査文勇

（上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司，上海200240）

0 引言

長期以來注射用腺苷鈷胺中原料腺苷輔酶維生素B12含量的不穩(wěn)定性一直限制著產(chǎn)品質量的提升，不僅影響生產(chǎn)進度，而且產(chǎn)品的合格率低。因此，解決腺苷鈷胺中維生素B12含量不穩(wěn)定的問題成了首要任務。我們在長期的注射用腺苷鈷胺生產(chǎn)與小樣試驗過程中，逐漸發(fā)現(xiàn)了問題的癥結所在，并進行了不斷的改進研究，通過改良生產(chǎn)工藝，采用避光、控制水溫、通入氮氣等方法，改善了影響維生素B12含量穩(wěn)定性的因素，其中水溫控制尤為關鍵。

本文針對腺苷鈷胺注射用水的水溫控制這個重要因素進行了一系列試驗并記錄了相關數(shù)據(jù)，根據(jù)試驗結果改良了生產(chǎn)工藝，使得產(chǎn)品的合格率及成品率都得到了一定的提高。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 處方組成

注射用腺苷鈷胺的處方組成如表1所示。

1.1.2 器具

試驗用器具包括：不銹鋼桶、攪拌棒、不銹鋼勺、玻璃棒、不銹鋼杯子、剪刀、不銹鋼棒、高效液相色譜儀、色譜柱。

表1 處方組成

1.2 方法

1.2.1 配制注射用腺苷鈷胺

先取配制總量一半的注射用水于不銹鋼桶內(nèi)，然后稱取一定配制量的氯化鈉加入上述不銹鋼桶內(nèi)，用玻璃棒攪拌溶解均勻后，精確稱取腺苷，加入上述溶液中，用玻璃棒攪拌溶解均勻；再稱取一定配制量的腺苷輔酶維生素B12原料，置于塑料容器內(nèi)，用注射用水溶解后，加入上述溶液中，用玻璃棒攪拌溶解均勻；最后，將一定配制量的甘露醇溶液加入上述溶液中，用注射用水稀釋至總量，并用玻璃棒攪拌溶解均勻。取樣分析所配制注射用腺苷鈷胺的pH值，應控制在5.5～7.0。

1.2.2 分析項目及標準

中間體分析項目及標準如表2所示。

（4）精確度，從重復性、中間精密度、重現(xiàn)性三個層次考察，一般用偏差、標準偏差或相對標準偏差表示；

（5）穩(wěn)定性考察；

（6）檢測限，從樣品中檢測待測物質的最小濃度或最小量，一般以基質空白所產(chǎn)生的儀器背景信號3倍值的相應量，或者以基質空白產(chǎn)生的背景信號平均值加上3倍的均數(shù)標準差為檢測限；

（7）定量限，樣品中被測物能被定量測定的最低量，其測定結果應具有一定的準確度，常用信噪比法確定定量限。

表2 中間體分析項目及標準

1.2.2.1 腺苷鈷胺片中腺苷鈷胺含量的HPLC測定方法

建立產(chǎn)品定量分析色譜方法首先需要查閱文獻等相關資料，了解產(chǎn)品的物理、化學性質及其預處理方法，確定儀器配置（包括使用的HPLC型號、色譜柱類型、檢測器類型、流動相等），再確定初始試驗條件，進一步優(yōu)化試驗條件。

在優(yōu)化試驗條件時，一般用相鄰峰的分離度作為考察指標之一，分離度R大于1.5作為相鄰兩組峰已完全分離的標志。

當確定好試驗條件后，需要進一步作方法驗證，包括：

（1）專屬性試驗，確定被測組分色譜峰的一致性；

（2）線性關系考察，證明產(chǎn)品在某質量濃度范圍內(nèi)，濃度與峰面積的線性關系良好；

（3）準確度，一般用回收率表示，指用該方法測定的結果與真實值或參考值接近的程度；

劉紅莉等在建立腺苷鈷胺片腺苷鈷胺含量的HPLC測定方法時，提出采用Inertsil的ODS-3色譜柱（250 mm×4.6 mm，5μm），以乙腈-0.05 mol/L磷酸二氫鉀溶液（15∶85，用磷酸調節(jié)pH值至3.2）為流動相，檢測波長260 nm，流速1.0 mL/min。測定結果：腺苷鈷胺質量濃度在20～500μg/mL范圍內(nèi)，與峰面積的線性關系良好，得到的回歸方程為：A=8.797 36C+4.202 2（r=0.999 9）。結論：HPLC測定法操作簡單，測定結果準確，可用于腺苷鈷胺片腺苷鈷胺的含量和含量均勻度的測定。

1.2.2.2 測定原理

高效液相色譜儀系統(tǒng)由儲液器、泵、進樣器、色譜柱、檢測器、記錄儀等幾部分組成。儲液器中的流動相被高壓泵打入系統(tǒng)，樣品溶液經(jīng)進樣器進入流動相，被流動相載入色譜柱（固定相）內(nèi)，由于樣品溶液中的各組分在兩相中具有不同的分配系數(shù)，在兩相中作相對運動時，經(jīng)過反復多次吸附-解吸的分配過程，各組分在移動速度上產(chǎn)生較大的差別，被分離成單個組分依次從柱內(nèi)流出，通過檢測器時，樣品濃度被轉換成電信號傳送到記錄儀，數(shù)據(jù)以圖譜形式打印出來。

本試驗所用高效液相色譜儀系統(tǒng)由1個LC-10ATvp溶劑輸送泵、Rheodyne 7725i手動進樣閥、SPD-10Avp紫外-可見檢測器、色譜數(shù)據(jù)工作站和電腦等組成，另外還包括打印機、不間斷電源等輔助設備。

表3 30～39℃水溫下維生素B12的pH值及含量

表4 40～50℃水溫下維生素B12的pH值及含量

2 試驗結果

2.1 不同水溫小樣試驗（規(guī)格：0.5 mg/瓶）

現(xiàn)用同一批號的原料輔酶腺苷維生素B12（02140906）進行不同配制水溫對腺苷鈷胺中維生素B12含量影響的小樣試驗。

2.1.1 30～39℃水溫小樣試驗

首先，量取一半體積的注射用水至配液桶中，投入輔料氯化鈉及腺苷，待其溶解后，避光稱取腺苷輔酶維生素B12，放入小勺加入注射用水，用玻璃棒攪拌溶解，由于B12量比較多，一次溶解不徹底，所以待小勺藥液沉淀后將上層的已溶解的藥液倒入大桶中，小勺繼續(xù)加入注射用水攪拌溶解，如此重復，直至小勺中的B12充分溶解。最后，倒入賦形劑甘露醇，因為過早加賦形劑會導致水溫快速下降，使得大桶中的B12得不到充分溶解。取樣測藥液中維生素B12的pH值及含量，結果如表3所示。

由表3可知，170301批、170302批的維生素B12含量均不符合工藝要求，觀察配液桶中藥液發(fā)現(xiàn)，配液桶中有少量B12未能充分溶解，沉淀于桶底，繼續(xù)攪拌仍未能溶解。

2.1.2 40～50℃水溫小樣試驗

首先，量取一半體積的注射用水至配液桶中，投入輔料氯化鈉及腺苷，待其溶解后，避光稱取腺苷輔酶維生素B12，放入小勺加入注射用水，用玻璃棒攪拌溶解，由于B12量比較多，一次溶解不徹底，所以待小勺藥液沉淀后將上層的已溶解的藥液倒入大桶中，小勺繼續(xù)加入注射用水攪拌溶解，如此重復，直至小勺中的B12充分溶解。最后，倒入賦形劑甘露醇。取樣測藥液中維生素B12的pH值及含量，結果如表4所示。

由表4可知，四批小樣中的維生素B12均充分溶解，并且pH值及含量均符合標準。

2.1.3 51～60℃水溫小樣試驗

首先，量取一半體積的注射用水至配液桶中，投入輔料氯化鈉及腺苷，待其溶解后，避光稱取腺苷輔酶維生素B12，放入小勺加入注射用水，用玻璃棒攪拌溶解，由于B12量比較多，一次溶解不徹底，所以待小勺藥液沉淀后將上層的已溶解的藥液倒入大桶中，小勺繼續(xù)加入注射用水攪拌溶解，如此重復，直至小勺中的B12充分溶解。最后，倒入賦形劑甘露醇。取樣測藥液中維生素B12的pH值及含量，結果如表5所示。

由表5可知，170310批、170311批、170312批的維生素B12含量均低于控制下限，觀察藥液溶解情況發(fā)現(xiàn)，維生素B12并無沉淀，藥液已得到充分溶解。

2.1.4 61～70℃水溫小樣試驗

首先，量取一半體積的注射用水至配液桶中，投入輔料氯化鈉及腺苷，待其溶解后，避光稱取腺苷輔酶維生素B12，放入小勺加入注射用水，用玻璃棒攪拌溶解，由于B12量比較多，一次溶解不徹底，所以待小勺藥液沉淀后將上層的已溶解的藥液倒入大桶中，小勺繼續(xù)加入注射用水攪拌溶解，如此重復，直至小勺中的B12充分溶解。最后，倒入賦形劑甘露醇。取樣測藥液中維生素B12的pH值及含量，結果如表6所示。

由表6可知，四批小樣中的維生素B12均徹底溶解，但含量均不符合標準。

表5 51～60℃水溫下維生素B12的pH值及含量

表6 61～70℃水溫下維生素B12的pH值及含量

表7 30～39℃水溫下維生素B12的pH值及含量

2.2 不同水溫小樣試驗（規(guī)格：1.5 mg/瓶）

現(xiàn)用同一批號的原料輔酶腺苷維生素B12（02160904）進行不同配制水溫對腺苷鈷胺中維生素B12含量影響的小樣試驗。

2.2.1 30～39℃水溫小樣試驗

首先，量取一半體積的注射用水至配液桶中，投入輔料氯化鈉及腺苷，待其溶解后，避光稱取腺苷輔酶維生素B12，放入小勺加入注射用水，用玻璃棒攪拌溶解，由于B12量比較多，一次溶解不徹底，所以待小勺藥液沉淀后將上層的已溶解的藥液倒入大桶中，小勺繼續(xù)加入注射用水攪拌溶解，如此重復，直至小勺中的B12充分溶解。最后，倒入賦形劑甘露醇。取樣測藥液中維生素B12的pH值及含量，結果如表7所示。

由表7可知，由于水溫不高且維生素B12量多，導致B12溶解不充分，桶底有較多的原料未溶解，維生素B12含量均不符合標準。

2.2.2 40～50℃水溫小樣試驗

首先，量取一半體積的注射用水至配液桶中，投入輔料氯化鈉及腺苷，待其溶解后，避光稱取腺苷輔酶維生素B12，放入小勺加入注射用水，用玻璃棒攪拌溶解，由于B12量比較多，一次溶解不徹底，所以待小勺藥液沉淀后將上層的已溶解的藥液倒入大桶中，小勺繼續(xù)加入注射用水攪拌溶解，如此重復，直至小勺中的B12充分溶解。最后，倒入賦形劑甘露醇。取樣測藥液中維生素B12的pH值及含量，結果如表8所示。

由表8可知，四批小樣中的維生素B12均充分溶解，且桶底未見未溶解的維生素B12原料，維生素B12的pH值及含量均符合標準。

2.2.3 51～60℃水溫小樣試驗

首先，量取一半體積的注射用水至配液桶中，投入輔料氯化鈉及腺苷，待其溶解后，避光稱取腺苷輔酶維生素B12，放入小勺加入注射用水，用玻璃棒攪拌溶解，由于B12量比較多，一次溶解不徹底，所以待小勺藥液沉淀后將上層的已溶解的藥液倒入大桶中，小勺繼續(xù)加入注射用水攪拌溶解，如此重復，直至小勺中的B12充分溶解。最后，倒入賦形劑甘露醇。取樣測藥液中維生素B12的pH值及含量，結果如表9所示。

由表9可知，170810批、170811批、170812批，三批小樣中維生素B12的含量均低于控制下限，觀察藥液溶解情況發(fā)現(xiàn)，維生素B12并無沉淀，藥液已得到充分溶解。

表8 40～50℃水溫下維生素B12的pH值及含量

表9 51～60℃水溫下維生素B12的pH值及含量

表10 61～70℃水溫下維生素B12的pH值及含量

2.2.4 61～70℃水溫小樣試驗

首先，量取一半體積的注射用水至配液桶中，投入輔料氯化鈉及腺苷，待其溶解后，避光稱取腺苷輔酶維生素B12，放入小勺加入注射用水，用玻璃棒攪拌溶解，由于B12量比較多，一次溶解不徹底，所以待小勺藥液沉淀后將上層的已溶解的藥液倒入大桶中，小勺繼續(xù)加入注射用水攪拌溶解，如此重復，直至小勺中的B12充分溶解。最后，倒入賦形劑甘露醇。取樣測藥液中維生素B12的pH值及含量，結果如表10所示。

由表10可知，四批小樣中的維生素B12均徹底溶解，桶底部未見未溶解的原料，但維生素B12的含量均不符合標準。

2.3 小樣試驗結果

根據(jù)以上不同水溫、不同規(guī)格的小樣試驗結果，得出結論：在配制注射用腺苷鈷胺時，注射用水的溫度控制在40～50℃時，注射用腺苷鈷胺中的主要原料維生素B12溶解最徹底，用于溶解的不銹鋼勺以及配制用的不銹鋼桶底部都未見未溶解的維生素B12，并且用該溫度配制的藥液中維生素B12的含量也均符合工藝要求，在0.5 mg/瓶與1.5 mg/瓶兩個規(guī)格中都是如此。但是，在其他不同注射用水水溫的小樣測試中，配制的藥液在溫度低時，存在維生素B12溶解不徹底的情況，有大量的維生素B12未溶解且粘附于不銹鋼桶底部，導致成品率低。而配制的藥液在溫度高時，雖然維生素B12溶解徹底，但其中間體含量不穩(wěn)定，達不到標準或僅達到最低限度標準，影響成品率。

3 相關問題討論

3.1 試驗數(shù)據(jù)分析

根據(jù)以上注射用水溫度對腺苷鈷胺中維生素B12含量的影響試驗數(shù)據(jù)，可以發(fā)現(xiàn)：在40～50℃時，兩個規(guī)格的腺苷鈷胺中維生素B12的含量控制都很好，完全符合工藝要求，并且達到了100%以上；在30～39℃時，維生素B12由于水溫偏低得不到充分溶解，尤其是在規(guī)格為1.5 mg/瓶的腺苷鈷胺中，由于維生素B12的量比較多，放在不銹鋼勺中由于水溫低無法溶解，大量沉積于不銹鋼桶底部，最終無法得到充分溶解，使得腺苷鈷胺的B12含量不能保證完全控制在工藝范圍內(nèi)；在51～60℃和61～70℃時，注射用水溫度偏高，雖然維生素B12得到了充分溶解，但是對維生素B12也造成了一定的破壞，導致含量不穩(wěn)定。因此，水溫控制在40～50℃最為適宜。此外，對藥液配制及灌裝環(huán)境的要求也很嚴格，全程需避光操作，因為維生素B12不穩(wěn)定，遇光容易分解。

經(jīng)過改進，如今腺苷鈷胺的B12含量已趨于穩(wěn)定，這不僅大大提高了生產(chǎn)產(chǎn)量，還提高了產(chǎn)品的合格率、成品率。

3.2 腺苷鈷胺的配制問題

3.2.1 配制的特殊性

注射用腺苷鈷胺的主要原料為腺苷輔酶維生素B12，它是遇光、遇熱極不穩(wěn)定的維生素品種。在日光下直接照射5 min，可使主藥腺苷輔酶維生素B12被完全破壞；在日光燈下直接照射24～48 h，主藥含量下降3%～5%。因此，要求在注射用腺苷鈷胺的配制過濾、灌封、燈檢、印刷包裝等過程中及各工序產(chǎn)品放置時必須嚴密避光，要求用黑布遮蓋，盡可能減少與日光燈接觸的時間。若長期未生產(chǎn)該品種，則應在再次生產(chǎn)前三批控制好產(chǎn)品中間體含量、pH值（含量控制：90%～110%；pH控制：5.5～7.0），且生產(chǎn)過程中應嚴格做好避光工作。

維生素B12除在稱料、配制、灌裝過程中需全程避光操作外，配制的水溫、攪拌均勻度等也要嚴加控制，其中配制藥液的水溫尤其關鍵。溫度過低，導致維生素B12溶解不徹底，含量不穩(wěn)定。以往生產(chǎn)過程中，為了能充分、快速溶解維生素B12，常用溫度略高的注射用水來溶解B12，經(jīng)測水溫在60℃左右，雖然這個溫度的注射用水能迅速溶解維生素B12，但是在一定程度上也破壞了B12，導致成品含量接近下限或者不達標。在配制1.5 mg/瓶規(guī)格的注射用腺苷鈷胺時，維生素B12的量非常大，導致一次性無法溶解，需多次攪拌并及時將溶解的藥液傾倒入大桶中充分溶解；水溫稍微低點也會影響其溶解度，導致無法徹底溶解，影響含量。

3.2.2 現(xiàn)場配制注意事項

在配制前，應對注射用水的溫度進行嚴格控制，在放注射用水之前先用溫度計測試流動注射用水的溫度，使其控制在40～50℃（最好在45℃以上）。然后，將水放在不銹鋼桶內(nèi)用作配制。注射用水的準備時間不宜過早，為了使維生素B12在配制過程中更快溶解，所放的注射用水水溫偏高容易蒸發(fā)降溫，所以只需在配制之前放就可以了。

在溶解維生素B12過程中，先將原料倒在不銹鋼勺中，然后加注射用水，為了使維生素B12能充分溶解，注射用水水溫可以稍高，但不能超過50℃；再用不銹鋼棒按同一個方向攪拌3 min左右；將溶解藥液的不銹鋼勺沿攪拌棒慢慢傾倒入大不銹鋼桶內(nèi)，繼續(xù)加注射用水到不銹鋼勺中繼續(xù)溶解未完全溶解的維生素B12，重復多次，直到不銹鋼勺中的維生素B12溶解完為止。由于注射用腺苷鈷胺有0.5 mg/瓶和1.5 mg/瓶兩個規(guī)格，在配制1.5 mg/瓶規(guī)格時，以上過程應該多重復幾次，攪拌時間稍微增加1～2 min，保證維生素B12充分溶解。考慮到輔料中有大量的甘露醇會影響到最后藥液的溫度，所以最后加注射用水時，注射用水的水溫可以稍微高點，但不能超過50℃，使最后的藥液溫度保持在40～50℃，從而使藥品含量保持在規(guī)定范圍內(nèi)。

最后，將注射用水加至最終體積后，用不銹鋼攪拌棒繼續(xù)攪拌10 min，使腺苷鈷胺中的維生素B12在不銹鋼大桶中得到充分溶解，避免B12沉積于不銹鋼桶底部，影響藥品含量。

除了在藥液配制方面需要注意以外，無菌灌裝、人員操作等也是需要關注的環(huán)節(jié)。灌裝用瓶子必須為2 mL的棕色管制瓶。在灌裝過程中要注意避光操作，應減少照明燈打開的數(shù)量、時間，減少灌裝時間。藥液也需用遮光布蓋嚴實，保證避光到位，確保成品含量。

3.2.3 配制過程中遇到的問題及解決方法

（1）放置注射用水時間過早，水溫在40～50℃，但B12含量仍偏低的問題：在溶解維生素B12過程中，適當增加攪拌時間以及溶解次數(shù)。如果還是無法徹底溶解，更換溶解用的注射用水。

（2）攪拌時間過長導致體積減少的問題：根據(jù)體積的減少程度，如果少于總體積的3%水量，可以補充至所需體積即可。如果體積減少的量大于總體積的3%水量，應根據(jù)減少量計算需補充的輔料及水量。

（3）1.5 mg/瓶規(guī)格的注射用腺苷鈷胺中維生素B12無法一次性溶解的問題：適當提高用于溶解的注射用水水溫，但不能超過50℃，增加溶解次數(shù)。

（4）稱量原料時間過長導致水溫變化的問題：由于一些原因導致稱量原料的時間增加，要及時測量水溫，確保水溫在所需范圍內(nèi)，如果水溫過低，應及時更換注射用水，更換時也需注意水溫控制。

3.3 維生素B12投料量與水溫的控制

由于在配制腺苷鈷胺中存在兩個規(guī)格，在配制0.5 mg/瓶規(guī)格的腺苷鈷胺時，維生素B12的投料量不是特別多，水溫控制在40～50℃對溶解維生素B12不存在任何問題。但是，在配制1.5 mg/瓶規(guī)格的腺苷鈷胺時，由于維生素B12投料量比較大，導致溶解不是非常徹底，有少量B12粘附于不銹鋼勺底部，要多次加水攪拌才能使其充分溶解。是否可以通過提高溶解時的水溫來使維生素B12徹底溶解呢？通過試驗可以看出，提高水溫雖然可以提高維生素B12的溶解度，溫度越高，效果越明顯，但同時發(fā)現(xiàn)最后的含量無法完全達到標準或者只是接近最低標準限度。因此，只能適當提高溶解溫度，使水溫接近但不能超過最佳溫度50℃。

在溶解時要注意不銹鋼勺中的維生素B12要充分溶解，如果加水一次不能溶解，可以先將溶解的維生素B12沿攪拌棒慢慢傾倒入大桶中，然后繼續(xù)加水溶解直至不銹鋼勺中的維生素B12全部溶解。

結論：投料量的增加不影響對水溫的控制，只需適當提高水溫即可，但要注意維生素B12應充分溶解。

3.4 賦形劑的加入順序是否影響水溫對含量的控制

在配制腺苷鈷胺時，需要加入大量的賦形劑甘露醇，由于甘露醇是液體且溫度接近常溫注射用水，大量甘露醇的加入會直接影響水溫。如果在配制時先加入甘露醇，水溫會適當下降，可以通過加入注射用水來調節(jié)大桶內(nèi)的水溫，使其水溫控制在40～50℃。然后，再將溶解在不銹鋼勺中的維生素B12慢慢傾倒入大桶中，邊傾倒邊攪拌，防止最后大桶底部有殘留未溶解的維生素B12，影響含量。如果先在大桶內(nèi)加入溶解在不銹鋼勺中的維生素B12，邊傾倒邊攪拌，然后再加入賦形劑甘露醇，這時甘露醇的加入會影響大桶中藥液的溫度，有可能使少量的維生素B12沉積于大桶底部，不能充分溶解，即使始終用不銹鋼棒攪拌，溫度的降低仍會影響維生素B12的溶解，最后影響其含量。因此，在配制腺苷鈷胺時，賦形劑甘露醇必須在維生素B12之前加入，通過重新加入注射用水將甘露醇加入時降低的溫度重新調節(jié)到最佳溫度，再加入維生素B12就可以使其得到充分溶解。

結論：賦形劑的加入順序會影響水溫對腺苷鈷胺中維生素B12的含量，在配制中需要時刻注意，必須按照先加賦形劑再加維生素B12的投料順序操作。

3.5 其他可能影響腺苷鈷胺中維生素B12含量的因素

在配制注射用腺苷鈷胺過程中，還有一些影響維生素B12含量的因素，比如光照，本藥品屬于需避光的藥品，特別是其中的主要原料維生素B12，遇光易分解，從而影響在腺苷鈷胺中的含量。在配制過程中需要注意減少光對藥液的照射時間，盡量避免光對藥液的照射。配制完成后，應及時將不銹鋼桶蓋上，避免燈光直接照射。

在攪拌過程中會有適當?shù)乃幰罕徽舭l(fā)掉，少量的蒸發(fā)不會影響藥液的含量，但如果攪拌時間過長，蒸發(fā)掉的水分將會影響藥品的含量，甚至超出標準范圍；攪拌時間過短，則會使維生素B12溶解不徹底或者不充分，從而影響最終的含量。因此，在注射用腺苷鈷胺配制過程中，攪拌時間一般控制在10 min左右為宜。

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