趙 鐵，王耀華

（1.中日友好醫(yī)院 藥學(xué)部，北京 100029；2.河北大學(xué)附屬醫(yī)院 藥劑科，河北保定 071000）

全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA）是一組以全身癥狀為主要臨床表現(xiàn)的幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎，是根據(jù)國(guó)際風(fēng)濕病學(xué)會(huì)聯(lián)盟（ILAR）劃分的7種幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎中最特殊的一組罕見[1]、多基因、異質(zhì)性、病情危重、預(yù)后較差的疾病。臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、脾臟增大、淋巴結(jié)腫大，實(shí)驗(yàn)室檢查異常，有10%患者伴發(fā)巨噬細(xì)胞活化綜合征。sJIA的發(fā)病機(jī)制至今不完全清楚。細(xì)胞因子及其相關(guān)的基因突變等因素，以及環(huán)境的誘發(fā)被認(rèn)為與sJIA的發(fā)生密切相關(guān)。近年來(lái)，隨著IL-1抗體成功應(yīng)用于sJIA的治療，人們才逐漸認(rèn)識(shí)到sJIA可能更傾向于是一種自身炎癥性疾病[2]，而非自身免疫性疾病。本文將重點(diǎn)關(guān)注和總結(jié)IL-1信號(hào)通路在sJIA發(fā)病中的重要作用，發(fā)現(xiàn)未解決的問(wèn)題，為sJIA的研究提供新的思路。

1 IL-1的功能及調(diào)節(jié)

IL-1家族對(duì)炎癥和宿主防御具有重要的作用。目前IL-1家族包括11個(gè)促炎和抗炎細(xì)胞因子，按照發(fā)現(xiàn)的順序命名從IL-1F1～I(xiàn)L-1F11，分別對(duì)應(yīng)我們常見的命名IL-1α、IL-1β、IL-1 受體拮抗劑 （IL-1Ra）、IL-18、IL-33、IL-36α、IL-36β、IL-36γ、IL-36 受體拮抗劑（IL-36Ra）、IL-37和 IL-38[3]。IL-1α和IL-1β是2種促炎癥細(xì)胞因子，在多種不同類型細(xì)胞（主要來(lái)源為單核/巨噬細(xì)胞）中分別以前體分子pro-IL1α和pro-IL1β的形式合成。pro-IL1α是有生物活性的，需要被鈣蛋白酶裂解而產(chǎn)生更小的成熟蛋白。相反，pro-IL1β是無(wú)生物活性的，需要被細(xì)胞凋亡蛋白酶（caspase-1）裂開從而產(chǎn)生活性。pro-IL1α主要結(jié)合在細(xì)胞膜上，而pro-IL1β被分泌出細(xì)胞外，因此代表IL-1細(xì)胞外的主要形式[4]。IL-1有Ⅰ和Ⅱ型2種跨膜受體，IL-1β需要同時(shí)與IL-1RⅠ和IL-1RAcp[5]結(jié)合才能啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。IL-1RⅡ是一種誘騙受體，與IL-1β結(jié)合將導(dǎo)致其被中和。這三個(gè)受體分子IL-1RⅠ、IL-1RⅡ和IL-1RAcp可以從細(xì)胞膜上脫落以溶解的形式出現(xiàn) （sIL-1RⅠ、1RⅡ和-1RAcp）。

IL-1是一種具有多效作用的蛋白質(zhì)，可調(diào)節(jié)其本身及IL-6等細(xì)胞因子的表達(dá)。IL-1可作用于骨髓，刺激粒細(xì)胞生成，引起外周血中性粒細(xì)胞升高。大腦中IL-1通過(guò)受體激活下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞引起發(fā)熱，IL-1也可激活內(nèi)皮細(xì)胞引起皮疹和IL-6產(chǎn)生[4]。IL-1除了驅(qū)動(dòng)全身炎癥，還可通過(guò)誘導(dǎo)卵泡抑素相關(guān)蛋白1刺激軟骨和骨的破壞。

已知IL-1的產(chǎn)生和生物活性受到多個(gè)水平的調(diào)節(jié)，包括轉(zhuǎn)錄、翻譯、裂解和釋放等。IL-1α和IL-1β的轉(zhuǎn)錄由一系列刺激因素誘發(fā)，包括細(xì)菌、病毒產(chǎn)物、細(xì)胞因子。Caspase-1激活是由一種多蛋白復(fù)合物-炎癥小體介導(dǎo)[6]的。但是，其激活機(jī)制至今不明。炎癥小體激活導(dǎo)致procaspase-1轉(zhuǎn)變成caspase-1，在該酶作用下，pro-IL-1β裂解為成熟的 IL-1β[4]。成熟IL-1β的釋放還需要由核苷酸P2X7受體提供的第二個(gè)信號(hào)，該受體是由人cathelicidin家族抗菌肽LL37或ATP激活，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鉀離子外流。鉀外流使得磷脂酰膽堿特異性磷脂酶C活化，從而升高細(xì)胞內(nèi)游離鈣濃度以激活磷脂酶A[7]，并最終引起溶酶體胞吐和IL-1β分泌。IL-1β釋放后它的生物學(xué)效應(yīng)受到一系列抑制分子的調(diào)節(jié)，包括 IL-Ra，sIL-1RⅠ，-1RⅡ和1RAcp。上述任何步驟失調(diào)都可能導(dǎo)致IL-1β生物利用度升高及其介導(dǎo)的炎癥發(fā)生。

2 IL-1在sJIA中作用的研究

IL-1在自身炎癥性疾病中的重要作用已得到廣泛認(rèn)同，但由于sJIA曾經(jīng)一直被視為自身免疫性疾病，IL-1與其相關(guān)性未受到廣泛關(guān)注。2004年Verbsky等[8]第一次觀察到2例sJIA患者在接受重組IL-1受體拮抗劑-阿那白滯素治療后獲得的顯著效果。2005年P(guān)ascual等[9]報(bào)道了9例其他療法無(wú)效的難治性患兒在給予阿那白滯素后臨床癥狀和炎癥指標(biāo)獲得了顯著的改善，其中7例完全緩解，另外2例部分緩解，并通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明患者血清可以引起健康人大量固有免疫基因的轉(zhuǎn)錄，包括IL-1α和IL-1β，并且外周血單核細(xì)胞（PBMCs）在炎性刺激后可以產(chǎn)生過(guò)量的IL-1β。這項(xiàng)研究掀起了IL-1及其抑制劑在sJIA中作用的研究熱潮。

后又有多個(gè)零星的和系統(tǒng)的臨床觀察和實(shí)驗(yàn)室研究確證了 IL-1通路在sJIA中的重要作用[10～13]。2011年，Quartier等[10]招募了24例患者開展了為期1個(gè)月的多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示阿那白滯素治療組和安慰劑組反應(yīng)率有顯著差別，分別為67%和8%。不久后，有2項(xiàng)關(guān)于卡納單抗（anti-IL-1β）的臨床研究也得到了令人鼓舞的結(jié)果[12]。在第一項(xiàng)RCT試驗(yàn)中，經(jīng)過(guò)15d卡納單抗治療43例2～19歲患者獲得了84% 的ACR 30和 67%的 ACR 50，61%的 ACR 70，42%的 ACR 90及33%的完全緩解率；而安慰劑組的ACR 30反應(yīng)僅為10%。第二項(xiàng)撤藥試驗(yàn)中，100例接受卡納單抗治療32周的患者隨機(jī)進(jìn)入撤藥階段或安慰劑組，結(jié)果顯示，繼續(xù)接受治療組74%無(wú)復(fù)發(fā)，而安慰劑組25%無(wú)復(fù)發(fā)。撤藥期結(jié)束時(shí)50例繼續(xù)接受卡納單抗治療的患者中31例（62%）達(dá)到非活動(dòng)狀態(tài)，相比而言，安慰劑組50例患者中僅為17例（34%）。

雖然IL-1抑制產(chǎn)生了良好的臨床療效，但一些臨床試驗(yàn)的結(jié)果仍然值得我們思考。一項(xiàng)多中心、回顧性臨床研究[14]顯示46例早期接受阿那白滯素治療的sJIA患者，全身癥狀快速緩解，關(guān)節(jié)炎也得到一定改善的比例＞90%，獲得完全反應(yīng)的占60%左右，這其中包括8例僅接受阿那白滯素單藥治療的患者。2014年的一項(xiàng)前瞻性研究[13]結(jié)果也顯示，85%的新發(fā)sJIA患者在接受阿那白滯素治療3個(gè)月后可達(dá)到aACR 90或非活動(dòng)性，這一比例在單純接受阿那白滯素治療的患者中也達(dá)到了75%。大多數(shù)對(duì)阿那白滯素治療有反應(yīng)的患者（73%）1年內(nèi)可停止治療，疾病活動(dòng)度在隨訪過(guò)程中仍然持續(xù)緩解。臨床研究均提示，越早開始IL-1抑制劑治療可能越有利于sJIA對(duì)該藥的反應(yīng)及結(jié)果的改善，為IL-1抑制劑作為sJIA臨床一線用藥提供了關(guān)鍵證據(jù)。Gattorno等[11]通過(guò)考察22例sJIA患兒對(duì)阿那白滯素治療的反應(yīng)結(jié)合臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)認(rèn)為sJIA可以分為2個(gè)亞組，一組效果明顯，1周內(nèi)快速改善關(guān)節(jié)炎及C反應(yīng)蛋白水平，另一組無(wú)效或?qū)﹃P(guān)節(jié)炎及C反應(yīng)蛋白的改善僅為一過(guò)性。反應(yīng)組和非反應(yīng)組之間區(qū)別主要是關(guān)節(jié)炎程度及絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，在響應(yīng)組中前者表現(xiàn)更輕，后者則水平更高。提示阿那白滯素可能對(duì)全身癥狀和實(shí)驗(yàn)室炎性指標(biāo)為主的患者比關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)為主的患者療效更好。

一些實(shí)驗(yàn)室的證據(jù)支持IL-1的作用[15～18]。一項(xiàng)臨床基礎(chǔ)研究[15]顯示，在卡納單抗治療15d達(dá)到aACR50反應(yīng)的sJIA患者，d3的基因表達(dá)譜與其基線水平存在明顯差異，這其中包括 IL-1β、IL-1受體 （IL1-R1和 IL1-R2）、IL-1受體配件蛋白 （IL1-RAcp）和 IL-6等炎癥分子。這些基因的基線表達(dá)更高的患者治療反應(yīng)越強(qiáng)烈。另外2項(xiàng)研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)PBMCs中IL-1基因表達(dá)上調(diào)，但發(fā)現(xiàn)了IL-1觸發(fā)的下游信號(hào)通路分子的基因表達(dá)是上調(diào)的[17，18]。

3 “懸而未決”問(wèn)題給我們的啟示

盡管IL-1在sJIA發(fā)病中的作用已經(jīng)證實(shí)，IL-1血清水平與sJIA相關(guān)性仍有很大爭(zhēng)議。個(gè)別研究認(rèn)為血清IL-1β升高[19]，一些研究認(rèn)為血清IL-1β并不升高[20]。近年來(lái)更多研究表示IL-1β的濃度低于檢測(cè)限，無(wú)法檢測(cè)到或不易檢測(cè)[11，21]。值得注意的是，在一些自身炎癥性疾病[如familial cold autoinflammatory syndrome （FCAS）、NLRP12-autoinflammatory disease（NLRP12AD）等]中，PBMCs 體外自發(fā)或刺激試驗(yàn)IL-1β釋放是增加的，但體內(nèi)血清或血漿水平的升高往往仍然不顯著或檢測(cè)不到[22]。這是否暗示IL-1β在體內(nèi)有特殊的動(dòng)力學(xué)過(guò)程。有報(bào)道稱IL-1β可能結(jié)合到大分子蛋白，比如b-2-巨球蛋白、補(bǔ)體及sIL-1II受體[23]。但是，體外試驗(yàn)中過(guò)多釋放的IL-1是可以被檢測(cè)到的，這說(shuō)明與IL-1β結(jié)合的蛋白可能隨著IL-1β釋放也反饋性的增加釋放入血的量或者“容納或吸附”IL-1的“容器或載體”可能不在血中，而是在某個(gè)器官或組織中，它們的“承載量”始終多于IL-1β，并作為IL-1β與IL-1R的特異性結(jié)合外的另一種主要的結(jié)合形式。Lachmann等[24]報(bào)道了一種新的檢測(cè)方法，利用卡納單抗與IL-1β形成的復(fù)合物測(cè)定體內(nèi)IL-1β的釋放量，發(fā)現(xiàn)自身炎癥性疾病Cryopyrin相關(guān)周期性綜合征 （cryopyrin-associated periodic syndromes，CAPS）患者體內(nèi)IL-1釋放是健康對(duì)照組的5倍。這種方法得到的結(jié)果與體外試驗(yàn)一致，給一直以來(lái)關(guān)于CAPS是IL-1釋放增加介導(dǎo)產(chǎn)生的疾病這一假說(shuō)提供了直接的證據(jù)，同時(shí)也說(shuō)明了體內(nèi)IL-1水平是可以檢測(cè)的，但是目前還沒(méi)有該方法在sJIA中應(yīng)用，以及在其他體液，比如滑膜液中應(yīng)用的報(bào)道。希望通過(guò)該方法可以證實(shí)sJIA患者體內(nèi)IL-1β釋放的真實(shí)情況。

體外試驗(yàn)中也出現(xiàn)了爭(zhēng)議的結(jié)果。多數(shù)報(bào)道sJIA中PBMCs[11，25]體外自發(fā)或刺激試驗(yàn)IL-1β釋放是不增加的，僅Pascual等[21]的研究報(bào)道是增加的。Pascual等報(bào)道豆蔻酰佛波醇乙酯（phorbolmyristate acetate，PMA）刺激sJIA患者PBMCs釋放IL-1多于健康人。但是，Gattorno等[11]報(bào)道多種刺激（包括 PMA）下，sJIA患者 PBMCs中 pro-IL-1β增加，但細(xì)胞外IL-1β釋放并不增加，甚至比健康人低。Gattorno推測(cè)可能sJIA的IL-1β僅在特定的位置釋放，并且被局部的微環(huán)境所控制。Jager等[18]發(fā)現(xiàn)sJIA患者關(guān)節(jié)滑膜液中IL-1水平遠(yuǎn)高于血漿中，而在單關(guān)節(jié)和多關(guān)節(jié)型JIA中血漿IL-1β水平要更高，這可能部分支持Gattorno的假說(shuō)。Macaubas等[25]報(bào)道脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）刺激下sJIA單核細(xì)胞內(nèi)IL-1β高于健康對(duì)照組，但是釋放出的IL-1β卻顯著低于健康對(duì)照組。這與抑制2IL-1β抑制能夠顯著改善sJIA患者臨床表現(xiàn)相矛盾。Macaubas等[25]推測(cè)，sJIA中IL-1β可能來(lái)源于其他細(xì)胞，比如中性粒細(xì)胞[26]、B細(xì)胞或者內(nèi)皮細(xì)胞[27]；另一種可能是sJIA包含pro-IL-1β的單核細(xì)胞可能被吸引到炎癥部位，并以諸如細(xì)胞凋亡的形式死亡，釋放出的pro-IL-1β進(jìn)一步以不依賴caspase-1的機(jī)制裂解產(chǎn)生IL-1β[28]。此外，也不排除體外試驗(yàn)條件下單核細(xì)胞行為與體內(nèi)情況不同而引起IL-1β釋放減少。有趣的是，阿那白滯素可升高sJIA患者PBMCs中ATP受體-P2RX7的表達(dá)[10]。P2RX7受體介導(dǎo)單核細(xì)胞中激活caspase-1的自分泌ATP刺激[29]。阿那白滯素治療使P2RX7升高暗示IL-1會(huì)抑制該受體。事實(shí)上，Allantaz等[16]發(fā)現(xiàn)的12個(gè)基因之一-氯化物細(xì)胞內(nèi)通道2（CLIC-2）可以準(zhǔn)確區(qū)分sJIA患者，氯化物通過(guò)對(duì)P2RX7的影響可以抑制IL-1β分泌[30]。因此有必要評(píng)價(jià)這個(gè)受體在sJIA患者單核細(xì)胞表面的表達(dá)水平。綜上，我們注意到sJIA患者PBMCs分泌IL-1β減少，而IL-1β的mRNA表達(dá)卻增加，單核細(xì)胞內(nèi)pro-IL-1β增加，而且與IL-1β產(chǎn)生和分泌有關(guān)的通路上的關(guān)鍵基因發(fā)生異常，而阿那白滯素能夠促進(jìn)P2RX7的表達(dá)，這些現(xiàn)象是否暗示單核細(xì)胞IL-1β分泌減少與細(xì)胞內(nèi)促進(jìn)pro-IL-1β分解及IL-1β分泌相關(guān)的一系列蛋白異常表達(dá)有關(guān)，IL-1β抑制劑能夠有效改善這種現(xiàn)象，是否說(shuō)明IL-1自身調(diào)節(jié)的反饋環(huán)路中有許多尚待發(fā)現(xiàn)的機(jī)制。

4 小結(jié)

IL-1在sJIA的發(fā)病中起到關(guān)鍵作用，但有爭(zhēng)議問(wèn)題有待深入研究?？偨Y(jié)和分析這些問(wèn)題，推動(dòng)相關(guān)的研究，將有利于以IL-1為突破口，深入揭示sJIA的發(fā)病機(jī)制，開發(fā)有效治療手段，制訂最佳的治療方案。IL-1β抑制劑對(duì)sJIA的療效確切，但仍有部分患者對(duì)IL-1β抑制劑反應(yīng)欠佳，這可能提示sJIA的異質(zhì)性，也為sJIA的疾病分層及發(fā)病機(jī)制研究提供了新的思路和線索。鑒于IL-1β抑制劑治療sJIA效果顯著及其明顯優(yōu)勢(shì)，強(qiáng)烈建議我國(guó)藥企盡快開展IL-1β抑制劑進(jìn)口注冊(cè)或仿制研究工作，為我國(guó)sJIA患兒帶來(lái)福音。

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