方海平

（紹興市上虞人民醫(yī)院 浙江 紹興 312300）

高尿酸血癥在中國乃至世界是一種非常常見的疾病，嚴重危害著人們的健康，眾所周知，該病更普遍見于慢性腎臟疾?。–KD）患者中。長期累積的證據表明[1-3]，高尿酸血癥的患者會伴隨有很多并發(fā)癥，如高血壓、代謝綜合征、心血管疾病以及CKD等，并在它們的發(fā)病機制中起到了一定的作用。因此，即使沒有急性痛風發(fā)作，也需要進行高尿酸血癥的治療。

然而，在治療高尿酸血癥患者時的主要挑戰(zhàn)就是治療期間所發(fā)生的藥物不良反應，這往往會增加腎功能負擔。比如說別嘌醇，別嘌醇的代謝產物羥基嘌呤醇主要從尿中排出，但是它會在體內蓄積，并會對腎功能不全的患者產生毒副作用。因此，為了避免不良反應的發(fā)生，一般會采用別嘌醇的次優(yōu)劑量進行治療，這對患者事實上是一種損害，因為這種劑量下，患者無法達到理想的治療目的，而僅僅達到了減緩病程的效果[4]。在中國，除了別嘌醇，臨床上比較普遍的另一種降尿酸藥物，苯溴馬隆，對于CKD患者相對也有藥物禁忌，因為其會產生尿路結石，且其對于腎功能不全患者的療效也相對比較低。2012美國ACR痛風指南提出[5]，對于肌酐清除率（CCr）＜50ml/min的患者不宜使用促進尿酸排泄的藥物。

非布司他，一種新型的非嘌呤類黃嘌呤氧化酶選擇性抑制劑，對于降低血尿酸的水平（SUA）非常有效。因為非布司他主要通過肝臟代謝[6]，所以對輕、中度腎功能不全患者具有良好的耐受性。然而很少有關于非布司他對中重度腎功能不全患者療效的報道。

1.國外臨床研究

1.1 CONFIRMS研究

Becker等人[7]報道了G3級（肌酐清除率為30～59ml/min）CKD患者服用非布司他40mg和80mg進行降尿酸治療后，SUA達到目標水平的患者比例分別為43.1%和71.3%。隨后，Becker等人[8]還對該研究數據進行了二次分析，用以評價非布司他對非高齡和高齡患者的安全性和有效性。分析結果顯示，非布司他對于高發(fā)病率的高齡痛風患者具有更好的耐受性。值得注意的是，在高齡患者中，有98%的患者都會伴有一定程度的腎功能損害（eCLcr＜90ml/min）。這一數據遠遠高于患腎功能疾病的人群數值，說明了血尿酸的升高與腎臟損害之間存在著一定的病理關系。因此，使用非布司他治療伴腎功能損害的痛風患者，在使血尿酸降低的同時會保持腎功能的穩(wěn)定甚至使腎功能得到明顯的改善。

1.2 FOCUS研究

FOCUS研究是迄今為止為期最長的評估痛風患者使用非布司他進行治療的臨床研究試驗。Schumacher等[9]證明了輕度腎功能不全患者服用非布司他80、120、240mg后SUA達到目標水平的患者比例分別為44%、46%和60%。Andrew Whelton等[10]還將該研究數據建立了數學模型，用以研究痛風患者的血尿酸濃度降低對腎小球濾過率（GFR）的影響。模型主要通過MDRD方程和CKD-EPI方程計算GFR，兩種計算方法的結果極為相似。研究結果顯示，維持和改善的GFR與UA的減少量呈正相關關系。受試者的UA每降低1mg/dl，GFR就會有相應的1ml/min的改善?？紤]年齡介于30～80歲之間的健康成年人每年的GFR減少量為0.8ml/min，一個GFR基線為65ml/min的痛風患者和經過5年治療的UA持續(xù)下降7mg/dl的患者將不會有GFR的減少，即可以維持腎功能。因此，長期使用非布司他進行治療，可以維持，甚至改善腎功能。

1.3 其他國外臨床研究

日本學者Yugo Shibagaki等[11]進行了為期24w的前瞻性、開放性、非對照性研究，研究篩選了70例≥20歲的G3b、G4以及G5級CKD患者，用來評價不同劑量的非布司他的安全性、耐受性以及有效性，除此之外，還研究了血尿酸水平的降低與腎臟參數變化之間的關系。該項研究的主要終點是非布司他的安全性和有效性，次要終點則包括SUA的相對變化、達到目標SUA（≤6.0mg/dl）[12]的患者比例以及腎小球濾過率（GFR）和尿蛋白的相對變化。該項研究顯示，非布司他相關不良反應并沒有增加腎功能的惡化（G3b、G4、G5級CKD患者的不良反應發(fā)生率分別為1/19、4/32和1/19），表明腎功能障礙的程度和致命的不良反應之間沒有相關性。研究結果還表明，非布司他能夠明顯的降低中重度腎功能不全患者的SUA水平。24w后，G3b級CKD患者的血尿酸降低了40%以上，G4和G5級CKD患者的血尿酸則降低了50%以上。超過70%CKD患者的SUA降低到了6.0mg/dl以下，甚至更低。多變量分析表明，非布司他大幅度的降尿酸結果與GFR的提高和尿蛋白的降低傾向有關。非布司他對于G3b～G5級CKD患者的降尿酸治療是安全和有效的。

2.國內臨床研究

沈杰等人[13]篩選了10例CKD4～5期合并高尿酸血癥的患者，分別給予低劑量非布司他（20mg/d）治療4周，比較治療前后患者的尿酸水平及血肌酐、血尿素氮水平，估算GFR變化，并觀察藥物的不良反應，評價非布司他治療的有效性及安全性。研究結果表明，10例患者經4周低劑量非布司他治療后，血尿酸水平顯著下降，提示非布司他對中重度CKD患者同樣有效；血肌酐及血尿素氮水平有所下降，GFR有升高趨勢，雖然與治療前相比差異無統計學意義，但卻提示了非布司他可能具有降低血肌酐水平，延緩腎功能不全發(fā)展的作用。10例患者均未出現明顯的不良反應。然而，該研究存在病例數過少及觀察時間較短等缺陷，因此需要進一步擴大樣本量并延長觀察時間以進一步評估非布司他長期用于中重度腎功損害患者的安全性和有效性。

3.討論

比較上述研究結果，都證明了非布司他對于非嚴重程度腎功能不全患者是有效的。雖然，在非布司他的藥代動力學研究中發(fā)現，輕、中度CKD患者和腎功能受損患者血液中非布司他的濃度有所增加（沒有積累或升級），但是還是相對比較低的。這可能是因為非布司他對于CKD患者降低尿酸鹽的效果更大。[11]

非布司他上市以前，別嘌醇是唯一有效的降尿酸藥物，但是需要降低其給藥劑量以保證腎臟排泄能力與其代謝產物的一致。事實上，臨床醫(yī)生更傾向于給予G4、G5級CKD患者每日100mg劑量的別嘌醇[14]，但是該劑量對于大多數高尿酸血癥患者降低SUA至目標水平是無效的。因此，隨著非布司他的上市，腎臟科醫(yī)生可以選擇該降尿酸藥物而無需擔心關于CKD方面的安全隱患。

4.結論

總而言之，非布司他對于中重度腎功能不全患者是安全的、耐受的和有效的。另外，非布司他致使SUA水平的極大降低與CKD的改善有關。