王祎星　馬紅珍

腎性貧血是慢性腎臟?。–KD）患者尤其是維持性血液透析（MHD）患者的常見(jiàn)臨床表現(xiàn)之一。CKD患者多伴有不同程度的貧血表現(xiàn)，隨著CKD進(jìn)展，貧血發(fā)生率亦隨之升高。有數(shù)據(jù)顯示，國(guó)內(nèi)近一半的CKD 3期患者存在貧血，CKD 5期患者貧血發(fā)生率高達(dá)98%[1-2]，其中糖尿病腎病患者貧血發(fā)生率更高，發(fā)生更早，程度更重[3]。貧血不但會(huì)降低CKD患者的生活質(zhì)量，增加就醫(yī)成本，還與CKD進(jìn)展與發(fā)生心血管事件密切相關(guān)，隨之而來(lái)的患者住院率及病死率也會(huì)相應(yīng)升高[4]。因此，有效糾正CKD患者貧血十分必要。本文就腎性貧血的發(fā)生機(jī)制與治療進(jìn)展作一綜述。

1　腎性貧血的發(fā)生機(jī)制

目前認(rèn)為，內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素（EPO）缺乏是導(dǎo)致腎性貧血的主要原因，此外鐵缺乏及鐵代謝紊亂、尿毒癥毒素、炎癥和感染、營(yíng)養(yǎng)不良等因素可進(jìn)一步加重腎性貧血[5-6]。其中EPO生成不足及鐵缺乏致腎性貧血已詳述于國(guó)內(nèi)外諸多文獻(xiàn)，補(bǔ)充外源性EPO和鐵劑是目前臨床糾正腎性貧血的主要治療方案[1-7]。

1.1鐵代謝紊亂與鐵調(diào)素研究表明，鐵代謝紊亂是腎性貧血的重要影響因素之一[8]，而鐵調(diào)素在鐵代謝中起著至關(guān)重要的作用。鐵調(diào)素是一種由肝臟合成的小分子多肽激素，它作為一種調(diào)節(jié)蛋白主要作用于腸道上皮細(xì)胞、肝臟細(xì)胞及網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞系統(tǒng)的吞噬細(xì)胞，以調(diào)控機(jī)體鐵代謝過(guò)程[8]。鐵調(diào)素受細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存鐵和轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵的調(diào)節(jié)。血清鐵調(diào)素水平升高可發(fā)生于機(jī)體儲(chǔ)存鐵過(guò)多、損傷、腫瘤、炎癥狀態(tài)或膿毒血癥等情況下[9-10]。CKD患者普遍存在微炎癥及鐵負(fù)荷超載，會(huì)刺激血清鐵調(diào)素表達(dá)上調(diào)，尤其是MHD患者感染及炎癥風(fēng)險(xiǎn)加大，其鐵調(diào)素水平較正常人明顯升高[11]。過(guò)高的鐵調(diào)素水平會(huì)抑制腸道對(duì)鐵的吸收及肝臟和網(wǎng)狀上皮細(xì)胞系統(tǒng)對(duì)鐵的釋放和輸出，致機(jī)體鐵代謝紊亂，Hb合成減少，加重CKD患者的貧血狀態(tài)[8,12-13]。

1.2尿毒癥毒素研究發(fā)現(xiàn)，許多尿毒癥毒素可抑制骨髓細(xì)胞及紅細(xì)胞發(fā)育，在腎性貧血的發(fā)生機(jī)制中起重要作用[14]。抑制紅細(xì)胞生成的尿毒癥毒素主要為某些目前血液凈化無(wú)法有效清除的蛋白結(jié)合物質(zhì)，如多胺、甲狀旁腺激素（PTH）、喹啉酸（QA）、炎癥因子等。多胺是氨基酸的代謝產(chǎn)物，包括精胺、腐胺、尸胺等胺類(lèi)，因CKD患者的腎臟對(duì)其清除能力明顯下降而在體內(nèi)蓄積。蓄積的多胺可抑制紅細(xì)胞的增殖過(guò)程，加重或?qū)е仑氀猍15]。有學(xué)者認(rèn)為，PTH作為中分子尿毒癥毒素，不但會(huì)減少EPO的生成，降低紅細(xì)胞的壽命，而且會(huì)降低EPO治療的敏感性[16-17]。PTH主要調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣磷代謝，CKD患者隨腎功能下降代償性出現(xiàn)PTH增多。在調(diào)節(jié)血鈣的同時(shí)，PTH也使紅細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度升高，而高濃度的鈣離子會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞膜滲透脆性增加，致紅細(xì)胞壽命縮短而加重貧血[18-19]。QA也是一種蛋白結(jié)合物質(zhì)，可抑制EPO的產(chǎn)生，使紅細(xì)胞系集落生成減少，造成或加重貧血[15]。尿毒癥毒素種類(lèi)多樣，各類(lèi)毒素的作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步深入研究。

1.3炎癥和感染MHD患者普遍存在微炎癥狀態(tài)[20-21]。微炎癥可能通過(guò)多種途徑致腎性貧血：抑制內(nèi)源性EPO的合成，抑制鐵的吸收和利用、升高鐵調(diào)素水平以致鐵代謝紊亂，加速巨噬細(xì)胞對(duì)紅細(xì)胞的清除[20-22]。目前臨床對(duì)微炎癥狀態(tài)尚無(wú)理想治療手段，減輕和控制患者的微炎癥狀態(tài)可能成為臨床治療腎性貧血的新突破點(diǎn)。

2　腎性貧血的診斷及治療目標(biāo)

腎性貧血的診斷同WHO推薦的貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)（海平面地區(qū)、成年人）：男性Hb＜130g/L，女性Hb＜120g/L。CKD患者腎性貧血治療Hb目標(biāo)值維持在多少合適？目前臨床尚無(wú)明確定論。2007年KDOQI指南建議Hb維持在110～120g/L，不應(yīng)超過(guò)130g/L[23]。有研究結(jié)果提示，CKD患者經(jīng)紅細(xì)胞生成刺激劑（ESA）治療使貧血完全糾正較部分糾正未有更多獲益，相反可能增加患者心腦血管事件的發(fā)生及總體病死率[24-25]。還有研究顯示，Hb＞115～130g/L的血液透析患者，其心血管事件病死率升高[26]。參考既往研究結(jié)果，2012年KDIGO指南建議成人CKD患者接受貧血治療后Hb應(yīng)控制于115g/L以?xún)?nèi)，最高不超過(guò)130g/L[7]；而2014年腎性貧血診斷與治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)推薦的Hb目標(biāo)值同2007年KDOQI指南[1]。綜合以上，目前臨床認(rèn)為腎性貧血治療目標(biāo)值范圍下限為110g/L，以提高患者生存質(zhì)量，減少貧血所致的心血管不良事件發(fā)生，降低病死率；目標(biāo)值上限在115～130g/L，以達(dá)到貧血治療最大獲益并盡可能減少不良反應(yīng)。

3　腎性貧血治療現(xiàn)狀及研究新進(jìn)展

ESA聯(lián)合鐵劑治療是目前臨床糾正腎性貧血的主要治療方法。

3.1ESA類(lèi)型第一代ESA即重組人促紅細(xì)胞生成素（rHuEPO），問(wèn)世于20世紀(jì)80年代。rHuEPO的臨床應(yīng)用極大的改善了CKD患者的生存預(yù)后，目前仍是我國(guó)臨床治療腎性貧血的常用藥物之一。第二代ESA藥物達(dá)依泊汀α（NESP）及第三代ESA持續(xù)性促紅細(xì)胞生成受體激活劑（CERA）分別于2001年及2007年應(yīng)用于臨床。NESP半衰期較rHuEPO長(zhǎng)2～3倍，治療作用更加持久，應(yīng)用更方便、簡(jiǎn)捷。而CERA是一種更加長(zhǎng)效的ESA，可有效平穩(wěn)的維持CKD患者的Hb水平，減少Hb波動(dòng)[27]。Hb波動(dòng)是貧血患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[28]。因此CERA更有助于改善CKD患者預(yù)后。

3.2ESA抵抗導(dǎo)致ESA抵抗的因素眾多，包括鐵缺乏、透析不充分、炎癥狀態(tài)、營(yíng)養(yǎng)不良、慢性失血、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、鋁中毒、脾功能亢進(jìn)等[29]。有研究顯示，MHD患者體內(nèi)鐵調(diào)素表達(dá)明顯升高，而ESA抵抗患者體內(nèi)鐵調(diào)素水平更高，鐵調(diào)素可用于預(yù)測(cè)MHD患者ESA敏感性[30]。

3.3紅細(xì)胞生成新進(jìn)展傳統(tǒng)ESA的應(yīng)用可引起患者高血壓、血管通路血栓、高鉀血癥等不良反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，CKD患者大劑量應(yīng)用ESA可能增加心腦血管事件和病死率，甚至促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[24-25]。這使得研究者們開(kāi)始關(guān)注貧血新型藥物的研發(fā)，目前研究最熱的為低氧誘導(dǎo)因子（HIF）相關(guān)通路。

3.3.1紅細(xì)胞生成素?cái)M肽紅細(xì)胞生成素?cái)M肽的分子量遠(yuǎn)小于EPO，卻可同EPO發(fā)揮相同作用：激活EPO受體，促進(jìn)紅細(xì)胞生成。Peginesatide（美國(guó)Affymax和日本武田藥品工業(yè)公司合作研發(fā)）是一種模擬EPO的聚乙二醇肽，于2012年在歐美被批準(zhǔn)上市。有研究表明，Peginesatide和rHuEPO在維持Hb水平穩(wěn)定方面效果相當(dāng)[31]。然而Peginesatide上市1年內(nèi)就出現(xiàn)了3例患者用藥后出現(xiàn)嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)而死亡的情況，致該藥被緊急召回。

3.3.2低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHIs）低氧誘導(dǎo)因子（HIF）為EPO基因表達(dá)過(guò)程中一種重要調(diào)節(jié)因子，在機(jī)體缺氧時(shí)，它參與啟動(dòng)EPO基因轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)紅細(xì)胞生成和參與調(diào)節(jié)鐵代謝[32-33]。而在氧含量正常時(shí)，EPO基因轉(zhuǎn)錄過(guò)程受抑制，脯氨酰羥化酶（PHI）是抑制該過(guò)程的主要蛋白之一。HIF-PHIs通過(guò)抑制PHI，模擬機(jī)體缺氧時(shí)相關(guān)反應(yīng)，刺激腎臟和肝臟合成EPO[34-35]。目前處于臨床試驗(yàn)階段的新型HIF-PHIs包括FG-2216（美國(guó)FibroGen）（已終止）、FG-4592（美國(guó)FibroGen）、AKB-6548（美國(guó)Akebia Therapeutics）、GSK1278863（英國(guó)GlaxoSmithKline）等。該類(lèi)藥物均為口服制劑，服藥簡(jiǎn)便易行，增加了患者的依從性。2015至2017年發(fā)表的一系列臨床研究Ⅱ期結(jié)果表明，F(xiàn)G-4592可明顯增加Hb水平，且在維持階段可保持Hb基本穩(wěn)定不變，還可增加內(nèi)生EPO、降低鐵調(diào)素表達(dá)并增加鐵利用率，其作用優(yōu)于EPO，并且未增加不良反應(yīng)[36-39]。然而研究中報(bào)道的嚴(yán)重不良事件亦值得關(guān)注，目前FG-4592正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

3.3.3以鐵調(diào)素為靶點(diǎn)的新型治療藥物正如上述，鐵調(diào)素與CKD患者的貧血、鐵代謝紊亂、微炎癥狀態(tài)、ESA抵抗及不良心血管事件之間均存在相關(guān)性。目前該類(lèi)新型藥物主要包括鐵調(diào)素拮抗劑及鐵調(diào)素生成抑制劑兩類(lèi)。其中鐵調(diào)素拮抗劑單克隆抗體Ab12B9m（美國(guó)Eli Lilly）正處于臨床試驗(yàn)階段[12]。

3.3.4激活素捕獲相關(guān)藥物激活素是轉(zhuǎn)換生長(zhǎng)因子β超家族的一員，通過(guò)對(duì)紅系祖細(xì)胞、前體細(xì)胞、骨髓附屬細(xì)胞等的直接作用，調(diào)節(jié)紅細(xì)胞的生成。目前正處于研究中的相關(guān)藥物有Sotatercept（ACE-011）（美國(guó)Acceleron Pharma和Celgene公司共同研發(fā)）、Luspatercept（ACE-536）（美國(guó)Acceleron Pharma和Celgene公司共同研發(fā)）等。

3.4鐵劑治療鐵缺乏是CKD患者貧血及ESA抵抗的重要原因之一，因此補(bǔ)充鐵劑對(duì)糾正腎性貧血十分必要。目前臨床多采用療效可靠的靜脈鐵劑，最常用的有蔗糖鐵和葡萄糖醛酸鐵。而新型鐵劑包括羧基麥芽糖鐵、納米氧化鐵、焦磷酸枸櫞酸鐵等，其療效及安全性有待進(jìn)一步研究[40-41]。

4　小結(jié)

腎性貧血的有效治療仍是臨床面臨的棘手問(wèn)題。目前ESA聯(lián)合鐵劑治療是腎性貧血的主要治療方法，而新型ESA及鐵劑的研發(fā)和應(yīng)用值得期待。同時(shí)，改善鐵代謝、充分透析、改善微炎癥狀態(tài)、營(yíng)養(yǎng)支持等在糾正CKD患者腎性貧血中亦有重要作用。

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