化療前化療后t值P值CEA 39.3±10.4 14.5±7.3 12.799＜0.05 CA199 341.6±73.8 176.9±57.4 11.552＜0.05

2.3 血清CEA和CA199水平變化與化療療效的關(guān)系根據(jù)化療療效將患者分為疾病控制組(n=CR+PR+SD=22)和疾病進展組(n=PD=21)，比較兩組化療前后血清CEA和CA199水平變化?；熐?，疾病控制組和進展組患者血清CEA和CA199水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)?；熀螅瑑山M患者血清CEA和CA199水平均出現(xiàn)下降，而且疾病控制組患者血清CEA和CA199水平顯著低于疾病進展組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。化療后，疾病控制組患者血清CEA降幅(73.1±10.4)%，CA199降幅(59.7±8.3)%；疾病進展組患者血清CEA降幅(45.3±9.1)%，CA199降幅(37.6±9.6)%。疾病控制組患者血清CEA和CA199下降幅度顯著大于疾病進展組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。以化療前后血清CEA和CA199下降幅度作為評價治療療效的指標。相關(guān)性分析顯示，化療后CEA和CA199水平下降幅度與化療療效呈明顯正相關(guān)性(r=0.684、0.715，P＜0.05)。

2.4 血清CEA和CA199水平與預(yù)后的關(guān)系化療后，43例患者CEA和CA199水平的平均值分別為(14.5±7.3)mg/L和(176.9±57.4)mg/L，本研究將高于平均值的定義為高水平，低于平均值的定義為低水平。19例低CEA患者中位生存期7.6個月，24例高CEA患者中位生存期6.0個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。21例低CA199患者中位生存期8.2個月，22例高CA199患者中位生存期5.5個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。相關(guān)性分析顯示，化療后血清CEA和CA199水平與患者中位生存期呈負相關(guān)性(r=-0.631、-0.694，P＜0.05)，見圖1。

表2 兩組患者化療前后的血清CEA和CA199水平比較(±s，mg/L)

表2 兩組患者化療前后的血清CEA和CA199水平比較(±s，mg/L)

注：與化療前比較，aP＜0.05。

組別例數(shù)CEA 降幅(%)CA199降幅(%)疾病控制組疾病進展組t值P值22 21化療前37.6±9.7 41.3±10.8 1.183＞0.05化療后9.1±5.2a 20.4±9.3a 4.886＜0.05 73.1±10.4 45.3±9.1 7.971＜0.05化療前323.5±71.4 351.2±74.6 0.795＞0.05化療后121.3±33.4a 219.6±67.3a 6.023＜0.05 59.7±8.3 37.6±9.6 8.087＜0.05

圖1 不同水平CEA和CA199患者的中位生存曲線

3 討論

臨床上主要采用以鉑類化合物為基礎(chǔ)的化療方法治療晚期胃癌，然而腫瘤細胞對鉑類化合物易耐藥，多數(shù)患者一線化療效果并不十分滿意，須進行二線乃至三線化療[8]。故而，正確評價化療效果對及時調(diào)整化療方案、改善患者預(yù)后具有積極意義。胃癌是實體瘤的一種，目前國內(nèi)外大都采用實體瘤療效評價法對化療療效進行評價，該法主要通過CT和MRI等影像學(xué)手段，檢查化療前后腫瘤體積或直徑變化來評估化療療效[9]。然而，該方法評價周期長，影像學(xué)檢測費用高昂，還存在其他的一些局限性易導(dǎo)致評價失誤。因此，尋找評價化療療效的敏感標志物具有重要的臨床應(yīng)用價值，以便及時區(qū)分對化療不敏感的患者，并及時調(diào)整化療方案。

近年研究發(fā)現(xiàn)，血清腫瘤標志物檢測成本低、操作簡單、重復(fù)性好，可作為臨床常規(guī)性項目開展[10]，在腫瘤早期診斷及預(yù)后評價中備受關(guān)注。CEA是一種非特異性腫瘤標志物，在肝癌、胃癌、大腸癌和胰腺癌等消化系統(tǒng)腫瘤中CEA異常升高的現(xiàn)象廣泛存在[11]。CA-199是一種低聚糖腫瘤相關(guān)抗原，在正常人體內(nèi)含量少，在胃腸道腫瘤中常見其異常表達，是由腺癌細胞產(chǎn)生后經(jīng)胸導(dǎo)管擴散至血液中[12]。檢測患者血清CEA和CA199水平對上述消化系統(tǒng)腫瘤的診斷具有較高的輔助價值。本研究中，患者化療后的CEA和CA199水平較化療前顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，表明化療在一定程度上抑制了CEA和CA199的分泌，可能是由于化療能夠殺滅腫瘤細胞，從而抑制腫瘤相關(guān)蛋白標志物的分泌。本研究進一步比較了疾病控制組和疾病進展組患者CEA和CA199水平，旨在探討其與化療療效的關(guān)系。結(jié)果顯示，化療后，疾病控制組患者CEA水平顯著低于疾病進展組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。既往臨床研究中認為，化療有效患者腫瘤標志物的濃度至少應(yīng)該下降50%以上[13]。本研究中，疾病控制組患者化療后CEA降幅達(73.1±10.4)%，CA199降幅達(59.7±8.3)%，CEA和CA199降幅遠遠大于疾病進展組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。本研究相關(guān)性分析顯示，CEA和CA199水平下降幅度與化療療效呈明顯正相關(guān)性，這也說明CEA和CA199水平下降幅度越大，化療療效越滿意。為探討CEA和CA199與患者中位生存期的關(guān)系，本研究以化療后平均CEA和CA199水平作為分界線，分析不同水平CEA和CA199患者的中位生存期。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低水平CEA患者中位生存期和低水平CA199患者中位生存期大于高水平CEA和CA199患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；CEA和CA199水平與患者中位生存期呈負相關(guān)性，說明化療后患者CEA和CA199水平越高，中位生存期越短。

綜上所述，晚期胃癌患者化療后血清CEA和CA199水平顯著降低，且下降幅度與化療療效呈正相關(guān)?；熀驝EA和CA199水平與患者中位生存期呈負相關(guān)。CEA和CA199或可作為晚期胃癌化療療效和患者預(yù)后的預(yù)測指標。本研究尚存在以下不足：樣本量較少且來源單一，缺少大樣本多中心的臨床研究；隨訪時間較短，缺少遠期生存分析。深入探CEA和CA199與晚期胃癌化療療效和患者預(yù)后間的關(guān)系，尚需更多、更全面的研究。

[1] 鄒文斌,李兆申.中國胃癌發(fā)病率及死亡率研究進展[J].中國實用內(nèi)科雜志,2014,5(4):408-415.

[2] 劉云宏,肖勇,雷平光.全胃切除術(shù)及近端胃切除術(shù)治療早期胃上部癌療效比較[J].海南醫(yī)學(xué),2016,27(22):3742-3743.

[3] 李信華,牛彥鋒,杜寒松,等.XELOX方案治療晚期胃癌療效及安全性觀察[J].河北醫(yī)學(xué),2014,20(8):1279-1280.

[4] 郭仁宏.2013 NCCN胃癌臨床實踐指南(2013.V2)要點介紹及解讀[J].中國醫(yī)學(xué)前沿雜志:電子版,2013,5(12):71-78.

[5] 吳玉波,劉干忠,王永良.血清CEA，CA199，CA724聯(lián)合檢測對胃癌的診斷價值[J].疑難病雜志,2012,11(1):50-51.

[6] 袁立新,陳忠.胃癌患者血清CEA、CA19-9及CA72-4聯(lián)檢的臨床意義[J].中國誤診學(xué)雜志,2011,11(12):2868-2869．

[7] 丁婕,戴旭,孟憲運,等.實體瘤療效評價標準的研究進展[J].中國腫瘤臨床與康復(fù),2015,13(9):1150-1152.

[8] 陳映霞,秦叔逵,王琳,等.晚期胃癌一線化療失敗后不同解救化療方案的療效比較[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2011,16(7):613-616.

[9] 丁婕,戴旭,孟憲運,等.實體瘤療效評價標準的研究進展[J].中國腫瘤臨床與康復(fù),2015,12(9):1150-1152

[10] 王洋,王歡,莫佳美,等.血清腫瘤標志物在胃癌診斷中的價值[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2014,22(4):883-885.

[11] 趙連爽,云科,董西華.胃癌患者血清中CA72-4、CEA和CA19-9水平及其與病理特征的相關(guān)性[J].中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2014,43(3):259-262．

[12] 陳海燕.CA724、CEA、CA242、CA199腫瘤標志物聯(lián)合檢驗在胃癌中的診斷價值[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報,2012,9(31):97-98．

[13] 王燕,蘇麗,蘇剛,等.部分腫瘤標志物CA199、CEA、CA242、CA125和AFP在胃癌化療療效評估中的價值[J].甘肅醫(yī)藥,2014,33(7):488-492.