李茂

（安徽省阜陽市人民醫(yī)院 安徽 阜陽 236000）

胰島素是治療糖尿病的重要藥物，被應(yīng)用于強(qiáng)化治療、自體胰島素功能嚴(yán)重減退對象的血糖控制，療效肯定。但是胰島素治療可能會(huì)誘發(fā)胰島素自身免疫綜合征，危害較大。2017年2月—2018年4月，醫(yī)院收治了2例糖尿病患者應(yīng)用胰島素后出現(xiàn)胰島素自身免疫綜合征。

1.臨床資料

病例A：女，65歲，患者主訴“陣發(fā)性心慌、盜汗”，4年前曾因甲亢，使用甲疏咪唑治療16個(gè)月，甲狀腺功能恢復(fù)后停藥。2個(gè)月前復(fù)查甲狀腺激素水平上升，再次給予甲疏咪唑治療，持續(xù)2個(gè)月，突發(fā)心悸、心慌、乏力、手抖等癥狀，持續(xù)2日后，出現(xiàn)意識(shí)障礙。急診入院，急查血糖0.7mmol/L，初步診斷為“低血糖昏迷”，靜脈滴注葡萄糖糾正低血糖，同時(shí)停用甲疏咪唑，血糖回升到6.1mmol/L。出院后3日后復(fù)查，反復(fù)發(fā)作，給予胰島素，皮下注射甘精胰島素，持續(xù)1個(gè)月后，效果欠佳，檢查胰島素抗體，IAA陽性，空腹胰島素1765mIU/ml，空腹血糖6.4mmol/L，提示為“胰島素自身免疫綜合征”。隨訪，預(yù)后良好。

病例B：男，61歲，反復(fù)出現(xiàn)心悸、心慌、乏力，持續(xù)2周，一旦出現(xiàn)饑餓，便出現(xiàn)發(fā)熱、惡心等表現(xiàn)，未出現(xiàn)煩躁、怕熱等癥狀，血糖2mmol/L，進(jìn)食后明顯緩解，反復(fù)發(fā)生。送院內(nèi)，以低血糖入院。體格檢查，體溫36.4℃，心率78次/min，神志清，體型消瘦，未見粘膜出血、水腫，光反射正常，各瓣膜聽診未見明顯的病理性雜音。腹軟，無反跳痛，病理體征未引出。實(shí)驗(yàn)室檢查，三大常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血脂、心梗三項(xiàng)、凝血功能、甲狀腺功能均正常。靜脈應(yīng)用葡萄糖后緩解，空腹及刺激后，胰島素水平較高，IGF-1水平123.0ng/ml，胰島素2146mU/L，C肽5.84μg/L，谷氨酸脫羧酶抗體陰性，胰島素抗體檢測陽性77.46U/Ml，診斷為胰島素自身免疫綜合征”。隨訪，進(jìn)行飲食調(diào)整，預(yù)后良好。

2.討論

糖尿病患者應(yīng)用胰島素后出現(xiàn)胰島素自身免疫綜合征多年老年人，男女比例約為2：1，而2型糖尿病多見男性，側(cè)面證實(shí)女性可能是胰島素自身免疫綜合征的主要危險(xiǎn)因素。糖尿病自身免疫綜合征可有明顯的誘因，常見的誘因是甲亢使用甲疏咪唑，藥物會(huì)導(dǎo)致血清免疫球蛋白G水平上升，從而增加免疫紊亂風(fēng)險(xiǎn)，誘發(fā)自身免疫綜合征[1]。不同地區(qū)報(bào)道的胰島素自身免疫綜合征的流行病學(xué)特點(diǎn)存在一定的差異，但亞洲人的發(fā)生率更高。

胰島素自身免疫綜合征發(fā)作表現(xiàn)為典型的低血糖，患者以頭暈、乏力、出汗、心悸等交感神經(jīng)興奮癥狀為主要表現(xiàn)，嚴(yán)重這可出現(xiàn)低血糖昏迷，因此容易被單純的診斷為低血糖。需要注意的是，胰島素自身免疫綜合征引起的低血糖常務(wù)明顯的誘發(fā)原因，而單純的2型糖尿病引起的低血糖，多與用藥、運(yùn)動(dòng)有關(guān)，而胰島素自身免疫綜合征發(fā)作引起的低血糖可無明顯的誘因[2]。胰島素自身免疫綜合征急性發(fā)作除表現(xiàn)為低血糖外，還會(huì)出現(xiàn)明顯的胰島素水平、胰島素釋放指數(shù)明顯上升，胰島素水平一般在120uIU/ml、釋放指數(shù)在3以上，高胰島素水平、釋放與低血糖表現(xiàn)可能并不相符。OGTT實(shí)驗(yàn)也顯示，患者的C肽水平、血糖水平、胰島素水平不匹配，出現(xiàn)“分離現(xiàn)象”，這與胰島素抗體作用有關(guān)。

IAA抗體檢查是診斷胰島素自身免疫綜合征的主要方法，診斷技術(shù)難度也不大，診斷的關(guān)鍵在于能夠及早的發(fā)現(xiàn)“分離現(xiàn)象”，從而及早進(jìn)行IAA抗體檢測，從而輔助診斷胰島素自身免疫綜合征。

目前認(rèn)為胰島素自身免疫綜合征發(fā)生關(guān)鍵在于體內(nèi)出現(xiàn)高濃度的胰島素抗體，這與遺傳基因的易感性、合并自身免疫性疾病、某些藥物誘發(fā)等因素有關(guān)，是否使用外源性胰島素刺激抗體形成并不是唯一的必要條件，本組對象補(bǔ)充胰島素的對象。在實(shí)踐過程中，可能誘發(fā)胰島素自身免疫綜合征的疾病與藥物，包括自身免疫性甲狀腺疾病、硬皮病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肝炎等，藥物包括疏基類藥物、門冬胰島素、甘精胰島素、地爾硫卓等。本組對象為使用胰島素后還是得胰島素自身免疫性疾病，但這不是認(rèn)為胰島素是誘發(fā)綜合征的藥物，本組1例對象有長期使用甲疏咪唑,同時(shí)也出現(xiàn)類似的癥狀，不能排除是甲疏咪唑引起的免疫綜合征的可能[3]。

IAA異常結(jié)合與解離胰島素，干擾胰島素調(diào)控血糖，反復(fù)發(fā)作，會(huì)導(dǎo)致血清游離胰島素水平下降，體內(nèi)游離的胰島素與體內(nèi)蓄積的胰島素平衡被打破，導(dǎo)致低血糖的發(fā)生[4]。各種抗體體內(nèi)解離胰島素、半衰期不同，從而導(dǎo)致低血糖發(fā)作無規(guī)律性、低血糖同時(shí)，體內(nèi)高胰島素水平，可以通過抑制肝臟糖原等物質(zhì)分解糖代謝機(jī)制。

胰島素自身免疫綜合征患者以嚴(yán)重的低血糖、高胰島素水平、反復(fù)無規(guī)律發(fā)作為主要特征，患者C肽水平、血糖水平、胰島素水平不匹配，出現(xiàn)“分離現(xiàn)象”，對于此類對象，需要給予足夠的重視，及早進(jìn)行IAA檢測。同時(shí)注意與胰島素瘤等其他疾病相鑒別，合理的應(yīng)用影像學(xué)檢查技術(shù)。對于確診的對象，需要進(jìn)行飲食調(diào)整，監(jiān)測IAA水平，病情較重的對象需要進(jìn)行激素治療，不主張采用手術(shù)治療[5]。