董曉 曾家順（通訊作者）

（1貴州醫(yī)科大學(xué)研究生院 貴州 貴陽(yáng) 550004）

（2貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 貴州 貴陽(yáng) 550004）

1.引言

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RASS）是重要體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)，既存在于循環(huán)系統(tǒng)中，也存在于血管壁、心臟、腎臟和腎上腺等組織中，共同參與對(duì)靶器官的調(diào)節(jié)。循環(huán)系統(tǒng)中腎素主要來(lái)自腎臟，它是由腎近球細(xì)胞合成和分泌的一種酸性蛋白酶，經(jīng)腎靜脈進(jìn)入血液循環(huán)，啟動(dòng)RASS的鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。血管緊張素原是腎素的底物，在腎素的作用下分解為為血管緊張素I（AngI），AngI在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）的作用下水解為血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）。其中AngⅡ在血管緊張素Ⅰ型受體介導(dǎo)下可收縮血管平滑肌、刺激平滑肌細(xì)胞增殖與肥厚、刺激醛固酮釋放等。已證實(shí)人類腎小球系膜細(xì)胞只含有血管緊張素I型受體，當(dāng)AngⅡ水平增加可通過(guò)血管緊張素I型受體介導(dǎo)血管收縮、腎小球壓力增高，腎小球系膜細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞增生，還可以獨(dú)立于血壓的作用導(dǎo)致腎小球血管平滑肌肥厚。ACEI和ARB是治療慢性腎臟病的重要藥物。大量的研究證實(shí)，應(yīng)用ACEI和ARB阻斷RASS系統(tǒng)可有效地控制血壓、減少蛋白尿、降低血漿ALD水平從而減慢腎小球?yàn)V過(guò)率下降的速度而延緩慢性腎臟病的進(jìn)展[1]。但是ACEI和ARB并不能完全阻斷RASS系統(tǒng)，且隨著ACEI、ARB治療時(shí)間的延長(zhǎng)，將出現(xiàn)醛固酮逃逸現(xiàn)象[2]。因此急需尋找新的方法進(jìn)一步阻斷RASS的激活，為延緩慢性腎臟病進(jìn)展提供新方法。

2.ALD是腎臟病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

AngII對(duì)腎臟及心血管系統(tǒng)的用已經(jīng)被大家所熟知，但是現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)ALD在介導(dǎo)心血管、腎臟損傷和纖維化中的作用同樣不可忽視，它可通過(guò)旁分泌和自分泌在血管重塑、膠原形成、調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能和內(nèi)皮細(xì)胞表面受體表達(dá)中發(fā)揮效應(yīng)，介導(dǎo)高血壓形成，參與心力衰竭、心肌細(xì)胞肥大、心臟和腎臟等器官的纖維化。ALD不僅可通過(guò)血流動(dòng)力學(xué)改變起作用，還可直接作用于腎臟固有細(xì)胞而參與腎損傷的過(guò)程[3]，其中最值得人注意的是ALD的非血流動(dòng)力學(xué)作用。目前ALD已被證實(shí)是有絲分裂和膠原合成的強(qiáng)刺激劑之一，可以促進(jìn)心血管和腎臟纖維化。此外，ALD可以激活核轉(zhuǎn)錄因子，NF-κB ，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的基因轉(zhuǎn)錄、翻譯[4]；通過(guò)產(chǎn)生活性氧介導(dǎo)腎血管損傷和腎小管損害[5]；通過(guò)抑制一氧化氮的釋放，刺激表皮生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)促進(jìn)腎臟纖維化；使內(nèi)皮功能紊亂[6]。

3.國(guó)內(nèi)外臨床試驗(yàn)對(duì)螺內(nèi)酯應(yīng)用在慢性腎臟病的研究：

現(xiàn)已有大量國(guó)內(nèi)外研究表明螺內(nèi)酯作為醛固酮受體拮抗劑應(yīng)用在慢性腎臟病患者是獲益的。Chrysostomou等[7]報(bào)道8例經(jīng)ACEI治療的慢性腎臟疾病患者，加用螺內(nèi)酯治療4周后，尿蛋白排泄率下降54%。隨后該研究組[8]對(duì)存在持續(xù)蛋白尿（＞1.5g/天）的41名患者進(jìn)行3個(gè)月的研究，后證實(shí)ACEI和螺內(nèi)酯聯(lián)合組較單純ACEI治療組降尿蛋白效果高出41%，較ACEI聯(lián)合ARB組高出26%。Bianchi等[9]對(duì)42例CKD患者進(jìn)行研究，在服ACEI或(和)ARB基礎(chǔ)上，加服螺內(nèi)酯(25mg/d)，共8周。結(jié)果表明，2周后患者的尿蛋白明顯下降[(2.09±0.16)g/24h比(1.32±0.08)g/24h]，8周后進(jìn)一步降至(1.05±0.08)g/24h。而中斷螺內(nèi)酯治療后4周，患者尿蛋白又恢復(fù)至原水平。ALIREZA等對(duì)糖尿病腎病患者的研究顯示，螺內(nèi)酯聯(lián)合ACEI或ARB類藥物對(duì)血壓控制以及蛋白尿有顯著有作用[10]。一項(xiàng)對(duì)22例確診慢性腎小球腎炎的患者的研究發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用ARB的基礎(chǔ)上加以螺內(nèi)酯25mg/日，6個(gè)月后蛋白尿排泄率下降達(dá)13%[11]。螺內(nèi)酯其主要的副作用是可導(dǎo)致高鉀血癥、女性月經(jīng)紊亂和男性乳房發(fā)育等。在隨機(jī)化的螺內(nèi)酯評(píng)價(jià)研究(RALES)[12]中，2%出現(xiàn)高血鉀，性腺功能紊亂的發(fā)生率為10%。但這些不良反應(yīng)是劑量依賴性的，并且是可逆的，使用低劑量后螺內(nèi)酯的相關(guān)副作用并不明顯。

4.小結(jié)

慢性腎衰竭的患病率及死亡率居高不下，眾所周知ACEI及ARB可應(yīng)用在慢性腎衰竭患者，進(jìn)一步延緩腎臟惡化進(jìn)程，但長(zhǎng)期服用該類藥物，因醛固酮逃逸，藥效大大折扣，而聯(lián)合螺內(nèi)酯的應(yīng)用在阻斷醛固酮逃逸及腎臟纖纖維化、降低蛋白尿、控制血壓等方面均有獲益，且嚴(yán)密監(jiān)測(cè)電解質(zhì)及腎功能的情況下加用螺內(nèi)酯為也較為安全，螺內(nèi)酯可作為早期慢性腎臟病治療中的又一選擇，但目前仍需大樣本長(zhǎng)時(shí)間的臨床研究來(lái)進(jìn)一步評(píng)估，螺內(nèi)酯副作用的評(píng)估，尤其是高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)。

[1] Beaussier H,Boutouyrie P,Bobrie G,et al.True antihypertensive efficacy of sequential nephron blockade in patients with resistant hypertension and confirmed medication adherence[J].Journal of Hypertension, 2015,33(12):2526.

[2] Pitt B:"Escape" of aldosterone production in patients with left ventricular dysfunction treated with an angiotensin converting enzyme inhibitor:Implications for therapy. Cardiovasc Drugs Ther,1995,9:145-149.

[3] Hostetter TH,Rosenberg ME,Ibrahim HN,et al. Aldosterone in renal disease.Curr Opin Nephrol Hypertens,2001,10:105-110.

[4] Fiebelar A,Schmidt F,Muller DN, et al. Mineralocorticoid receptor affects AP-1 and muclear factor-kappaB activation in angiotensin II-induced cardiac injury.Hypertension,2001,37:787-793.

[5] Thiemermann C.Membrane permeable radical scavengers(tempol) for shock,ischemia reperfusion injury,and inflammation.Crit Care Med, 2003,31 (Suppl): S76-S84.

[6] Farquharson CA,StruthersAD.Aldosterone induces acute endothelial dysfunction in vivo in humans: evidence for an aldosterone-induced vasculopathy.Clin Sci,2002,103(4):425-431.

[7] Chrysostomou B,Becker G.Spironolactone in addition to ACE inhibition to reduce proteinuria in patients with chronic renal diseases.N Engl J Med,2001,345 (4):925-926.

[8] Chrysostomou A,Pedagogos E, MacGregor L,Becker GJ:Double-blind, placebo-controlled study on the effect of the aldosterone receptor antagonist spironolactone in patients who have persistent proteinuria and are on longterm angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy, with orwithout an angiotensin II receptor blocker.Clin J Am Soc Nephrol,2006,1:256-262.

[9] Bianchi S,Bigazzi R,Campese VM.Antagonists of aldosterone and proteinuria in patients with CKD: an uncontrolled pilot study.Am J Kidney Dis,2005,46(1):45-51.

[10] Esteghamati A,Noshad S,Jarrah S,et al.Long-term effects of addition of mineralocorticoid receptor antagonist to angiotensin II receptor blocker in patients with diabetic nephropathy:a randomized clinical trial[J].Nephrology,dialysis,transplantation:official publication of the European Dialysis and Transplant Association-European Renal Association, 2013, 28(11):2823-33.

[11] Nitta K,Uchida K,Nihei H:Spironolactone and angiotensin receptor blocker in nondiabetic renal diseases.Am J Med,2004,117:444-445.

[12] Pitt B,Zannad F,RemmeWJ.The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators.N Engl J Med,1999,341(10):709-717.