柴依群

（上海上藥新亞藥業(yè)有限公司新先鋒制藥廠，上海201203）

0 引言

熱原是指臨床上引起哺乳動(dòng)物發(fā)熱反應(yīng)的物質(zhì)。在羧芐西林鈉無(wú)菌原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，熱原是一個(gè)重要的質(zhì)量考察項(xiàng)目。若熱原檢查不合格，則表明藥品生產(chǎn)過(guò)程中的無(wú)菌保證措施出現(xiàn)了很嚴(yán)重的問(wèn)題。

2010年版GMP引入了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的理念，它是依據(jù)科學(xué)知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。羧芐西林鈉無(wú)菌原料藥的熱原污染可能來(lái)源于原輔料、生產(chǎn)過(guò)程、生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)設(shè)備及人員操作等方面。

本文主要從羧芐西林鈉無(wú)菌原料藥的生產(chǎn)工藝（包括生產(chǎn)過(guò)程、生產(chǎn)設(shè)備、人員操作等）著手，對(duì)羧芐西林鈉無(wú)菌原料藥生產(chǎn)的熱原污染風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估和分析。

1 羧芐西林鈉無(wú)菌原料藥的生產(chǎn)工藝流程

根據(jù)羧芐西林鈉無(wú)菌原料藥的工藝規(guī)程，該產(chǎn)品的生產(chǎn)過(guò)程由兩大步驟組成：第一步為羧芐西林鈉（粗品）的合成工藝；第二步為羧芐西林鈉無(wú)菌原料藥的精制凍干工藝。

羧芐西林鈉（粗品）的合成工藝流程如圖1所示，羧芐西林鈉無(wú)菌原料藥的精制凍干工藝流程如圖2所示。

2 羧芐西林鈉無(wú)菌原料藥生產(chǎn)工藝的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與分析方法

根據(jù)羧芐西林鈉無(wú)菌原料藥兩個(gè)不同生產(chǎn)工藝的特點(diǎn)，對(duì)照羧芐西林鈉（粗品）合成工藝與羧芐西林鈉無(wú)菌原料藥精制凍干工藝流程，對(duì)工藝中可能引入熱原的每一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)進(jìn)行識(shí)別、分析與評(píng)估。

對(duì)于已識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，可使用常用的失敗模式效果分析（FMEA）這一風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析。失敗模式效果分析是一種對(duì)工藝的失敗模式及其對(duì)結(jié)果和/或產(chǎn)品性能可能產(chǎn)生的潛在影響的評(píng)估工具。一旦失敗模式被建立，就可通過(guò)降低風(fēng)險(xiǎn)來(lái)消除、減少或控制潛在的失敗[1]。

FEMA風(fēng)險(xiǎn)得分=嚴(yán)重性×可能性×可測(cè)定性。其中，嚴(yán)重性、可能性、可測(cè)定性的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如表1所示。通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)得分的計(jì)算，可以找出風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)高的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，并采用一系列的控制措施，使高風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)降低到可接受水平。根據(jù)表1標(biāo)準(zhǔn)，其風(fēng)險(xiǎn)得分可接受標(biāo)準(zhǔn)：分?jǐn)?shù)≤9。

圖2 羧芐西林鈉無(wú)菌原料藥的精制凍干工藝流程

表1 嚴(yán)重性、可能性、可測(cè)定性的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

3 羧芐西林鈉無(wú)菌原料藥熱原控制的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

3.1 羧芐西林鈉（粗品）合成工藝各關(guān)鍵點(diǎn)的熱原風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

表2為羧芐西林鈉（粗品）合成工藝各關(guān)鍵點(diǎn)的熱原風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果。

從表2可看出：對(duì)羧芐西林鈉（粗品）合成工藝中縮合、酸化、炭濾及成鹽的熱原風(fēng)險(xiǎn)判斷，羧芐西林鈉（粗品）合成工藝過(guò)程中雖有引入熱原和微生物污染的可能，但由于其生產(chǎn)過(guò)程基本在強(qiáng)酸環(huán)境下進(jìn)行，且最終羧芐西林鈉粗品的pH值=3.0～5.0，為強(qiáng)酸性，對(duì)熱原具有一定的破壞能力，因此，羧芐西林鈉（粗品）合成工藝中的各熱原控制關(guān)鍵點(diǎn)為低風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)。

表2 羧芐西林鈉（粗品）合成工藝各關(guān)鍵點(diǎn)的熱原風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果

3.2 羧芐西林鈉無(wú)菌原料藥精制凍干工藝各關(guān)鍵點(diǎn)的熱原風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

3.2.1 羧芐西林鈉無(wú)菌原料藥的精制凍干工藝

羧芐西林鈉無(wú)菌原料藥的生產(chǎn)工藝主要包括精制成鹽（雙鈉鹽）、凍干兩大部分。其中，成鹽（雙鈉鹽）過(guò)程在炭濾前進(jìn)行，凍干過(guò)程在炭濾后進(jìn)行。由于炭濾操作是羧芐西林鈉無(wú)菌原料藥生產(chǎn)工藝中的重要步驟，對(duì)熱原的去除具有關(guān)鍵性作用，因此，將炭濾工序作為劃分羧芐西林鈉無(wú)菌原料藥工藝風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的關(guān)鍵點(diǎn)。考慮到整個(gè)工藝中的絕大部分操作都在炭濾后進(jìn)行，且炭濾前的主要物料（羧芐西林鈉粗品）的熱原檢測(cè)結(jié)果符合要求，因此本文把工藝中熱原風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的重點(diǎn)放在炭濾之后的所有工藝步驟上。

3.2.1.1 成鹽（雙鈉鹽）工藝

成鹽（雙鈉鹽）工藝在炭濾之前，其整個(gè)操作過(guò)程在D級(jí)潔凈區(qū)中進(jìn)行，操作步驟簡(jiǎn)單，且該工藝所用的主要物料（羧芐西林鈉粗品）經(jīng)檢驗(yàn)，其熱原符合要求。因此，在成鹽（雙鈉鹽）工藝中引入熱原的可能性極小。

3.2.1.2 凍干工藝

凍干工藝在炭濾之后，包括料液過(guò)濾、灌裝、冷凍干燥、出粉、粉碎、包裝等多個(gè)步驟，其工藝操作均在潔凈區(qū)中進(jìn)行，但步驟復(fù)雜，設(shè)備繁多，且操作過(guò)程中人為干預(yù)的部分較多。

此外，由于凍干工藝處于炭濾之后，且與羧芐西林鈉無(wú)菌原料藥的最終質(zhì)量有直接關(guān)系，所以對(duì)其所涉及的生產(chǎn)設(shè)備、人員操作均有很高的要求。雖然所有設(shè)備均經(jīng)過(guò)確認(rèn)、驗(yàn)證，直接接觸藥品的人員操作也被盡可能避免，但仍有以下環(huán)節(jié)可能會(huì)引入熱原污染。

3.2.2 羧芐西林鈉無(wú)菌原料藥精制凍干工藝各關(guān)鍵點(diǎn)的熱原風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

從以上分析可知，熱原在羧芐西林鈉無(wú)菌原料藥精制凍干工藝的各關(guān)鍵點(diǎn)的重點(diǎn)在凍干工藝器具及設(shè)備管路清洗、灌裝、出料等環(huán)節(jié)。

3.2.2.1 首次風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

表3為羧芐西林鈉無(wú)菌原料藥凍干工藝器具及設(shè)備管路清洗、灌裝、出料等關(guān)鍵點(diǎn)的熱原風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果。

表3 凍干工藝器具及設(shè)備管路清洗、灌裝、出料等關(guān)鍵點(diǎn)的熱原風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果

從表3可以看到：分?jǐn)?shù)≥9的關(guān)鍵點(diǎn)有凍干托盤的清洗、工器具的清洗及設(shè)備與管路的清洗。

3.2.2.2 風(fēng)險(xiǎn)控制措施與二次風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

從以上分析可知，熱原在羧芐西林鈉無(wú)菌原料藥凍干工藝的高風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)為凍干托盤的清洗、工器具的清洗及設(shè)備與管路的清洗，應(yīng)采取相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，并對(duì)所采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施進(jìn)行二次FMEA分析。

表4為羧芐西林鈉無(wú)菌原料藥凍干工藝關(guān)鍵點(diǎn)的熱原風(fēng)險(xiǎn)控制措施與二次風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果。

從表4可看出：二次FMEA評(píng)估分析的結(jié)果表明，熱原污染風(fēng)險(xiǎn)控制在可接受的范圍內(nèi)。對(duì)于熱原的風(fēng)險(xiǎn)控制措施必須有標(biāo)準(zhǔn)化文件，并對(duì)相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)，使制定的風(fēng)險(xiǎn)控制措施能真正得到落實(shí)。

4 風(fēng)險(xiǎn)回顧

在完成羧芐西林鈉無(wú)菌原料藥有關(guān)熱原方面的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后，按照風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估管理的理念，需設(shè)定羧芐西林鈉無(wú)菌原料藥熱原控制的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估回顧周期，其宗旨是回顧風(fēng)險(xiǎn)控制措施的落實(shí)與執(zhí)行情況，檢驗(yàn)控制措施是否在可接受限度內(nèi)，是否會(huì)影響原來(lái)控制措施落實(shí)的因素。

5 結(jié)語(yǔ)

本文以羧芐西林鈉無(wú)菌原料藥中的熱原控制為研究對(duì)象，從粗品合成與精制凍干兩個(gè)工藝步驟著手，介紹了羧芐西林鈉無(wú)菌原料藥的生產(chǎn)工藝，又以此兩個(gè)工藝步驟為劃分依據(jù)，對(duì)羧芐西林鈉無(wú)菌原料藥的熱原控制關(guān)鍵點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了識(shí)別和分析，并提出了降低熱原污染風(fēng)險(xiǎn)的措施。

結(jié)論：（1）羧芐西林鈉（粗品）合成工藝的各關(guān)鍵點(diǎn)為熱原污染的低風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)；（2）羧芐西林鈉無(wú)菌原料藥凍干工藝中的器具及設(shè)備管路清洗、灌裝、出料等關(guān)鍵點(diǎn)為熱原污染的高風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)。針對(duì)上述各關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，只要采取相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，就能有效降低羧芐西林鈉無(wú)菌原料藥的熱原污染風(fēng)險(xiǎn)。

表4 凍干工藝關(guān)鍵點(diǎn)的熱原風(fēng)險(xiǎn)控制措施與二次風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果

[1]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心.藥品GMP指南·質(zhì)量管理體系[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2011：210.