陸 燕，劉睿涵，蔣曦旻（解放軍南京總醫(yī)院：眼科，信息科，江蘇 南京 000）

0 引言

甲狀腺相關(guān)眼?。╰hyroid?associated ophthalmopa?thy，TAO）是以眼球突出、眼瞼退縮為主要特征，并與Graves'?。℅raves'disease，GD）密切相關(guān)的一種自身免疫性疾?。?］，是成人最常見的眼眶病。伴有眼眶組織的炎性改變及組織的重塑，其中眼外肌增粗和眶脂肪容積的增加是引起TAO眼球突出的主要原因，嚴重者可導(dǎo)致暴露性角膜潰瘍穿孔和壓迫視神經(jīng)導(dǎo)致失明，嚴重影響患者的正常生活和外觀。目前TAO仍無特殊有效的治療方法。常規(guī)的糖皮質(zhì)激素沖擊療法、球后放療與眼眶脂肪減壓術(shù)、骨性眶減壓手術(shù)等均難以達到滿意效果，給患者的生理及心理帶來極其嚴重的影響。究其原因是TAO發(fā)病機制尚未完全闡明，最近的研究［1－2］結(jié)果揭示了部分 TAO的免疫學和病理機制，有助于我們對TAO有更深入的認識，并將這些成果轉(zhuǎn)化至臨床。

1 TAO的危險因素

表觀遺傳學和環(huán)境因素都會影響TAO的發(fā)?。?］，TAO的發(fā)病率也與種族有關(guān)，歐洲人TAO的發(fā)病率高于亞洲人［4］。環(huán)境因素，如感染原，被認為是參與針對自身抗原免疫應(yīng)答的啟動階段［5］，成為TAO的發(fā)病基礎(chǔ)。吸煙一直以來都被認為和TAO的發(fā)生法陣以及惡化有關(guān)，是TAO發(fā)病的重要危險因素［6］。

2 眼眶成纖維細胞和骨髓來源纖維細胞的作用

2.1 眼眶成纖維細胞 過去的研究［7－8］認為眼眶成纖維細胞（orbital fibroblasts，OF）是TAO自身免疫反應(yīng)的靶細胞和效應(yīng)細胞，也是影響眼外肌肥厚和脂肪組織擴張這兩個過程的主要細胞。OF由神經(jīng)外胚層分化而來，具有與來自身體其它解剖部位的成纖維細胞不同的胚胎起源，神經(jīng)嵴起源的細胞具有特殊的高度表型可塑性［9］。OF在TAO的病變發(fā)展過程中表現(xiàn)出了復(fù)雜的生物活性，它不僅識別自身抗原，分泌細胞因子和炎癥介質(zhì)，還產(chǎn)生糖胺聚糖，向脂肪細胞轉(zhuǎn)化。OF在眼眶組織免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、結(jié)構(gòu)重塑方面起了重要作用，對TAO發(fā)病機制和治療方法的研究具有指導(dǎo)意義。很長一段時間以來都是以O(shè)F為TAO發(fā)病機制的研究重點，但是OF的胚胎學來源問題長期以來一直飽受爭議。

2.2 纖維細胞 近年來，研究［10］發(fā)現(xiàn) OF的異質(zhì)性是由于其中一個亞型來源于骨髓祖細胞，又稱纖維細胞（fibrocytes），纖維細胞來源于B細胞和單核細胞系，并在循環(huán)系統(tǒng)中以外周血單核細胞（peripheral blood mononuclear celle， PBMC）的形式存在［11］。 在正常情況下，PBMC中纖維細胞的比例只有0.5%，在炎癥和纖維化過程中，來源于骨髓的纖維細胞組成PBMC中高達15%的白細胞，它可以浸潤到受損傷部位的組織，參與炎癥反應(yīng)、創(chuàng)傷修復(fù)和組織重建，同時也參與肺和腎的纖維化疾病過程［12］。纖維細胞可以表達白細胞和成纖維細胞表面標志蛋白，因而具有不同的表型。纖維細胞合成膠原蛋白1（collagen 1，Col 1），表達 CD34 和趨化生長因子受體?4（CXCR4），CXCL12等趨化因子可以促使其在組織中聚集［13］。

有趣的是，在TAO患者的眼眶中可以找到這種細胞，但在健康人的眼眶組織中則找不到［10］。纖維細胞在形態(tài)學上和OF非常相似。TAO眶脂肪組織中含有 CD34＋TSHR＋CXCR4＋Col1＋的原位細胞，從這些組織中提取出來的OF則表達這些表面標志［10］。在TAO患者中，循環(huán)纖維細胞可以浸潤到眼眶［10］。一旦浸潤到眼眶，CD34＋纖維細胞轉(zhuǎn)化為CD34＋OF，和眼眶原位的CD34－OF交叉對話，構(gòu)成TAO眼眶內(nèi)復(fù)雜的微環(huán)境。同時CD34＋OF可以轉(zhuǎn)分化為肌成纖維（myofibroblasts）細胞和脂肪細胞（adipocytes），合成細胞外基質(zhì)蛋白，產(chǎn)生細胞因子［14］，是造成 TAO特征性的眼眶組織重建的原因。同時在TAO眼眶中發(fā)現(xiàn)纖維細胞也解釋了為什么有兩種不同的表型OF存在［15］。越來越多的證據(jù)表明纖維細胞在TAO發(fā)病機制中起到重要的作用。

3 TSHR和IGF?1R在TAO中的作用

TAO是一種自身免疫性疾病，有兩種主要的自身抗原在TAO發(fā)病中起到重要作用，即促甲狀腺激素受體（thyroid stimulating hormone receptor， TSHR）和胰島素生長因子受體?1（insulin?like growth factor?1 receptor， IGF?1R）［2］。 研究［16］表明這兩種受體在結(jié)構(gòu)和功能上具有密切的聯(lián)系，經(jīng)典文獻采用免疫熒光共焦顯微鏡觀察到它們在OF以及甲狀腺細胞上形成了復(fù)合體。除了這種結(jié)構(gòu)上的復(fù)合，這兩種自身抗原在功能上也密切相關(guān)，形成交叉對話。IGF?1R介導(dǎo)的信號通路提高了TSH或TSHR激活抗體誘導(dǎo)的細胞增殖［17－18］。 用 IGF?1R 阻斷抗體阻止 IGF?1R 信號通路時，可以減弱TSHR在OF中的下游信號通路［19］。讓人驚訝的是，纖維細胞同時高表達TSHR和IGF?1R，其表達水平和甲狀腺上皮細胞相近，并且TAO患者表達TSHR的纖維細胞數(shù)量占總的纖維細胞數(shù)比健康人高，纖維細胞表達TSHR的水平比OF高，無論這些OF是來源于TAO患者還是健康人的眼眶組織［9，20］。 另外，F(xiàn)ernando 等［21］提出 CD34＋纖維細胞可表達高水平的Tg及TSHR。這些纖維細胞還可以浸潤GD患者的甲狀腺，提示纖維細胞是聯(lián)系TAO和GD的一個橋梁。當纖維細胞表面的TSHR與 TSH 或單克隆 TSI （M22） 結(jié)合時，IL?6、IL?8、RANTET、MCP?1、IL?1β 和 TNF?α 等細胞因子的合成明顯增加［22－23］。 一系列重要的研 究［24－25］表明， 人IGF?1R 單克隆抗體?RV001（又名 teprotumumab）可以通過減輕AKT磷酸化減弱TSH/M22誘導(dǎo)的纖維細胞中IL?6、 IL?8 、TNF?α 的表達，從而減輕 TAO 的炎癥反應(yīng)，提示通過抑制IGF?1R單克隆抗體信號通路治療TAO的可能性。

4 治療手段的重大進展

最近的研究［26］表明基于上述發(fā)病機制的抗TSHR和IGF?1R是一個新的有效的治療手段。該研究為在北美進行的一個多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照的3a期臨床實驗，共納入22個中心的88個活動期、中重度TAO患者，隨機分配到安慰劑組和藥物組。采用人單克隆抗體抗 IGF?1R（Teprotumuma）靜脈沖擊治療，每3周一次，總療程8次。具體用藥方法為：初始劑量為10 mg/kg體重，其余7次采用的劑量為 20 mg/kg體重。治療有效的標準是第24周臨床活動評分的減少≥2分或者眼球突出度減少≥2 mm。69%（29/42）的患者接受了Teprotumuma治療，與接受安慰劑組20%的患者相比（9/45），在24周治療有效，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001），治療起效快。在第6周，Teprotumuma組43%的患者治療有效，安慰劑組4%的患者治療有效，兩組相比，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。兩組的差異在接下來的隨訪時間里更加明顯。Teprotumumab唯一的副作用是使伴有糖尿病的TAO患者血糖升高，但這一副作用可以通過藥物進行控制。結(jié)果表明對于活動期的TAO患者，人單克隆抗體抗IGF?1R（Teprotumuma）顯示出極好的臨床效果。Teprotumuma明顯減輕了眼球突出度，減少了臨床活動評分，提高了患者的生活質(zhì)量。

5 結(jié)語

抑制胰島素生長因子?1受體（IGF?1R）是一個基于TAO發(fā)病機制的新的治療方法。Teprotumuma這一新藥物的問世使患者避免了復(fù)雜的眼眶減壓手術(shù)，被美國FDA稱為TAO治療的重大突破，體現(xiàn)了基礎(chǔ)研究到臨床醫(yī)學的成功轉(zhuǎn)化。

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