陳躍武，劉先霞，陳磊，陳家顯，張遠(yuǎn)生，趙勇，吳學(xué)正，吳小燕，陳衛(wèi)衛(wèi)

(海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科海南?？?70000)

近年在全球范圍內(nèi)高血壓發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，其后期帶來的心、腦、腎等靶器官損害等問題也愈發(fā)增多，甚至致殘、致死，嚴(yán)重威脅全球人類健康。最新數(shù)據(jù)顯示目前我國城鄉(xiāng)居民高血壓發(fā)病率高達(dá)18.8%，其中老年人，特別是60歲以后發(fā)病率更是高達(dá)60%～80%[1]。2016年中國居民健康報(bào)告目前我國高血壓人群數(shù)高達(dá)2.5億之多；然而更為嚴(yán)峻的是目前臨床上對(duì)高血壓人群治療仍不理想，特別是對(duì)頑固性高血壓(resistant hypertension，RH)的控制率更是令人擔(dān)憂，此類患者占高血壓總數(shù)的20%～30%[2]，其臨床主要表現(xiàn)為給予多種抗高血壓藥物聯(lián)合用藥后血壓仍居高不下，后期容易造成心血管事件(主要是心梗、心衰)、腦血管意外及尿毒癥等各種嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至危及患者生命，同時(shí)給患者家庭、社會(huì)帶來巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；因此臨床學(xué)者們不斷在探討如何采取一種有效且簡便的聯(lián)合降壓方案使此類患者血壓能夠達(dá)標(biāo)，從而減少各類心腦血管事件的發(fā)生具有重要意義。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象入選對(duì)象為2013年1月至2015年12月海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科收治的老年頑固性高血壓患者90例，男性48例，女性42例；年齡60～94歲，平均(76.3±5.2)歲；高血壓病程2～23年，平均(12.3±6.1)年。入選標(biāo)準(zhǔn)：①臨床確診為頑固性高血壓(亦稱難治性高血壓)，根據(jù)2010年中國高血壓防治指南定義為：明確診斷的高血壓患者在醫(yī)生指導(dǎo)下采用積極改善生活方式的基礎(chǔ)上應(yīng)用了包括利尿劑在內(nèi)的3種聯(lián)合降壓藥物規(guī)范化治療后，血壓仍未達(dá)標(biāo)，在140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)之上，或至少需要4種藥物才能使血壓達(dá)標(biāo)[2]；②年齡≥60歲；③無嚴(yán)重的其他系統(tǒng)疾病及肝、腎功能減退(谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常值上限的2倍，血清肌酐≥150 μmol/L)等；④排除各類繼發(fā)性高血壓、嚴(yán)重心力衰竭；⑤心率≥60次/min，無β受體阻滯劑應(yīng)用禁忌。入選對(duì)象均由本人或家屬同意并簽署知情同意書。

1.2 分組及給藥方法按住院前后順序采用隨機(jī)隊(duì)列方法分配，將患者分為A組、B組、C組，每組30例。三組患者在性別、年齡、病程長短、基礎(chǔ)血壓、心率及體重指數(shù)等基線數(shù)據(jù)方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表1，具有可比性。擬入組患者在住院后根據(jù)個(gè)人血壓及臨床情況停用原口服降壓藥物3～5 d作為引入期，隨后分組給予降壓藥物口服：A組：纈沙坦氫氯噻嗪片(北京諾華制藥有限公司生產(chǎn))，80 mg+12.5 mg/次，1次/d；B組：鹽酸阿羅洛爾(日本住友醫(yī)藥公司生產(chǎn))，5 mg/次，2次/d，分別于8:00和20:00服用，2～3 d后視患者有無副作用(如體位性低血壓)逐漸加量至10 mg，2次/d；C組：鹽酸阿羅洛爾聯(lián)合纈沙坦氫氯噻嗪片治療，兩藥劑量及服用方法同A、B組，連續(xù)用藥4周；用藥期間生活規(guī)律、清淡飲食、適量運(yùn)動(dòng)、避免情緒波動(dòng)。

表1 各組患者基線資料比較

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 一般情況及檢查指標(biāo)所有患者入組前詳細(xì)記錄病史并進(jìn)行體格檢查，檢查血、尿常規(guī)及肝腎功能(包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、肌酐、尿酸)、空腹血糖、血脂(包括總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇)、電解質(zhì)(包括血鉀、鈉、氯)及心電圖并詳細(xì)記錄。用藥期間觀察有無副作用及特殊不適癥狀、治療4周末再次測(cè)定以上指標(biāo)。

1.3.2 血壓及心率觀察分別在治療前及治療第二周末、第4周末，檢測(cè)收縮壓(SBP)及舒張壓(DBP)。所有患者均使用臺(tái)式水銀柱血壓計(jì)測(cè)量，測(cè)量時(shí)間為每日當(dāng)天服藥前(8:00～9:00)，平靜狀態(tài)下每隔10 min測(cè)量一次右上肢血壓血壓及心率，取3次血壓及心率測(cè)量值的平均值并記錄。

1.4 用藥療效判定參照《2010中國高血壓防治指南》標(biāo)準(zhǔn)[2]：①顯效：研究對(duì)象經(jīng)藥物治療后舒張壓下降10 mmHg以上且達(dá)到正常水平，或者收縮壓(SBP)下降20 mmHg以上；②有效：研究對(duì)象經(jīng)藥物治療后舒張壓(DBP)下降10 mmHg以內(nèi)且降至正常水平，或者SBP下降10～18 mmHg且未達(dá)到正常水平；若患者為單純性收縮期高血壓，則SBP下降須達(dá)到30 mmHg以上；③無效：經(jīng)臨床藥物治療后血壓水平與治療前無任何變化?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有基線數(shù)據(jù)及用藥后數(shù)據(jù)輸入SPSS18.0軟件包處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(構(gòu)成比)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪情況至本試驗(yàn)結(jié)束時(shí)共計(jì)有合格病例83例，其中失訪5例，1例高齡患者并發(fā)急性腦卒中退出試驗(yàn)，另1例患者并發(fā)急性心肌梗死而退出試驗(yàn)，最后獲得A組27例、B組27例、C組29例。

2.2 各組治療后降壓療效及心率變化治療第二周及第四周末時(shí)三組患者血壓均有明顯下降，給藥降壓至第四周末時(shí)，A組、B組、C組血壓(SBP/DBP)分別降至(142.7±8.1)mmHg/(96.3±4.2)mmHg、(140.8±9.7)mmHg/(93.5±9.3)mmHg、(138.7±6.6)mmHg/(82.7±5.4)mmHg，其中C組(92.1%)降壓總有效率明顯高于A組(73.7%)和B組(78.9%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，B組及C組心率較治療前基線血壓水平均有下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 各組患者治療前后血壓及心率變化(±s)

表2 各組患者治療前后血壓及心率變化(±s)

注：與同組基線數(shù)據(jù)比較，aP＜0.01，bP＜0.05；與A組比較，cP＜0.05。

組別A組例數(shù)27 B組27 C組29指標(biāo)SBP(mmHg)DBP(mmHg)心率(次/min)SBP(mmHg)DBP(mmHg)心率(次/min)SBP(mmHg)DBP(mmHg)心率(次/min)基線162.7±1.3 108.3±6.1 78.0±7.0 159.5±12.4 104.2±13.1 79.0±6.0 170.2±11 106.6±9.9 82.0±6.0 2周末153.4±0.1a 102.4±4.9a 80.0±6.0 150.6±11.4a 98.4±10.6b 72.0±4.0c 148.7±7.3ac 92.7±6.3ac 70.0±6.0ac 4周末142.7±8.1a 96.3±4.2a 76.0±4.0 140.8±9.7a 93.5±9.3b 62.0±5.0ac 138.7±6.6bc 82.7±5.4ac 65.0±3.0ac F值27.474 36.98 3.208 18.757 6.273 76.792 103.467 75.117 81.988 P值＜0.001＜0.001 0.046＜0.001 0.003＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

2.3 各組治療前后生化指標(biāo)檢測(cè)情況三組患者治療4周后各項(xiàng)生化指標(biāo)顯示：與治療前的基線資料相比，各項(xiàng)指標(biāo)包括血糖、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、尿酸、血鉀、尿酸等指標(biāo)均無明顯變化，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表3。

表3 各組患者治療前后生化指標(biāo)比較(±s)

表3 各組患者治療前后生化指標(biāo)比較(±s)

組別A組例數(shù)27 B組27 C組29時(shí)間治療前4周后t值P值治療前4周后t值P值治療前4周后t值P值血糖(mmol/L)5.8±0.5 5.9±0.6 0.665 0.509 5.5±0.6 5.4±0.9 0.480 0.633 5.3±0.4 5.5±0.8 1.204 0.234甘油三酯(mmol/L)1.7±0.5 1.6±0.7 0.604 0.548 1.4±0.3 1.5±0.8 0.608 0.546 1.7±0.3 1.6±0.7 0.707 0.482總膽固醇(mmol/L)5.8±1.8 5.9±1.6 0.216 0.830 6.1±1.4 6.0±0.7 0.332 0.741 5.6±1.2 5.4±0.9 0.718 0.476低密度脂蛋白(mmol/L)2.6±0.6 2.8±0.8 1.039 0.304 2.3±0.2 2.4±0.5 0.965 0.339 2.1±0.5 2.0±0.6 0.689 0.493尿酸(μmol/L)286±38.3 295±41.6 0.827 0.412 304±46.5 322±37.5 1.566 0.123 298±42.1 287±43.2 0.982 0.330血鉀(mmol/L)4.3±1.4 3.9±1.5 1.013 0.316 3.8±1.0 3.9±0.3 0.498 0.621 4.0±1.2 3.9±0.5 0.414 0.680肌酐(μmol/L)78.6±5.8 82.4±6.7 1.282 0.285 96.5±8.2 92.8±8.8 1.598 0.116 88.3±3.8 86.8±4.4 1.389 0.170

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況所有完成試驗(yàn)患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。C組有1例患者出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)，表現(xiàn)為頭暈及惡心癥狀，經(jīng)及時(shí)對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，A組及B組未見任何不良反應(yīng)，三組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

3 討論

老年頑固性高血壓發(fā)生機(jī)制可能與患者高齡、大動(dòng)脈管壁的彈性較差及不良生活習(xí)慣、醫(yī)生處方聯(lián)合用藥方案、繼發(fā)性高血壓等多種因素相關(guān)。在高血壓的發(fā)生發(fā)展之中交感神經(jīng)張力增高是重要機(jī)制之一，研究顯示頑固性高血壓患者有交感神經(jīng)過度激活的現(xiàn)象，中樞性交感活性增加導(dǎo)致血液中兒茶酚胺類物質(zhì)釋放增加，連鎖性引起外周腎素-血管緊張素系統(tǒng)張力增加，是此類患者血壓難以控制的重要機(jī)制之一[3]。此外，頑固性高血壓患者往往程多較長、血壓居高不下，且已有一定的靶器官受累情況，特別是腎功能受損，更加增加了血壓控制的難度[4-5]。

現(xiàn)階段國內(nèi)外高血壓診治指南推薦的一線降壓藥物類型有利尿劑、鈣離子拮抗劑(CCB)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)和β受體阻滯劑共五類藥物，而腎上腺素能受體(包括α和β受體)阻滯劑屬于二線用藥[2]。長期臨床研究表明，對(duì)于頑固性高血壓，在臨床上采取聯(lián)合用藥方案即可減少服用藥物的劑量及次數(shù)，在拮抗藥物間的不良反應(yīng)的同時(shí)協(xié)同增強(qiáng)發(fā)揮藥物的降壓作用，這樣在一定程度上強(qiáng)化了患者臨床依從性。臨床上現(xiàn)階段亦不乏出現(xiàn)多種復(fù)方制劑，常見的有ACEI與利尿劑復(fù)方制劑、ARB與利尿劑聯(lián)合、ARB與CCB聯(lián)合，α受體阻滯劑與β受體阻滯劑聯(lián)合等多種復(fù)方制劑；這些復(fù)方制劑在一定程度上給患者帶來了便利性并減少了費(fèi)用，減少了服藥次數(shù)，使患者更易于接受[5]。

纈沙坦氫氯噻嗪是目前臨床上常用的ARB與利尿劑組合復(fù)方制劑，其阻斷血管緊張素Ⅱ受體作用可擴(kuò)張動(dòng)脈，降低外周血管阻力，而其小劑量利尿劑又可減少血容量，從而減輕前負(fù)荷，兩者聯(lián)合具有協(xié)同作用，在降低血壓的同時(shí)又減輕了高血壓帶來的靶器官損傷[6]。鹽酸阿羅洛爾是第三代腎上腺素能受體阻滯劑復(fù)方制劑，其藥理作用是對(duì)α受體和β受體都具有一定的阻滯作用，兩種受體的阻滯作用比為8:1，其降壓機(jī)制作用主要依賴于體內(nèi)α受體阻滯，表現(xiàn)為直接擴(kuò)張外周中小動(dòng)脈，降低外周血管阻力，發(fā)揮其強(qiáng)效的降壓效果，且通過阻斷α受體而給代謝帶來有益作用，因此在一定程度上抵消了β受體阻滯劑可能對(duì)糖、脂代謝產(chǎn)生的不利影響[7-8]；此藥物同時(shí)阻滯β受體作用，一方面表現(xiàn)為負(fù)性頻率、負(fù)性肌力、負(fù)性傳導(dǎo)，可使高血壓患者心率在一定范圍內(nèi)減慢、心肌收縮力減弱、心排輸出減少，從而降低患者血壓；同時(shí)β受體阻滯劑還可一定的抑制交感神經(jīng)激素分泌和RAAS的激活而發(fā)揮降壓作用，因此可增強(qiáng)協(xié)同降壓作用，而減少副作用的發(fā)生[9]。

本研究結(jié)果顯示，鹽酸阿羅洛爾與纈沙坦氫氯噻嗪聯(lián)用能有效地降低臨床上頑固性高血壓患者的血壓水平，同時(shí)可在一定程度內(nèi)減慢心率，從而發(fā)揮β受體阻滯劑的心臟保護(hù)作用；臨床觀察對(duì)象治療4周末時(shí)血壓能有效降至目標(biāo)值以下，與國內(nèi)報(bào)道的小規(guī)模研究結(jié)果大致相同[10-11]。同時(shí)本研究進(jìn)一步證實(shí)這一聯(lián)合用藥方案對(duì)患者肝功能、腎功能及血脂、血糖、電解質(zhì)、尿酸等指標(biāo)并無明顯影響，特別是對(duì)于已經(jīng)有高血壓腎病出現(xiàn)蛋白尿的患者可有效發(fā)揮ARB的腎臟保護(hù)作用。由于兩種藥均為復(fù)方制劑，減少了患者服藥量及服藥次數(shù)，從而在一定程度上提高了老年患者治療依從性，故不失為臨床治療老年頑固性高血壓的一種良好、有效、安全的聯(lián)合用藥方案。

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