吳振宇

隨著真菌感染病例越來(lái)越多, 人們對(duì)于抗菌藥及各種化療藥物的使用越來(lái)越頻繁, 導(dǎo)致人體內(nèi)對(duì)藥抗體增加, 患真菌感染的幾率越來(lái)越高。一般情況下會(huì)引起真菌感染的病菌為念珠菌屬、新型隱球菌和曲霉菌3種［1］。這3種病菌導(dǎo)致免疫系統(tǒng)受損最后致死亡的幾率很高。白色念珠菌的感染率很高, 新型隱球菌的感染一般是發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng), 腦膜炎是最為常見(jiàn)的［2］。而曲霉菌往往是最為嚴(yán)重的, 因?yàn)槠鋾?huì)導(dǎo)致死亡, 最常見(jiàn)的就是急性白血病。所以, 現(xiàn)在人們對(duì)于真菌感染的問(wèn)題已經(jīng)達(dá)成了共識(shí), 認(rèn)為是公共的健康問(wèn)題。目前臨床使用的抗真菌藥物主要有多烯類(lèi)、唑類(lèi)、丙烯胺類(lèi)、嘧啶類(lèi)等, 這些藥物都存在著一定的毒副作用。而且人類(lèi)使用的時(shí)間過(guò)長(zhǎng)和大量的使用都導(dǎo)致出現(xiàn)了很多的耐藥株, 所以目前臨床迫切的需要研究出一種高效的、安全的抗真菌藥物應(yīng)對(duì)現(xiàn)在的狀況。

1 抗真菌藥必備條件

研究一款新的抗真菌藥物的過(guò)程很復(fù)雜, 而且由于藥物本身的作用及特殊性要求必須嚴(yán)謹(jǐn), 所以想要達(dá)到理想狀態(tài)的抗真菌藥物的作用靶點(diǎn)需要具備以下特點(diǎn)。①抗真菌藥物作用的靶點(diǎn)必須是存在于大部分真菌的。②抗真菌藥物的靶點(diǎn)不能存在于哺乳動(dòng)物的細(xì)胞中。③抗真菌藥物的靶點(diǎn)需要跟真菌導(dǎo)致人類(lèi)生病的過(guò)程中有著緊密的聯(lián)系。④具有簡(jiǎn)單的篩選方法。真菌和哺乳動(dòng)物有著一定的相似性, 都是真核生物, 新陳代謝和信號(hào)傳達(dá)方面的相似性更大, 所以想要找到一個(gè)真菌的靶點(diǎn)相對(duì)來(lái)說(shuō)是一件很難的事情。不過(guò)隨著近年來(lái)對(duì)于分子生物學(xué)的不斷研究, 對(duì)于真菌發(fā)現(xiàn)了一些很有價(jià)值的藥靶, 值得臨床進(jìn)行研究分析。

2 新作用靶點(diǎn)

真菌與人類(lèi)細(xì)胞一樣, 屬于真核細(xì)胞, 細(xì)胞結(jié)構(gòu)和代謝途徑基本上都是相同的, 因此在進(jìn)行篩選的過(guò)程中需要進(jìn)行選擇對(duì)人類(lèi)的身體沒(méi)有傷害、只針對(duì)作用到真菌的藥物靶點(diǎn)。之前臨床采用的抗真菌藥物在經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的使用后已經(jīng)出現(xiàn)了一些確定的藥物靶點(diǎn), 但是由于這些藥物存在著各種的小缺點(diǎn), 所以需要更進(jìn)一步研究新的藥物。通過(guò)研究, 研究者提出了很多的藥物靶點(diǎn), 還有部分的靶點(diǎn)已經(jīng)找到了抑制劑［3］。為了更好的研究抗真菌藥物, 考慮從真菌的構(gòu)成部分下手,針對(duì)構(gòu)成部分的任何一個(gè)靶點(diǎn)基因產(chǎn)生作用, 導(dǎo)致真菌死亡。

2.1 細(xì)胞壁 真菌細(xì)胞中存在的細(xì)胞壁是真菌細(xì)胞獨(dú)有的,其在哺乳動(dòng)物的細(xì)胞中目前還沒(méi)有發(fā)現(xiàn), 也就是說(shuō)不存在于哺乳動(dòng)物的細(xì)胞中。細(xì)胞壁整個(gè)的新陳代謝與其本身的生長(zhǎng)于分裂有著密切的關(guān)聯(lián), 其是用來(lái)控制菌體的完整性, 如果細(xì)胞壁被破壞的話會(huì)導(dǎo)致整個(gè)菌體的死亡。如：棘白菌素類(lèi)的藥物就是以真菌細(xì)胞壁為靶點(diǎn), 抑制真菌細(xì)胞壁的成長(zhǎng),破壞真菌細(xì)胞壁的內(nèi)部完整, 使得真菌細(xì)胞壁被破壞, 最終導(dǎo)致整個(gè)菌體的死亡［4］。這種類(lèi)型藥物的藥性主要是針對(duì)念珠菌屬和曲霉菌屬類(lèi)型的, 對(duì)于隱球菌是沒(méi)有任何效果的。由于哺乳動(dòng)物的特殊性, 其也不會(huì)對(duì)哺乳動(dòng)物產(chǎn)生相對(duì)的毒性, 對(duì)于患者而言, 整個(gè)的藥性導(dǎo)致的耐受性也很好。目前我國(guó)市面上有的卡泊芬凈、米卡芬凈及阿尼芬凈都是這種。尼柯霉素類(lèi)的藥物, 其破壞過(guò)程主要是抑制干擾幾丁質(zhì)的合成, 造成細(xì)胞壁無(wú)法生長(zhǎng), 導(dǎo)致真菌細(xì)胞的破裂, 造成整個(gè)真菌的死亡, 其在以小白鼠為病例的研究中發(fā)現(xiàn), 其活性是伊曲康挫的2點(diǎn)多倍, 并且毒副作用很小［5］。為了把這類(lèi)藥物研制應(yīng)用, 國(guó)外一直在研究開(kāi)發(fā)。但是到目前為止, 幾丁質(zhì)合成酶抑制劑類(lèi)的藥物到現(xiàn)在還沒(méi)有臨床應(yīng)用。

2.2 蛋白因子 通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)真菌和哺乳動(dòng)物細(xì)胞要進(jìn)行蛋白合成是需要兩個(gè)水溶性的蛋白因子, 其是蛋白質(zhì)合成所必須的, 而且在多肽合成的過(guò)程中起著很重要的作用。目前為止, 已經(jīng)研發(fā)出來(lái)的芬殼菌素及其衍生物都是根據(jù)蛋白因子中的EF2研制出來(lái)的, 稱(chēng)為EF2抑制劑, 其對(duì)于各種菌類(lèi)的抑制效果還是很明顯可觀的, 抑制的效果很顯著［6］。在研究真菌細(xì)胞中合成蛋白時(shí)還在蛋白因子中發(fā)現(xiàn)了另外一個(gè)因子EF3。但是目前對(duì)于EF3的研究還很少, 所以也還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)可以作用于EF3的化合物。但是根據(jù)EF3的獨(dú)特性進(jìn)行推斷, EF3很有可能是一款很有潛力的廣譜抗真菌藥物, 這還有待臨床進(jìn)行深入的研究和發(fā)現(xiàn)。

2.3 雙組分信號(hào) 雙組分的轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)是在20世紀(jì)80年代時(shí)在大腸桿菌中發(fā)現(xiàn)的, 其一般存在于低等真核生物、原核生物及植物中, 但是目前在哺乳動(dòng)物的細(xì)胞中還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)。到現(xiàn)在為止, 研究結(jié)果比較明顯清楚的是白念珠菌的雙組分信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng), 這些雙組分信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在生物合成方面起著非常重要的作用。雙組分信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)是目前研究的最多的一個(gè)熱門(mén)的藥靶。近年來(lái)不斷的進(jìn)行深入研究, 通過(guò)基因敲除技術(shù), 發(fā)現(xiàn)HKS及RR的功效基本已確定。在臨床進(jìn)行的一個(gè)血源播散性感染的模型中, 發(fā)現(xiàn)如果對(duì)部分基本進(jìn)行敲除后, 那么白念珠菌的菌株毒性和其菌絲的形成能力都會(huì)大大減弱。目前著重進(jìn)行的研究還有CHKLP和SSKLP［7］。CHKLP如果被敲株后, 也可以達(dá)到改變整個(gè)細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)、導(dǎo)致感應(yīng)性降低的目的。SSKLP被敲株后, 除了改變細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)還可以出現(xiàn)對(duì)氧化應(yīng)激敏感等的情況。除此之外, CHKLP和SSKLP基本被敲除的白色念珠菌對(duì)氟康唑和伏立康唑的敏感度有著很大的提高［8］。所以, 根據(jù)雙組份信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)蛋白的這些特性, 今后很有可能會(huì)成為一個(gè)理想的抗真菌藥物的靶點(diǎn)。

2.4 普那米星 普那米星是一款直接作用于甘露聚糖及其他復(fù)合物的抗真菌藥物, 雖然這類(lèi)藥物的活性跟其他藥物相比較低, 但是這類(lèi)藥物的毒副作用跟其他藥物相比較毒副作用也很低。不過(guò)對(duì)于病毒而言也存在著一定的活性［9］。

2.5 其他靶點(diǎn) 在真菌的細(xì)胞膜中有著一種特有的鞘磷脂-肌醇磷脂神經(jīng)酰胺, 其不存在于哺乳動(dòng)物中, 是通過(guò)抑制肌醇磷脂神經(jīng)酰胺的合成, 使得細(xì)胞膜的形成受到阻礙,從內(nèi)部破壞其細(xì)胞膜結(jié)構(gòu), 最終導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。所以考慮其也同樣是一個(gè)理想型的抗真菌藥物靶點(diǎn)［10］。

隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展, 新的抗真菌藥物的藥靶研究也有著很大的突破, 取得了很大的進(jìn)展, 不斷造福于人類(lèi)。今后隨著真菌基因?qū)W、分子學(xué)、生物學(xué)、蛋白質(zhì)學(xué)等學(xué)科的不斷發(fā)展和互相的交叉學(xué)習(xí), 不斷滲透, 還有不斷改進(jìn)的高通量藥物的篩選技術(shù)的發(fā)展, 有了這些, 相信在未來(lái)的幾十年或者說(shuō)在不久的將來(lái)抗真菌藥物藥靶的研究絕對(duì)會(huì)取得更大的突破和研究成果的, 生產(chǎn)出高效的、安全的、毒副作用小的廣譜抗真菌藥物很有希望。

總之, 只要在尋找和研究的道路上執(zhí)著前行, 不放棄,隨著的不斷發(fā)展、不斷研究, 終究會(huì)找到更合適的抗真菌藥物。