馬萍，劉曉潔，張峻嶺

（1.天津醫(yī)科大學(xué)研究生院，天津300120；2.天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津300120）

白癜風(fēng)是一種臨床上常見的獲得性色素脫失性疾病，其發(fā)病率約為0.5%～2%，以年輕人居多[1]。其易發(fā)生于面部等暴露部位，且皮膚顏色深的人更易發(fā)病，嚴(yán)重者可泛發(fā)全身，影響患者的容貌，繼而給患者的生活和社交帶來嚴(yán)重不便，部分患者甚至?xí)^發(fā)精神緊張、焦慮、甚至抑郁等心理疾病[1]。白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制尚不明確，其發(fā)病率高、治愈率低且復(fù)發(fā)率高（治愈后第1年復(fù)發(fā)率可達(dá)40%[2]），屬一種慢性、難治性皮膚病。目前，白癜風(fēng)的治療方法有限，其一線治療方法主要是外用糖皮質(zhì)激素和UVB紫外線照射，但二者具有一定的局限性和不良反應(yīng)[3]，本文就近5年國內(nèi)外最新治療進(jìn)展，為臨床治療提供新思路和理論依據(jù)。

1 外用藥物

臨床上常用于治療白癜風(fēng)的外用藥物包括糖皮質(zhì)激素（Topical corticosteroids，TCS）、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑等。其中，TCS因其抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用而被作為局限型白癜風(fēng)的一線療法，適用于白斑累及面積＜10%的輕度局限型白癜風(fēng)，但長(zhǎng)期應(yīng)用易出現(xiàn)局部毛囊性丘疹、皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張等不良反應(yīng)[4]。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑可抑制局部異常免疫反應(yīng)，治療效果以面頸部皮損最佳，價(jià)格較TCS昂貴，最常見的不良反應(yīng)為局部燒灼感、瘙癢和紅斑[4]，多用于兒童患者、面頸部及其他皮膚薄嫩處。

目前報(bào)道的新型外用制劑：

1.1 嗎替麥考酚酯（Mycophenolate mofetil，MMF）目前，自身免疫介導(dǎo)的黑素細(xì)胞破壞是一種公認(rèn)的導(dǎo)致白癜風(fēng)發(fā)病的主要假說。MMF作為一種新型免疫抑制劑，可選擇性抑制活性淋巴細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)活化淋巴細(xì)胞的凋亡，減少淋巴細(xì)胞（CD4+和CD8+）和單核細(xì)胞進(jìn)入炎癥部位，已被用于治療自身免疫性疾病如免疫性大皰性疾病、紅斑狼瘡等[1]。已有研究[1]發(fā)現(xiàn)，MMF能有效減少CD8+淋巴細(xì)胞在皮膚上的聚集。因此，在理論上其可用于治療白癜風(fēng)。Handjani等[1]通過對(duì)30例局限型白癜風(fēng)患者局部應(yīng)用15%MMF外用制劑（2次/d），3個(gè)月后36.6%的患者實(shí)現(xiàn)約25%的復(fù)色率，且治療過程中均無嚴(yán)重的不良反應(yīng)出現(xiàn)。研究者同時(shí)認(rèn)為，只有TCS屬禁忌或TCS引起嚴(yán)重的皮膚萎縮等不良反應(yīng)時(shí)，MMF外用制劑才會(huì)被考慮使用。另外，該研究屬小樣本量前瞻性研究，且未設(shè)置對(duì)照組，故MMF外用制劑對(duì)于白癜風(fēng)的治療效果仍需進(jìn)一步確定。

1.2 比馬前列素 研究表明，光療過程中以PGE2和PGF2α為主的前列腺素（PGs）的釋放，可增加黑素細(xì)胞的大小和數(shù)量、參與黑素細(xì)胞的遷移[5]。故PGs在白癜風(fēng)的逆轉(zhuǎn)中可能發(fā)揮著重要作用。比馬前列素是一種合成的前列酰胺F2α衍生物，在臨床上常被用于治療青光眼和睫毛斑禿，因應(yīng)用該藥物后會(huì)產(chǎn)生皮膚色素沉著，已有學(xué)者將其應(yīng)用于白癜風(fēng)的治療[5]。多位學(xué)者報(bào)道0.03%比馬前列素滴眼液可使面部難治性白斑復(fù)色[6-7]。Jha等[8]對(duì)8例穩(wěn)定型面部白癜風(fēng)患者使用0.03%比馬前列素滴眼液（每晚1次，共12周），4例復(fù)色率＞75%。Bagherani等[5]報(bào)道比馬前列素治療白癜風(fēng)療效確切，且單獨(dú)應(yīng)用比馬前列素或聯(lián)合糠酸莫米松治療非面部白癜風(fēng)皮損均比單獨(dú)使用糠酸莫米松更加有效。另外，比馬前列素治療面部白癜風(fēng)皮損時(shí)，患者多因多毛癥中止治療[6-7]，且對(duì)于如何有效、規(guī)范的使用比馬前列素仍需進(jìn)一步探究，但可以預(yù)見比馬前列素將為治療白癜風(fēng)帶來新選擇。

1.3 JAK抑制劑（The Janus kinase inhibitors） 白癜風(fēng)發(fā)病與輔助T（Th1）細(xì)胞介導(dǎo)的干擾素（IFN）-γ水平升高相關(guān)，JAK抑制劑可通過抑制IFN等細(xì)胞因子參與的JAK-STAT信號(hào)傳導(dǎo)通路，降低IFN-γ、CXCL9和CXCL10水平，達(dá)到治療目的[9-10]。也有研究[11]表明白癜風(fēng)患者體內(nèi)JAK 1水平高于正常人，在進(jìn)行311 nm窄譜中波紫外線（311 nm NB-UVB，以下簡(jiǎn)稱NB-UVB）治療后，JAK 1較前降低，故JAK抑制劑有望成為一種新型分子靶向治療藥物。有學(xué)者將1.5%盧索替尼軟膏用于面部白癜風(fēng)皮損處（2次/d），可實(shí)現(xiàn)白斑復(fù)色，且接受陽光照射的暴露部位復(fù)色效果更佳[9，12]。研究者提出，對(duì)于白癜風(fēng)的治療應(yīng)同時(shí)兼顧相關(guān)免疫反應(yīng)抑制和刺激黑素細(xì)胞再生兩方面，故強(qiáng)調(diào)JAK抑制劑聯(lián)合光療的必要性[9，13]。目前白癜風(fēng)的一線光療法是每周2～3次NB-UVB照射治療[4]，操作方式和治療次數(shù)等給患者帶來諸多不便。JAK抑制劑可靶向性抑制免疫反應(yīng)，同時(shí)只需聯(lián)合自然光照或低劑量NB-UVB照射即可達(dá)到治療目的[9，13]，如此既可降低紫外線光療可能引發(fā)的同形反應(yīng)和皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)，加大患者依從性，又可有效實(shí)現(xiàn)治療目的。但也有學(xué)者提出，JAK抑制劑聯(lián)合NB-UVB光療是否安全有效還需進(jìn)一步確定[12]。

2 口服藥物

目前報(bào)道的新型口服藥物：

2.1 辛伐他汀 辛伐他汀在臨床上常被用于抗動(dòng)脈粥樣硬化治療，有報(bào)道稱辛伐他汀通過清除自由基生成等具抗炎和抗氧化作用，且被證明治療銀屑病有效[14-15]。白癜風(fēng)發(fā)病與H2O2、NO、IL-6等主導(dǎo)的氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)相關(guān)，故國內(nèi)外學(xué)者已開始探索辛伐他汀治療白癜風(fēng)的可能性[14-17]。李春英教授團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀作用黑素細(xì)胞的安全有效藥物濃度范圍為0.1～1.0 μmol/L，在此藥物濃度區(qū)間處理黑素細(xì)胞后，由H2O2誘導(dǎo)的黑素細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷得到改善，并能增強(qiáng)黑素細(xì)胞的活性和表達(dá)[16-17]。同時(shí)發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)患者若想得到更好的治療效果，需遠(yuǎn)大于FDA批準(zhǔn)的辛伐他汀安全有效劑量（40 mg/d），但口服大劑量辛伐他汀會(huì)引起肌病及肝損傷等嚴(yán)重不良反應(yīng)，故該團(tuán)隊(duì)正在研發(fā)辛伐他汀軟膏并進(jìn)行相關(guān)臨床試驗(yàn)。Vanderweil等[18]在小鼠模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀能干擾STAT1激活以抑制IFN-α的信號(hào)傳遞，達(dá)到白癜風(fēng)預(yù)防和治療目的，同時(shí)報(bào)道口服辛伐他汀后成功實(shí)現(xiàn)復(fù)色的白癜風(fēng)患者1例。但I(xiàn)raji等[15]通過對(duì)比0.1%戊酸倍他米松軟膏聯(lián)合口服辛伐他汀80 mg/d和單純外用0.1%戊酸倍他米松軟膏得出，2組治療有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。故如何有效使用辛伐他汀治療白癜風(fēng)尚需更多的大樣本量研究進(jìn)一步確定。

2.2 托法替尼 前文提到，外用JAK抑制劑有望用于治療白癜風(fēng)皮損。多項(xiàng)研究[9-10，12]表明，泛發(fā)性白癜風(fēng)患者口服托法替尼5 mg/次，2次/d，可有效實(shí)現(xiàn)白斑復(fù)色，且與外用制劑相似，暴露部位如前臂的復(fù)色效果明顯優(yōu)于其他未暴露的部位。但停藥后，白斑會(huì)重新出現(xiàn)。目前對(duì)于托法替尼等JAK抑制劑口服藥物的安全評(píng)估多來自銀屑病等大型臨床試驗(yàn)[10]，研究中表明口服托法替尼5 mg/次，2次/d即可達(dá)到治療目的，特殊時(shí)最大劑量可至10 mg/次，2次/d，有肝腎功能損害或同時(shí)使用氟康唑、酮康唑等藥物者，需減少使用劑量。此外，用藥前應(yīng)進(jìn)行血清學(xué)檢查，如血常規(guī)、肝腎功能等，用藥后也應(yīng)每3個(gè)月監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)。由此，口服JAK抑制劑治療白癜風(fēng)同樣需要注意相關(guān)事項(xiàng)，且口服制劑是否優(yōu)于外用制劑，還需進(jìn)一步探究。

3 光療

2013年歐洲白癜風(fēng)指南中提出，NB-UVB照射治療是目前活動(dòng)性和（或）泛發(fā)型白癜風(fēng)的首選光療方法[4]。308 nm準(zhǔn)分子激光能夠誘導(dǎo)更多的T細(xì)胞凋亡，且僅治療皮損部位，治療白癜風(fēng)效果優(yōu)于NB-UVB。但308 nm準(zhǔn)分子激光光斑小、價(jià)格昂貴、無家庭儀器，目前適用于治療皮損面積＜30%的局限型白癜風(fēng)[19，20]。

UVA 1是目前報(bào)道的新型光療，UVA 1是波長(zhǎng)為340～400 nm的長(zhǎng)波紫外線，與UVB相較其穿透皮膚能力強(qiáng)，可深達(dá)真皮深層和皮下組織，調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子，增強(qiáng)黑素細(xì)胞的活性和表達(dá)，實(shí)現(xiàn)復(fù)色[21]。Babino等[21]對(duì)17例白癜風(fēng)患者進(jìn)行355 nm UVA 1治療（80～140 J/cm2照射劑量，2 次/周，連續(xù)8周），88.23%的患者實(shí)現(xiàn)臨床復(fù)色，不良反應(yīng)僅為暫時(shí)性的輕微紅斑、瘙癢，且在隨后的12周隨訪中無復(fù)發(fā)。但該研究未設(shè)置對(duì)照組。El-Zawahri等[22]將UVA1與NB-UVB相較得出，NB-UVB治療白癜風(fēng)效果優(yōu)于UVA1。目前，國內(nèi)外對(duì)于UVA1治療白癜風(fēng)的研究相對(duì)較少，其療效是否優(yōu)于NB-UVB或308 nm準(zhǔn)分子激光仍需進(jìn)一步探究。

4 自體表皮移植

白癜風(fēng)外科手術(shù)治療適用于藥物治療效果不佳的穩(wěn)定型白癜風(fēng)、特殊類型的白癜風(fēng)（包括暈痣、毛發(fā)區(qū)的白癜風(fēng)），且病史上無同形反應(yīng)出現(xiàn)、非瘢痕性體質(zhì)者[4]。但該方法有創(chuàng)且受皮損部位限制，其步驟復(fù)雜、價(jià)格昂貴，低齡患兒的依從性差不宜采用。目前，有學(xué)者報(bào)道了一種關(guān)于Dermarolling的簡(jiǎn)單且微創(chuàng)的新型治療方式，通過使用0.2 mm Dermaroller皮膚針具，將從患者頭皮非損傷部位獲取的角質(zhì)形成細(xì)胞/黑素細(xì)胞懸濁液經(jīng)表皮移植到皮損處，治療過程中只導(dǎo)致表皮微損傷，不會(huì)引起患者的疼痛或炎癥[23]。Benzekri等[23]對(duì)5例穩(wěn)定期節(jié)段型白癜風(fēng)患者的頑固性面部皮損應(yīng)用該技術(shù)，8周后所有患者均開始出現(xiàn)復(fù)色，6個(gè)月后3例患者實(shí)現(xiàn)痊愈（復(fù)色率76%～100%），2例患者有效（復(fù)色率26%～50%）。研究中發(fā)現(xiàn)，移植的角質(zhì)形成細(xì)胞可快速退化細(xì)胞核最終角質(zhì)化，黑素細(xì)胞卻能存活并適當(dāng)?shù)卣系奖砥せ讓樱詫?shí)現(xiàn)復(fù)色。盡管此次研究樣本量少，且只涉及面部皮損治療，可預(yù)計(jì)這項(xiàng)技術(shù)將成為治療白癜風(fēng)的有效補(bǔ)充。

目前白癜風(fēng)治療提倡多種方式聯(lián)合應(yīng)用，以相互協(xié)同，提高療效，縮短病程，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。本文旨在總結(jié)目前最新治療方式，以便為臨床醫(yī)師提供更多的治療手段，達(dá)到治療目的。但上述治療方法仍需大樣本量臨床研究以進(jìn)一步明確使用方法、治療有效率及相關(guān)不良反應(yīng)。