于玲，王知斌，王秋紅，匡海學(xué)*

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，教育部北藥基礎(chǔ)與應(yīng)用研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，黑龍江省中藥及天然藥物藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，黑龍江 哈爾濱 150040；2.廣東藥科大學(xué)，廣東 廣州 510006)

黃芪屬蝶形花科黃芪屬黃芪種植物，為我國常用補(bǔ)氣中藥，植物來源分為蒙古黃芪和膜莢黃芪，蒙古黃芪來源于Astragalusmembranaceus(Fisch.)Bge. var. mongholicus(Bge.) Hsia，膜莢黃芪來源于Astragalusmembranaceus(Fisch.)Bge.，兩種植物皆屬于我國三級保護(hù)植物，在我國的甘肅、山西、河北、黑龍江、內(nèi)蒙古等地均有分布，以內(nèi)蒙古、山西、河北等地所產(chǎn)的蒙古黃芪質(zhì)量為上乘[1]。黃芪在我國屬藥食同源植物，即是藥也是食物。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,黃芪具有益氣補(bǔ)中、利尿托毒等作用，在臨床上常與其他補(bǔ)益中藥配伍用于治療體虛、陽虛、陰虛、肺虛、脾虛、氣虛等虛證。多糖類、皂苷類、黃酮類和氨基酸類為黃芪中最重要的4種活性成分，其中黃酮類化合物主要分為黃酮醇類和異黃酮類，黃酮醇類如山奈酚、槲皮素、鼠李檸檬素、異鼠李素、異槲皮苷、沙苑子苷等，異黃酮類如毛蕊異黃酮苷、毛蕊異黃酮、杧柄花苷、杧柄花素、(6aR,11aR)-9,10-二甲氧基紫檀烷-3-O-β-D-葡萄糖苷、(3R)-2′-羥基-3′,4′-二甲氧基異黃烷-7-O-β-D-葡萄糖苷等[2]。近些年，學(xué)者們對黃芪中黃酮類成分進(jìn)行了極其廣泛的研究，表明黃芪中黃酮類具有多種生理功效，比如抗氧化、抗癌、抗病毒、神經(jīng)保護(hù)、抗過敏、降血糖、抑制黑色素生成等，為了對黃芪中黃酮類成分進(jìn)一步綜合開發(fā)和全面利用，作者查閱了近20年的相關(guān)資料和中外文文獻(xiàn)，現(xiàn)就黃芪中黃酮類化合物的藥理作用研究概況作一總結(jié)。

1 神經(jīng)保護(hù)作用

PC-12細(xì)胞是一個(gè)常用的神經(jīng)細(xì)胞株，來源于大鼠腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞瘤，被廣泛用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的體外研究。研究發(fā)現(xiàn)黃芪中的異黃酮類化合物分別對氨基酸和超氧誘導(dǎo)的PC-12細(xì)胞有保護(hù)作用。杧柄花素為黃芪中主要異黃酮類化合物之一，可以保護(hù)由N-甲基-D-天冬氨酸誘導(dǎo)的原代培養(yǎng)的皮層神經(jīng)元損傷，還能增加神經(jīng)細(xì)胞活力，抑制細(xì)胞凋亡，抑制Caspase-3酶原的激活。這些研究結(jié)果可以部分揭示杧柄花素對神經(jīng)元凋亡的機(jī)制[3]。YU[4]等利用PC-12細(xì)胞模型評估杧柄花素、9,10-二甲氧基紫檀烷-3-O-β-D-葡萄糖苷、芒柄花苷、毛蕊異黃酮-7-O-β-D-葡萄糖苷和毛蕊異黃酮的谷氨酸誘導(dǎo)的PC-12細(xì)胞毒性的保護(hù)作用，研究發(fā)現(xiàn)杧柄花苷、杧柄花素和毛蕊異黃酮可以保護(hù)谷氨酸誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷，同時(shí)毛蕊異黃酮-7-O-β-D-葡萄糖苷和毛蕊異黃酮還增強(qiáng)了神經(jīng)細(xì)胞SOD和GSH-Px的活性，抑制LDH的釋放。這揭示了杧柄花苷、杧柄花素和毛蕊異黃酮對PC-12細(xì)胞毒性的保護(hù)作用可能依賴于增加內(nèi)源性抗氧化劑和穩(wěn)定細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，從而抑制谷氨酸誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷。

2 對血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用

李秀麗等研究發(fā)現(xiàn),杧柄花素、杧柄花苷、毛蕊異黃酮-7-O-β-D-葡萄糖苷和毛蕊異黃酮可抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的體外培養(yǎng)的HUVECS的損傷，對內(nèi)皮細(xì)胞具有保護(hù)作用[5]。WU[6]等從蛋白水平上揭示了杧柄花素可以抑制缺氧ARPE-19細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮生長因子，下調(diào)VEGF和PHD-2 mRNA的表達(dá)，減少VEGF、HIF-1α、PHD-2蛋白表達(dá)，此外，杧柄花素還可以防止體內(nèi)缺氧誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜血管新生。由此可見，杧柄花素可能成為預(yù)防和治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的潛在藥物。研究表明毛蕊異黃酮同樣也具有內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用，能夠提高細(xì)胞存活率，抑制細(xì)胞凋亡，抑制在細(xì)胞遷移過程中由LPS誘導(dǎo)的細(xì)胞活性氧生成的細(xì)胞減少，同時(shí)中和LPS誘導(dǎo)的肌動球蛋白收縮和紐蛋白的聚集，表明毛蕊異黃酮多途徑參與對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的調(diào)節(jié)[7]。

3 抗癌

實(shí)驗(yàn)表明,黃芪中的黃酮類成分有明顯的抗癌作用。作為黃芪抗癌活性有效成分之一，杧柄花素對多種癌細(xì)胞都有抑制作用。杧柄花素和阿霉素聯(lián)用在腫瘤的臨床治療上具有協(xié)同作用，杧柄花素增強(qiáng)了阿霉素對膠質(zhì)瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性，扭轉(zhuǎn)了阿霉素誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞上皮細(xì)胞的間質(zhì)轉(zhuǎn)化，同時(shí)還可顯著降低HDAC5的表達(dá)，因?yàn)镠DAC5的過表達(dá)削弱了刺芒柄花素對人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞活力的抑制作用。這些結(jié)果表明，杧柄花素聯(lián)合治療可通過抑制HDAC5阻斷EMT，從而增強(qiáng)阿霉素在腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的療效[8]。杧柄花素還通過細(xì)胞周期阻滯和誘導(dǎo)凋亡抑制人非小細(xì)胞肺癌的增殖和人前列腺癌細(xì)胞的增殖[9-10]。杧柄花素還可通過PI3K/Akt信號通路抑制MMP-2和MMP-9的表達(dá)，從而抑制MDA-MB-231和4T1乳腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲[11]。此外，杧柄花素對人宮頸癌HeLa細(xì)胞和結(jié)腸癌細(xì)胞都有積極的治療作用[12-13]。

崔運(yùn)浩等[14]以實(shí)體瘤細(xì)胞株BEL-7402和血液病細(xì)胞株K562為細(xì)胞模型，從細(xì)胞水平、蛋白質(zhì)水平、基因水平上評價(jià)了黃芪總黃酮及其單體化合物毛蕊異黃酮對于化療性骨髓抑制的影響。研究發(fā)現(xiàn),黃芪總黃酮及其單體化合物具有治療化療性骨髓抑制的作用，均能夠抑制K562細(xì)胞、BEL-7402細(xì)胞的生長，而且這種抑制作用呈劑量依賴性。其抑制作用可能是通過阻滯BEL-7402細(xì)胞周期，或改變細(xì)胞周期相關(guān)的基因，或改變BEL-7402細(xì)胞中蛋白質(zhì)的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)。

4 保護(hù)骨骼

黃芪中黃酮類化合物對多種骨科疾病都有著積極的影響，如骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎、骨折、骨衰退等。卵巢切除可引起骨質(zhì)疏松和骨化學(xué)成分的改變，因此作為骨質(zhì)疏松模型建立的一種方法。研究發(fā)現(xiàn),杧柄花素的補(bǔ)充可增強(qiáng)去卵巢大鼠的骨力學(xué)性能和改良骨化學(xué)成分，證明了杧柄花素對去卵巢大鼠骨骼的化學(xué)成分和骨生物力學(xué)特征具有積極的影響，可以抑制骨質(zhì)疏松癥的發(fā)展[15]。研究還發(fā)現(xiàn)杧柄花素對骨性關(guān)節(jié)炎軟骨下骨成骨細(xì)胞的代謝活性具有雙相正效應(yīng)，表現(xiàn)在杧柄花素可劑量依賴性地降低骨關(guān)節(jié)炎軟骨下骨成骨細(xì)胞的ALP、IL-6、VEGF、BMP-2、骨鈣素、I型膠原的表達(dá)，同時(shí)顯著增加了正常成骨細(xì)胞的ALP、VEGF、BMP-2、骨鈣素和I型膠原的表達(dá)[16]。此外，杧柄花素通過上調(diào)大鼠骨折模型VEGFR-2、Flk-1刺激血管生成，從而促進(jìn)早期骨折愈合[17]。毛蕊異黃酮葡萄糖苷的作用不比杧柄花素，但實(shí)驗(yàn)證明其可能是一種有用的先導(dǎo)化合物，通過調(diào)節(jié)BMP和Wnt信號通路刺激成骨細(xì)胞的分化，用于改善骨衰退疾病的治療和促進(jìn)骨再生[18]。

5 抗氧化

氧化與自由基關(guān)系密不可分，物質(zhì)在被氧化的過程中可釋放出自由基。而人體中的自由基具有雙重性，低濃度有益于人體健康，可參與細(xì)胞免疫，避免局部感染，而過量的自由基則可破壞人體的生理功能，造成氧化脅迫。近年來，在對中藥的研究中發(fā)現(xiàn)黃酮類成分具有顯著的抗氧化活性。目前抗氧化的途徑主要有以下幾種：直接清除活性氧自由基，增強(qiáng)抗氧化酶活性，對氧化酶系活力及表達(dá)的影響和抗脂質(zhì)過氧化，維持細(xì)胞膜穩(wěn)定性。黃酮類化合物清除自由基的最主要機(jī)制是其分子上的酚羥基可以與自由基反應(yīng)，從而終止自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。此類化合物清除自由基的活性，取決于環(huán)上羥基抽氫反應(yīng)的難易和抽氫后生成自由基的穩(wěn)定性。因此，黃芪的異黃酮類成分毛蕊異黃酮、毛蕊異黃酮苷、杧柄花素和杧柄花苷均可清除自由基，因而具有抗氧化活性。張鑫等采用密度泛函理論中的B3LYP方法在6-311G(d, p)水平上對黃芪中的四種異黃酮類化合物進(jìn)行清除自由基的研究，發(fā)現(xiàn)以上四種化合物的抗氧化能力由大到小依次是毛蕊異黃酮、毛蕊異黃酮苷、杧柄花素、杧柄花苷[19]。除此之外，林敏等研究發(fā)現(xiàn)銀杏葉總黃酮與黃芪總黃酮復(fù)配之后存在協(xié)同作用，且按不同比例進(jìn)行復(fù)配得到的協(xié)同抗氧化作用程度存在差異[20]。同樣的結(jié)論在黃芪和升麻的藥對中也得到了證實(shí)，黃芪、升麻在配伍后其自由基清除能力要高于兩者的加合值[21]。

6 降血糖

毛蕊異黃酮、毛蕊異黃酮葡萄糖苷、杧柄花素為黃芪中3種最重要的黃酮類成分，研究發(fā)現(xiàn)三者都不同程度地起著降血糖的作用。WENJIE等發(fā)現(xiàn),杧柄花苷、杧柄花素和毛蕊異黃酮單用藥對鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠血糖和胰島素并無作用，但是當(dāng)杧柄花素和毛蕊異黃酮分別與防己諾林堿聯(lián)合用藥后，卻能增強(qiáng)防己諾林堿的降血糖作用，杧柄花素還能顯著促進(jìn)胰島素的釋放。這意味著防己諾林堿可與杧柄花素和毛蕊異黃酮聯(lián)用來發(fā)揮鏈脲佐菌素糖尿病小鼠的降血糖作用[22]。TANG等發(fā)現(xiàn)毛蕊異黃酮和毛蕊異黃酮葡萄糖苷不但可以抑制高糖誘導(dǎo)的腎小球系膜細(xì)胞早期增生，還可緩解AGES介導(dǎo)的腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。表明毛蕊異黃酮和毛蕊異黃酮葡萄糖苷具有顯著調(diào)節(jié)糖尿病腎病的發(fā)展進(jìn)程的治療潛力[23]。

7 抑制黑色素形成

酪氨酸酶是黑色素合成的關(guān)鍵酶，色素沉著癥是黑色素的異常堆積而導(dǎo)致的，因此可以通過調(diào)控酪氨酸酶的合成來降低黑色素的堆積，從而實(shí)現(xiàn)對色素沉著癥的治療。實(shí)驗(yàn)證明毛蕊異黃酮具有抑制黑色素形成的功能。表現(xiàn)在毛蕊異黃酮在鏈霉菌培養(yǎng)板上顯示有黑色素合成的抑制區(qū)。而且在對黑色素細(xì)胞沒有任何明顯的殺傷活性以及黑素酶和酪氨酸酶的表達(dá)降低的情況下，顯著減少黑色素細(xì)胞的黑素合成。這意味著毛蕊異黃酮可能是一種有效的皮膚美白劑，可以調(diào)節(jié)黑素酶的表達(dá)[24]。

8 抗病毒

體外實(shí)驗(yàn)表明，毛蕊異黃酮苷細(xì)胞毒性較低，能有效地抑制柯薩奇病毒B3介導(dǎo)的急性病毒性心肌炎小鼠模型的細(xì)胞病變，IC50值是25 mg/mL。用24 mg/kg毛蕊異黃酮苷治療14天，可明顯改善病毒感染小鼠的生存率，減輕心肌炎小鼠心肌病理損害，減小心臟中的病毒滴度，降低心臟指數(shù)，改善左室功能。這些結(jié)果表明，在體外和體內(nèi)，毛蕊異黃酮苷都有顯著的抗病毒活性，并確定毛蕊異黃酮苷作為黃芪中治療病毒性心肌炎有效成分之一[25]。

9 改善肺纖維化肺功能

肺纖維化可導(dǎo)致限制性通氣障礙，甚至呼吸衰竭，嚴(yán)重威脅人類的生命。藺興遙等以博萊霉素誘導(dǎo)建立肺間質(zhì)纖維化動物模型，以大鼠的呼吸肌肉力量、肺組織彈性、氣道通暢性、通氣功能和儲存能力的狀態(tài)來判斷黃芪黃酮對肺間質(zhì)纖維化大鼠的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明總黃酮給藥組較模型組大鼠肺功能各指標(biāo)均有顯著的改善，表明黃芪總黃酮有改善肺纖維化肺功能的功效[26]。

10 改善疲勞

KUO[27]等首次嘗試建立以脾氣虛為主，脾功能受損，免疫功能紊亂為特征的脾氣虛證動物模型，對該動物模型口服給予黃芪總黃酮提取物予以干預(yù)，結(jié)果表明，黃芪總黃酮不僅改善模型動物的機(jī)體免疫功能失調(diào)(如降低脾細(xì)胞Th1/Th2比值和高增殖活性)，而且增強(qiáng)了機(jī)體的耐力。其中黃芪總黃酮中含有的3種主要的黃酮類化合物為杧柄花苷和杧柄花素，推測其抗疲勞活性可能與兩者的天然抗氧化和免疫調(diào)節(jié)特性有關(guān)。

11 小結(jié)

黃芪作為我國常用大宗中藥材之一，一直是眾學(xué)者們研究的熱點(diǎn)，只不過研究的焦點(diǎn)是黃芪的多糖類和皂苷類，相比之下，對于黃芪的黃酮類化合物的研究就少之又少了。到目前為止，藥理研究和臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)黃芪黃酮類化合物具有抗氧化、抗病毒、抗癌、降血糖、神經(jīng)保護(hù)、骨骼保護(hù)、改善疲勞等多方面的藥理作用，生物活性非常廣泛，是一個(gè)極其寶貴的醫(yī)藥資源，值得我們繼續(xù)挖掘和研究。但美中不足的是，大多數(shù)研究依然停留在體外藥理試驗(yàn)上，且大多集中在毛蕊異黃酮、毛蕊異黃酮苷、杧柄花素、杧柄花苷這4種成分上，鮮有對9,10-二甲氧基紫檀烷-3-O-β-D-葡萄糖苷等其他黃酮類化合物的報(bào)道，而9,10-二甲氧基紫檀烷-3-O-β-D-葡萄糖苷的含量在黃芪中也并不是比以上4種黃酮低，所以空白之處還需學(xué)者們進(jìn)一步深究以得到更有參考價(jià)值的研究資料。除此之外，黃芪中黃酮的含量相比多糖和皂苷而言較少，所以分離和提純技術(shù)也在一定程度上制約了黃酮的未來發(fā)展，值得欣慰的是隨著科技的發(fā)展，新的分離提純手段不斷涌出，目前黃芪中黃酮的分離提取工藝已經(jīng)愈加成熟，故學(xué)者們可對其進(jìn)行更深入更全面的研究，為黃芪黃酮類成分的臨床運(yùn)用提供更有參考價(jià)值的資料。

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